Chap IV : Morphinomimétiques et antagonistes
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- Tristan Malo
- il y a 8 ans
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1 Toxicologie médicamenteuse Poly p Feat Sovietik Chap IV : Morphinomimétiques et antagonistes I. Généralités Ce sont des médicaments qui ressemblent à la morphine. C est l alcaloïde le plus abondant tiré de l opium qui est le suc qui s écoule des capsules de pavot : Papaver somniferum. Il existe d autres alcaloïdes dans l opium : la codéine. La morphine a servi de modèle pour la synthèse de nouveaux médicaments : morphinomimétiques qui se fixent sur les mêmes récepteurs que la morphine. On espérait trouver une molécule avec moins d effets secondaires mais le même effet analgésique. Les antagonistes sont capables de déplacer la morphine et donc d inverser l effet de cette substance. Ils ont plus d affinité pour les récepteurs que les agonistes. Ex : - en bloquant la fonction phénol : antitussifs mais moins bons antalgiques - substituer OH phénolique et OH alcoolique par un reste acétylé : héroïne (effets secondaires majeurs) - substitution sur l azote de la morphine : antagoniste : Naloxone (intoxication aiguë) et Nalorphine (empêcher un individu de replonger) Indications : analgésiques centraux dans les douleurs rebelles les plus sévères : intervention chirurgicale, colique néphrétique et hépatique, douleurs qui accompagnent un infarctus du myocarde, grands brulés, blessés, stade final du cancer. Ces antalgiques majeurs ne font pas totalement disparaître la sensation de douleur, mais vont agir sur la composante psychique de la douleur en diminuant les transmissions douloureuses. Quels sont les niveaux d action? 3 niveaux : médullaire, bulbaire, central Action sur un mécanisme endogène Poly p 105 Quels sont les récepteurs sur lesquels se fixent les enképhalines et les morphino-mimétiques? 3 types de récepteur : les récepteurs μ, κ, σ et 2 autres récepteurs moins importants δ, ε. Le récepteur μ est responsable de la production de l analgésie supra-spinale, de la dépression respiratoire, de l euphorie, de la dépendance physique. Sur ces récepteurs se fixe préférentiellement la morphine (agoniste). Le récepteur κ est responsable de l analgésie spinale, du myosis, la sédation. Sur ces récepteurs se fixe la pentazocine (FORTAL ) Le récepteur σ est responsable de la disphobie, des hallucinations, de la dépression respiratoire et vasomotrice. Ces récepteurs sont présents dans zones d intégration de la douleur (corne dorsale de moelle épinière, bulbe cortex), dans le système limbique (=cerveau primitif) Tox méd - Chap IV- Morphinomimétiques 1/6
2 Spécialités opiacées 1) Morphine o Voie orale - Elixir de Brompton (soluté buvable, morphine à libération immédiate) - Morphine Meram en soluté buvable à 0,1% et 0,2% - Formes à libération prolongée de sulfate de morphine : MOSCONTIN, SKENAN (10, 30, 60 et 100mg) et KAPANOL (30, 50, 100 mg) o Voie injectable - ampoules de chlorhydrate de morphine (10, 20, 50 et 100 mg) - morphine injectable pour pompe 2) Spécialités opiacées : agonistes, agonistes-antagonistes, antagonistes o Agonistes - oxycodone (EUBINE ) - péthidine (DOLOSAL ) - méthadone (METHADONE ) - dextromoramide (PALFIUM ) - codeine, codéthylline -dextropropoxyphène (ANTALVIC, Di-ANTALVIC, PROPOFAN ) -tramadol (CONTRAMAL, TOPALGIC ) o Agonistes-antagonistes - nalorphine - nalbuphine (NUBAIN ) : peut être utilisé chez l enfant - buprénorphine (TEMGESIC, SUBUTEX ) - pentazocine (FORTAL ) o Antagonistes - naloxone (NARCAN ) : traitement de l overdose pour inverser la dépression respiratoire, durée d action plus courte que l héroïne donc il faut sans cesse le ré administrer. - naltrexone (NALOREX ) : utilisé dans traitement de cure de désintoxication pour empêcher la rechute 3) Choix des molécules morphinomimétiques En fonction de deux critères : - La durée d action - L intensité d action estimée par la mesure des doses équianalgésiques à 10 mg de morphine Le PALFIUM donne un effet très agréable contrairement au SUBUTEX Utilisation recommandée par l OMS (poly p 108) Le traitement démarre d abord par un analgésique périphérique + adjuvants. Si ce traitement n est plus efficace, on donnera des analgésiques centraux non narcotiques. Si ce traitement n est plus efficace on donnera des analgésiques centraux narcotiques. On commencera toujours par la voie orale et les plus petites doses possibles, s il n y a pas d effet, on augmentera les doses. S il n y a toujours pas d effet, on passe à injection. Législation Régime stupéfiant, règle des 7 jours. Certains sont en liste I ou II Tox méd - Chap IV- Morphinomimétiques 2/6
3 II. Effets pharmacologiques 1) Effet psychique Narcose euphorique (psychodysleptique) Les malades ne ressentent que cela occasionnellement : 4-5 % deviennent dépendants. Femmes et jeunes ressentent parfois une angoisse extrême qui oblige à interrompre le traitement. 2) Effets somatiques o Centraux : - Analgésique central puissant - Dépression du centre respiratoire bulbaire qui apparaît au cours de l overdose, redoutée aussi bien chez le malade que le toxicomane - Stimulation des centres du vomissement : gênant chez le malade, mais va donner lieu à tolérance. Le fait de vomir, cela peut servir de frein à la poursuite de la toxicomanie. - Dépression de centre de la toux (codéine pour toux sèche) o Périphériques : parasympathomimétique - myosis : intense dans le cas de surdose - constipation : effet chronique qui oblige à administrer des laxatifs - appareil cardio-vasculaire : bradycardisant, hypotenseur o Divers - baisse de la libido, impuissance, aménorrhée - hypothermie - effet antidiurétique III. Pharmacocinétique et métabolisme L absorption par voie orale est faible en raison d un premier passage hépatique important. Biodispo 20% pour buprénorphine 30% pour morphine 70% pour méthadone, dextropropoxyphènes Tmax morphine : 30 min, 2-3h formes retard o Métabolisme Relativement simple : 10% en nature dans les urines, 10% de morphine va se glucuroconjuguer sur OH alcoolique de la morphine et donnera morphine-6 glucuronide (plus actif) - 60% sur OH phénolique donnera morphine-3-glucuronide - 10% de déméthylation donnera normorphine - 5% de sulfoconjugaison sur OH phénolique en 3 (la + abondante) sur OH alcoolique en % s oxyde sur N donnera morphine N-oxyde - 1% méthylation sur OH phénolique donnera la codéine Tox méd - Chap IV- Morphinomimétiques 3/6
4 IV. Effets secondaires et contre-indications a) Effets indésirables o Neurovégétatifs - nausées, vomissements : disparaît au cours du temps - constipation - hypotension orthostatique (personnes âgées) o Centraux - Anxiété, confusion en début de traitement - Dépression respiratoire - Toxicomanie (tolérance, dépendance) - Délires et hallucinations chez les personnes âgées (péthidine, pentazocine, buprénorphine) o Autres - Rash cutané (histamino-libération) (péthidine, pentazocine, dextro) b) Contre indications - insuffisants respiratoire - conducteurs de véhicules - femmes enceintes, syndrome de sevrage du nouveau-né qui se caractérise par vomissements, irritabilité, convulsions, voire dépression respiratoire. - Enfants de moins de 15 ans c) Associations à proscrire - alcool - médicaments psychotropes (neuroleptiques, anti-histaminiques, anticonvulsivants) - autres morphinomimétiques - β- bloquants : effet bradycardisant V. Toxicité aiguë (surdose ou «overdose») o étiologie - héroïne surdosée - toxicomane qui s est arrêté pendant un certain temps et perd donc sa tolérance à la drogue - suicide qui est rare car les toxicomanes cherchent autre chose o Symptomatologie On va aggraver les effets psychiques, dépression majorée du centre de la respiration, troubles de la conscience, troubles vasculaires, myosis ponctiforme présente chez 90% des personnes et puis s installe le coma où l individu peut mourir de défaillance cardiaque ou respiratoire. o Traitement Antagoniste : naloxone par IV lente, il faut répéter les injections VI. Toxicité chronique Tolérance, dépendance physique et psychique Tox méd - Chap IV- Morphinomimétiques 4/6
5 Les toxicomanes peuvent être uniquement dépendants des opiacées ou peuvent être polytoxicomanes. Pour les malades à usage unique : voie orale Pour les toxicomanes : IV La tolérance peut-être importante et un toxicomane peut s injecter des doses croissantes dès la 2 ème injection. Tolérance qui peut être analgésique, effets hypotenseurs, effets émétisants Cette tolérance peut atteindre 100 fois la dose thérapeutique, les drogués peuvent supporter jusqu'à 5 à 6 g/jour. Cette tolérance est limitée car au-delà de 5g/jour, l individu fait une surdose. Elle disparaît après l arrêt d une administration chronique. La tolérance physique est très précoce et peut apparaître dès la première injection, le syndrome de sevrage apparaît quand on arrête. Les signes de sevrage sont le contraire de ce que provoque la morphine. Il n y a plus de narcose euphorique, mais excitation, agressivité, anxiété, douleurs musculaires, viscérales, articulaires, tachycardie, mydriase. La dépendance psychique est très puissante, elle est conditionnée : il y a un renforcement positif (quand on s injecte, on sait qu on doit avoir effet euphorisant) et renforcement négatif (fuite, problèmes sociaux, délinquance ) et stimulé de l injection (une seule injection est très agréable). VII. Complications - Foeto-toxicité : bébés souvent prématurés dont le poids est inférieur à la normale, risquant le syndrome de sevrage (vomissement, convulsions, dépression respiratoire) pris en charge à l hôpital. Souvent ils meurent dans les 1ers jours de la vie. - Infections bucco-dentaires : dents cariées - Constipation chronique - Troubles cardio-vasculaires : troubles du rythme - Complications dues à l injection en IV : abcès au point d injection, oedèmes correspondant à un défaut de drainage lymphatique et veineux, Complications infectieuses plus ou moins étendues : pouvant aller de la nécrose jusqu à la septicémie (en général au niveau des poumons, articulations et du cœur), Les 2 pathologies les plus fréquentes : le Sida (pouvant être contracté par échange de seringue ou par la prostitution) et les Hépatites B (vaccin) et C (pas de vaccin) Attention, l héroïne est souvent coupée avec des substances pouvant être toxiques! VIII. Traitement Réduction progressive des doses Ne fonctionne pas. Suppression immédiate de la drogue - sans accompagnement médicamenteux : très douloureux Tox méd - Chap IV- Morphinomimétiques 5/6
6 - avec accompagnement médicamenteux : Antalgiques pour lutter contre les douleurs Anti-spasmodiques Benzodiazépines pour lutter contre l anxiété Acupuncture CATAPRESSAN : la clonidine bloque les récepteurs α-adrénergiques qui sont hypersensibles au cours de la toxicomanie on diminue les signes du sevrage. Mais attention! On provoque une hypotension! Technique de substitution Efficace qu avec de fortes doses! Méthadone ou Buprénorphine Avantage : on peut surveiller les patients sur le plan de la santé, de leur psychisme, de leur insertion dans la société Inconvénient : on maintient une toxicomanie! Donc il s agit d une technique pas toujours couronnée de succès IX. Toxicologie Analytique Techniques rapides sans extraction RIA Méthodes enzymo-immunologiques : EMIT Méthodes immunologiques par polarisation de fluorescence Techniques avec extraction - hydrolyse des conjugués (enzymatique ou par acide) - extraction par un solvant organique en milieu alcalin - évaporation du solvant - identification - dosage Identification - concentration - réaction de précipitation (milieu HCl) : Réactifs généraux des alcaloïdes : iodobismuthique de Draggendorff - réaction de coloration : Réactif sulfovanadique de Mandelin Réactif sulfosélénieux de Lafon Réactif sulfomolybdique de Fröhde - CCM Dosage - CPG - CLHP/ détecteur spectrofluorimétrique - CPG/SM iodomercurique de Mayer Tox méd - Chap IV- Morphinomimétiques 6/6
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