FIEVRE PROLONGEE INEXPLIQUEE &SYNDROME INFLAMMATOIRE

EPU95 Mntmrency Médecine Interne Mise à jur du 13 Mai 2007* FIEVRE PROLONGEE INEXPLIQUEE &SYNDROME INFLAMMATOIRE Pr. P. Vinceneux Chef de Service de Médecine Interne - l Hôpital Luis Murier - Bis-Clmbes Séance du 7 avril 2005 La fièvre assciée à une augmentatin de la VS est une situatin fréquente. Il existe dans cette situatin une réactin inflammatire systémique. Lrsque la fièvre s accmpagne d une VS nrmale, l interprétatin est plus difficile Plan de l expsé : 1 Mécanisme de l élévatin de la température et de la VS 2 - Etilgies des fièvres prlngées inexpliquées et enquête étilgique 3 - Etilgies de l élévatin de la VS inexpliquée et enquête étilgique 4 - Fièvre et VS nrmale 1. MECANISME DE L ELEVATION THERMIQUE ET DE LA VS 1.1. Mécanismes de l élévatin thermique Chez l hmme, la température crprelle est maintenu à 37 par des mécanismes thermrégulateurs permettant un équilibre entre la prductin et la déperditin de chaleur : L hypthalamus est le régulateur de la thermrégulatin Les effecteurs périphériques physilgiques snt essentiellement : La cntractin musculaire, La vasmtricité La sudatin Hyperthermie et fièvre relèvent de deux mécanismes différents : L hyperthermie est liée à une thermrégulatin «dépassée» : Lrsque la charge thermique est supérieure à la thermlyse (cup de chaleur ) Lrs de dysfnctinnement des effecteurs périphériques, qu il y ait : Une augmentatin de la thermgénèse : hyperthyrïdie, syndrme malin des neurleptiques Une diminutin de la thermlyse : anhydrse, icthyse chez les sujets à sudatin absente u réduite La fièvre est liée à une thermrégulatin «déréglée» Sit du fait de facteurs inducteurs nmbreux (infectieux ) Sit d un médiateur cmmun (pyrgène endgène) cmme l interleukine 1 (IL-1) 1.2. Mécanisme de l élévatin de la vitesse de sédimentatin 1.2.1. La VS Elle crrespnd à la vitesse de chute des GR dans un plasma rendu incagulable. La VS est fnctin des caractéristiques du plasma et de la frmatin des ruleaux : La densité du GR est légèrement > à la densité du plasma Les «ruleaux» de GR nt une surface de chute identique à celle d un GR mais avec un vlume plus élevé une vitesse de chute accélérée. La frmatin des ruleaux est liée à la mdificatin de la charge électrique de la surface du GR : La surface des GR est chargée négativement entraînant la répulsin des GR entre eux

Les prtéines de l inflammatin (prtéines asymétriques) chargées psitivement vnt diminuer la répulsin d ù l augmentatin des ruleaux induisant l élévatin de la VS.

1.2.2. La mesure de la VS 1, 6 ml de sang rendu incagulable par l adjnctin de 0,45 ml de citrate de sdium Un tube capillaire (de 2,5 mm de diamètre et de 300 mm de hauteur) est rempli jusqu à 200 mm de hauteur On mesure la hauteur de plasma décanté des GR en 1 heure. Seule cette mesure à 1 heure a un intérêt. 1.2.3. Les limites et variatins de la VS En fnctin de l âge et du sexe, les valeurs nrmales habituellement admises snt < 16 mm chez l hmme < 25 mm chez la femme En fnctin de l âge, la valeur de la VS nrmale va dans le sens d une augmentatin. Est-ce lié à l âge du sujet?, est-ce une pathlgie liée à l âge?? Dans une étude prtant sur 30.000 sujets de 20 à 90 ans, les valeurs suivantes nt été truvés dans 98 % : Hmmes : < âge en année / 2 Femmes : < (âge en années + 10) / 2 1.3. Facteurs augmentant la VS De nmbreux facteurs favrisent l élévatin de la VS : 1.3.1. Les 7 prtéines Les prtéines les plus marquantes de l inflammatin snt le fibringène, l α1 antitrypsine, l haptglbine, la cérulplasmine, le cmplément C3, la C-réactive prtéine (CRP). Quelques remarques les cncernant : Ces prtéines migrent avec les glbulines en particulier les α2 La CRP est la prtéine qui crit (dès 6 H) et décrît la plus vite au curs d une inflammatin systémique. Elle augmente plus rapidement dans l infectin bactérienne que dans l infectin virale. Elle n agit pas sur la VS. L augmentatin du fibringène peut ne pas être mis en évidence au curs d une CIVD puisqu il est cnsmmé. L élévatin de l haptglbine peut être absente lrs d une hémlyse par frmatin d un cmplexe GR-Hpt Le C3 peut être cnsmmé s il existe un prcessus immunitaire 1.3.2. L augmentatin des Immunglbulines L augmentatin est plyclnale, c est-à-dire sans pic à l électrphrèse et, en fnctin du type d Ig, riente l étilgie : IgG : infectins chrniques, maladie de système (Sjögren) IgM : certaines parasitse (Trypansmiases ) IgA : cirrhses (blc _γ) L augmentatin peut être mnclnale, c est-à-dire avec un pic cncernant la frmatin d une immunglbuline spécifique d un clne mis en évidence à l immunélectrphrèse Islée et bénigne, elle nécessite une surveillance pur s assurer que le clne ne dégénère pas vers la malignité Maligne : myélme, plasmcytme, Waldenström, LLC, lymphme L actin de ces facteurs sur la VS est variable : Si l élévatin du fibringène est un facteur multiplicateur de 10 de la VS, celle de la _-glbuline l est de 5, et celle de l α-glbuline et de la γ-glbuline le snt de 2. 1.3.3. Autres facteurs augmentant la VS L anémie, car la diminutin de la frictin entre les GR entraîne une chute plus rapide La macrcytse, car elle diminue le rapprt surface / vlume L insuffisance rénale, car anémie par manque d EPO et augmentatin du fibringène L alimentatin,?? (mdificatin diélectrique au niveau du plasma après les repas) Crrélatin VS / hyperchlestérlémie hypertiglycéridémie?

1.4. Facteurs diminuant la VS 1.4.1. Facteurs glbulaires La plyglbulie Les hémglbinpathies : les anmalies mrphlgiques réduisent la frmatin de ruleaux Autres anmalies glbulaires : micrcytse, sphércytse Certains médicaments empêchent l acclement des GR : anti-histaminiques, antipaludéens, crticïdes, phénthiazines, pyrazlés, quinléines 1.4.2. Facteurs plasmatiques L hyperviscsité plasmatique (hyperprtidémie) La diminutin des prtéines de l inflammatin du fait de certains mécanismes : 1. Du fibringène dans une CIVD 2. De la cryglbuline (maladie systémique, hépatite C ). Le prélèvement sanguin dit être maintenu à 37 jusqu au labratire 3. De l haptglbine lrs d hémlyse 4. D une hypgammaglbulinémie 2. ETIOLOGIE DES FIEVRES PROLONGEES INEXPLIQUEES 2.1. Définitin de fièvre prlngée inexpliquée (FPI) Petersdrf a psé cmme définitin : une fièvre supérieure à 38 2, persistant pendant plus de 3 semaines et restant inexpliquée après 8 jurs d hspitalisatin. Dinarrell dnne une définitin mins rigide : fièvre persistant depuis 2 à 3 semaines et étilgie nn décelée malgré l examen clinique et divers examens cmplémentaires de rutine. La fréquence relative des étilgies de ces FPI est variable seln l âge : Chez l enfant de mins de 6 ans, ce snt les infectins banales (+++) ORL, virses, urinaires De 6 à 16 ans, les FPI snt rares : cnnectivites et maladie inflammatire chrnique de l intestin (MICI) Chez l Adulte, 3 étilgies majeures : Infectins : 20 à 45% Néplasies : 5 à 30% Cnnectivites : 10 à 20% 2.2. Cmment éviter d arriver à la situatin de FPI? L bjectif est de rechercher une cause curable (infectin ++) par un interrgatire, l examen clinique et un bilan cmplémentaire initial. Indices Ethnie, Atcd familiaux... Txicmanie. Habitudes sexuelles.. Prise médicamenteuse.. Prfessin. Mde de vie rurale. Sujet transplanté. Vyage trpical.. Antécédents Tr. psychiatriques.. FPI Interrgatire Exemples M.péridique : Juif, Arménen SIDA, endcardite SIDA, m.vénériennes Allergie: fièvre médicament Egutier : spirchétse, Persnnel de sins : virus B, PAN, fièvre simulée Brucellse, Leptspirse, Distmatse Tuberculse Amibiase, paludisme Cancer, tuberculse Fièvre simulée, neurleptique Indices Cutanés. Veineux. Artères. Cardiaques Aires ganglinnaires Abdmen.. Tuchers pelviens. Cavité buccale.. Œil Oreille, nez FPI Examen clinique Exemples Purpura, faux panaris (Osler),Flash vespéral (M. Still), Pustules (septic gn) Phlébite superf (Behcet) Artères temprales (Hrtn) Suffle (IA ++), Endcardite Adénpathies (pnctin) Duleur lcalisée, suffle, fie, rate, rein Masse (T., abcès), Prstatite Infectin dentaire Kératite, cnjnctivite, uvéite Chndrite (plychndrite)

FPI - Bilan cmplémentaire initial NFS, VS, CRP, (fibringéne, haptglbine ) Créatininémie Bilirubine, ASAT, ALAT, PH.Alc, TP Glycémie, LDH (témin de l hémlyse), Calcémie (cancer, granulmatse) Electrphrèse prtéines du sérum ECBU 3 hémcultures en 24 h Radi Thrax face et prfil IDR tuberculine Echgraphie abdminale 2.3. Etilgies des FPI L étude rapprtée ci-dessus mntre qu une étilgie est retruvée dans plus de 85% des cas : infectieuse dans 1/3 des cas et, dans plus de 10% des cas, pur chacune des catégries suivantes : cancer, hémpathies, cnnectivites, et causes diverses. Dans 10 % de cas, l étilgie n a pu être déterminée. (Etude faite sur 6 grandes séries de la littérature) Infectin Cancer Hémpathie Cnnectivite Divers Sans Diagnstic (n=701) 247 81 72 102 110 89 % 35 % 11,5 % 10 % 14,5 % 16 % 13 % 2.3.1. Les FPI de cause bénigne Elles peuvent parfis être démasquées rapidement, ce qui permet d éviter les explratins : La réalité de la fièvre Le décalage thermique survenant après un effrt, en phase pstprandiale u dans la 2ème partie du cycle menstruel est physilgique La «prise bsessinnelle» de la température après un épisde fébrile peut pser la questin d une FPI : prendre la température au reps après 1/2 heure de décubitus. Une dysrégulatin thermique autnme peut être évqué après une fièvre virale et chez des sujets neurtniques La fièvre simulée Manipulatin u échange de thermmètre : prise de la température par infirmière u médecin, et/u dans les urines Appartenance au milieu de sins (Munchausen : injectin sc/iv matériel septique) 2.3.2. Les fièvres médicamenteuses La fièvre est parfis le seul signe d intlérance (éruptin cutanée 1/5 ; hyperésinphilie 1/5) Délai myen : 21 jurs (10 pur les antibitiques). Les médicaments en cause (liste nn limitative) : Cardi vasculaire : prcaïnamide, hydralazine, Aldmet, Anti infectieux : ß lactamines, sulfamides, isniazide Anti-néplasiques : blémycine, hydrxyurée, interférn Neurleptiques Anti-épileptiques : diphénylhydantïne, carbamazépine 2.3.3. Les fièvres virales Les 3 les plus suvent en cause Prim-infectin CMV Fièvre islée 1 fis sur 2 ; durée myenne 18 jurs ± myalgies, arthralgies, rash ; splénmégalie, hépatmégalie mnnuclése ; augmentatin des ASAT de 50 % et des IgM Prim-infectin VIH Fièvre parfis islée, inférieure à 3 semaines Prim-infectin EBV Fièvre 4-6 semaines ; augmentatin des transaminases ; MNI test psitif Présence d IgM anti-vca

2.3.4. Les fièvres bactériennes Les infectins lcalisées : Abdmin-pelviennes ++ dentaires Imagerie ++ : éch, scanner, IRM, scinti Les infectins diffuses : Les infectins dépistées par 3 hémcultures Tuberculse (fie, ganglins, rein, péritine, melle) : IDR, PBH, scan,. Abd, myélculture Endcardite à hémculture négative : bactéries du grupe HACEK qui ne pussent pas bien, fièvre Q, brucellse Echgraphie, cultures sur milieux spéciaux, sérlgies Infectins à mycplasme, chlamydia, yersinia : sérlgies spécifiques Maladie de Wipple : diarrhée, arthralgies, malabsrptin, parfis uniquement fébrile : Bipsie du grêle 2.3.5. Les fièvres parasitaires et fungiques Retur d un pays trpical Paludisme : prim invasin : fièvre cntinue, frttis répétés Amibiase hépatique : échgraphie, sérlgie (++) Leishmanise (Kala-azar) : pancytpénie, rate ; sérlgie, myélgramme et myélculture Immundépressin Septicémie à candida, : milieux spéciaux Cryptcccse neur-méningée : PL, sérlgie 2.3.6. Maladies systémiques (presque 15 % des fièvres prlngées inexpliquées) Le lupus érythémateux disséminé : Fièvre révélatrice, dans 7 % Signes cutanés en particulier du visage ; atteintes articulaires ; Leucpénie, Facteurs anti DNA (test de (Farr) Les vascularites : Fièvre révélatrice dans 8 % des cas Arthrmyalgies ; purpura (ayant du «crps») ; signes neurlgiques (centraux u périphériques) ANCA, bipsie musculaire Maladie de Hrtn : Fièvre pure pssible, chez un sujet de plus de 60 ans,. Quatre signes évcateurs : céphalée et les mdificatins lcales des temprales, l atteinte des ceintures, les manifestatins culaires, l altératin de l état général VS > à 50 ; suspicin de principe (bipsie temprales) Maladie de Still : Frme systématique de la plyarthrite chrnique infantile (20 à 30 % des cas) Fièvre élevée et irrégulière, éruptin maculaire rsélifrme transitire et vespérale Hyperleuccytse, diminutin du % de la ferritine glycsylée (< 20 %) Maladies granulmateuses (Hépatite, mal. de Crhn, sarcïdse, ) : Fièvre islée pssible 2.3.7. Fièvres néplasiques Liées à une surinfectin u une prductin de substances pyrgènes Tumeurs slides et prfndes essentiellement : Rein +++, 8 à 10 % des cancers du reins snt révélés par la fièvre ; Fie, cln (drit surtut car les phénmènes bstructifs snt tardifs Evlutin rapide + métastases. Hémpathies : Leucémie aiguë les frmes aleucémique diagnstiquées sur le myélgramme Maladie d Hdgkin, fièvre ndulante, adénpathies (éch abdminale, scanner), IDR

2.4. La démarche diagnstique 2.4.1. Les 3 étapes : Un bilan initial minutieux clinique et paraclinique permettant en presque 8 jurs : 1. de prter le plus suvent un diagnstic précis et d entreprendre le traitement adapté 2. et de srtir du cadre de fièvre «illégitimement» prlngée Un temps de réflexin avant de s engager dans des explratins de secnde intentin suvent agressives et cûteuses. Explratins spécialisées 2.4.2. Réflexins après le 1er bilan Lrsque l n n a pas la slutin après le 1er bilan, il faut : Cntrôler la fièvre, recherche de prise de médicaments?, de matériel pyrgène? Refaire une Rx des pumns (miliaires, métastases nn perceptibles au premier examen) Reprendre l interrgatire : Recherche ++ d antécédents de tuberculse, de cancer? Le cntexte ethnique (maladie péridique : nm de jeune fille, père, mère)? Vyage à l étranger? Reprendre l examen clinique général Vérifier si-même le résultat du bilan initial (hémc?? nmbre, cnditins de prélèvement, ) Nter le pids (facteur prnstique) Si perte de pids : bilan thyrïdien? Rx sinus, panramique dentaire, scanner abdminal? Echcardigraphie (endcardite, myxme, ) Bipsie des artères temprales (Hrtn)?? En cas de fièvre mdérée et de bilan inflammatire nrmal, une simple surveillance à un mis est à discuter? 2.4.3. Les fièvres prlngées d rigine diverses Les fièvres endcriniennes : Thyrïdite, hyperthyrïdie (signe du taburet, phéchrmcytme Les thrmbses : Veineuse prfnde (cave supérieure), cavitaire (± emblie pulmnaire) pauci-symptmatique. Cntexte : pst-pératire, alitement, ± cancer Les tumeurs bénignes : Myxme de l reillette ± emblies distales, suffle, truble du rythme cardiaque. Echcardigraphie Dissectin artique : Dans ses frmes insidieuses (suffle, échcardigraphie) Fièvre centrale : Tumeur hypthalamique. ± mdificatin sif, cmprtement alimentaire, natrémie 2.4.4. Les fièvres prlngées inexpliquées qui le restent Dans près de 10 % des cas, le diagnstic n est pas psé après le bilan apprfndi Cnduite à tenir : A Surveillance : si le pids est stable, s il n y a pas d altératin de l état général, ni de syndrme inflammatire. B En cas de chute pndérale, altératin de l état général et un syndrme inflammatire : Traitement d épreuve? de Tuberculse de maladie d Hrtn Explratin du syndrme inflammatire? Cette explratin n apprte qu une aide limitée dans l enquête étilgique

3. GRANDS SYNDROMES INFLAMMATOIRES ETIOLOGIE Syndrme inflammatire en fnctin du grupe étilgique Lisjestrand Durand 790 patients 150 patients VS > 30 VS > 100 Manchn 84 patients VS > 70 Infectins 48 % 44 % 42 % Maladie rhumatlgique 22 % 5 % 20 % Cancers 9 % 11 % 27 % Cirrhses 16 % Gammapathie mnclnale 5 % Pas de diagnstic 3 % 6 % Les grands syndrmes inflammatires avec VS > 100 mm ne représentent que 2,2 % des cas dans la statistique de Manchn et 3 % dans celle de Durand. Lrsqu une VS > 110 mm, il existe alrs tujurs une anémie. (un hématcrite nrmal à 45 % = 90/200). 3.1. Etilgies : Les étilgies les plus fréquentes d une VS élevée et persistante peuvent être classées en 3 grands grupes : Les infectins dans près de 50 %, Les maladies systémiques Les cancers L enquête diagnstique est le plus suvent facile quand il s agit de cancer (symptômes) Une étude a mntré que si la cause était un cancer, dans 94 % des cas le diagnstic était psé lrs du bilan initial. Lrsque la VS est > 100 mm il s agit d un cancer dans 15 % des cas Si la VS > 100 et que le bilan initial est négatif, la prbabilité de cancer est = 0,06 x 0,15 = 0,009 (u 9/1000). Si cancer + VS > 100, les métastases snt fréquentes 3.2. Stratégie d un syndrme inflammatire L interrgatire et l examen clinique est le même que celui décrit pur la fièvre.

3.2.1. Le bilan bilgique L interprétatin de la bilgie permet parfis de dnner une rientatin diagnstique mais rarement plus. L augmentatin du fibringène et de l α2-glbuline Ne snt pas spécifique Si la VS est > 100 penser à un fyer infectieux, un cancer (rein, métastases hépatiques, ± cln drit), Hrtn, thrmbse, L augmentatin des γ-glbulines : Devant un aspect mnclnal Demander une immun-électrphrèse sang et urines Si les autres immunglbulines snt abaissées, suspicin de gammapathie maligne? (bipsie médullaire) Si les autres Immunglbulines et la melle snt nrmales : gammapathie bénigne nécessitant une surveillance régulière tus les ans (risque de transfrmatin vers la malignité). Devant un aspect plyclnal La numératin et frmule sanguine : Oriente vers : infectin chrnique, maladies systémiques (syndrme de Sjögren ++), parasitses, amylse, cirrhse). L anémie sit liée à : un saignement digestif génital (diminutin de la ferritine) à une hémlyse (maladie systémique, infectin à mycplasme) u au syndrme inflammatire. Les leuccytes L hyperleuccytse riente vers l infectin, les métastases sseuses, les hémpathies La leucpénie riente vers l hémpathie, la maladie systémique Les plaquettes Leur augmentatin riente vers une inflammatin chrnique Leur diminutin, vers une CIVD, hémpathie, maladie systémique La calcémie : augmentée lrs de métastases sseuses, de la granulmatse Les phsphatases alcalines : γ GT élevées : métastases hépatiques, granulmatse, hépatpathie chrnique γgt nrmales : métastases sseuses IDR Psitive : tuberculse? Négative : lymphme?,sarcïdse?, Virse? 3.2.2. Les autres examens simples du 1er bilan La radigraphie pulmnaire : Cancer, métastases Sarcïdse, pathlgie interstitielle, tuberculse L échgraphie abdminale : Fie : métastase, rétentin biliaire Rate : hémpathie, infectin, maladie systémique Rein et pancréas : cancer Adénpathies, Anévrysme de l arte fissuré 3.2.3. Le principe de la démarche stratégique Il est fndé : l âge, l imprtance de l élévatin de la VS, la prbabilité de lésin curable. A tus les âges : recherche de fyer infectieux, tuberculse Sujet jeune : lymphme, cancer prfnd? (pacificatins, scanner, bipsie sseuse de la melle Chez le sujet âgé : évquer systématiquement la maladie de Hrtn (bipsie des temprales??,)

4. FIEVRE PROLONGEE AVEC VS NORMALE Les ntins sur les mécanismes de la fièvre et de la VS dnnent une stratégie diagnstique en présence d une fièvre avec VS nrmale : Vérificatin de la VS : Eliminer une erreur technique? VS «retardée» : délai d apparitin des prtéines inflammatires : fibringène ++ La persistance d une VS nrmale après 24-48h peut être liée à 2 mécanismes : L élévatin de la fièvre ne relève pas d un syndrme inflammatire Une fièvre inflammatire lrsqu il existe un facteur diminuant la VS 4.1. Fièvre avec VS nrmale «nn inflammatire» Cup de chaleur Syndrme malin des neurleptiques Hyperthyrïdie Certaines fièvres médicamenteuses Déshydratatin intracellulaire Fièvre d rigine centrale Truble de la vasmtricité u sudatin Dysrégulatin thermique autnme Thermpathmimie 4.1.1. Fièvre avec VS nrmale + facteur nrmalisant la VS Fièvre assciée à une affectin nrmalisant la VS : Plyglbulie Hémglbinpathie (Drépancytse ++) Hyperviscsité plasmatique Cryglbulinémie Hypfibringènémie (CIVD??) Etude des prtéines de l inflammatin permet lrsque les prtéines de l inflammatin snt nrmales d affirmer qu il s agit d une fièvre nn inflammatire. 4.1.2. Fièvre avec VS nrmale de mécanisme inexpliqué Certaines pathlgies infectieuses Tuberculse Brucellse Typhïde Rickettsises Certaines virses Certaines Maladie de Hrtn