Pharmacocinéiqu ds médicamns adminisrés d façon réiéré (dos mulipl) P. L. Touain A. Bousqu-Mélou 29 La plupar ds médicamns son adminisrés d façon répéé crains d nr ux doivn aindr un éa d équilibr pour dévloppr lur fficacié opimal. Ls objcifs du cours son : Pour la voi inravinus ) calculr ds concnraions maximals minimals après «n» adminisraions 2) calculr la concnraion plasmaiqu nr dux priss 3) calculr ls concnraions plasmaiqus à l éa d équilibr 4) calculr la concnraion plasmaiqu moynn nr dux adminisraions à l éa d équilibr 5) définir c qu s un accumulaion l xprimr quaniaivmn : a. rappor (raio) : max/ c s-à-dir xprimé par ds concnraions b. rappor (raio) : c s-à-dir xprimé avc ds quaniés 6) calculr l mps nécssair pour obnir un concnraion moynn égal à un pourcnag donné d la concnraion à l équilibr (ss) 7) définir calculr un dos d charg (loading dos) Pour la voi xravasculair ) calculr max min 2) calculr l mps (max) pour lqul on obsrv la concnraion maximal (max) 3) calculr l facur d accumulaion
s différns poins sron dévloppés pour un modèl mono-comparimnal ils sron rpris pour ds modèls à plusiurs comparimns aussi bin par voi I qu par voi xravasculair. ) usion : alculr ds concnraions maximals (max) minimals (min) après «n» adminisraions (modèl monocomparimnal, voi I) L médicamn s adminisré dans l comparimn cnral sous la form d un bolus. La consan d éliminaion du médicamn s noé. L inrvall d adminisraion s noé au () il s consan. On fra c démonsraion avc ds quaniés d médicamn pluô qu ds concnraions. Jus après la prmièr adminisraion la quanié d médicamn s noé max. Jus avan la scond adminisraion il rs dans l organism un quanié d médicamn noé min avc : min Jus après la duxièm adminisraion, la quanié maximal dans l comparimn cnral s noé 2 max avc : 2 max min 2 max 2 max [ ] Jus avan la roisièm adminisraion la quanié résidull d médicamn s noé 2 min avc : 2 min 2 max 2 min 2 min 2 Jus après la roisièm adminisraion la quanié d médicamn s : 3max 2 min 3 max 3 max 2 2 2
Jus avan la quarièm adminisraion la quanié d médicamn s : 3min 3 min 3max 2 3 L inspcion d cs équaions prm d généralisr pour n adminisraions avc : 2 3 ( n) n max... Muliplions n max par l xprssion 2 3 ( n) Nous obnons n max 2 3 ( n) 2 n... Ou ncor n max n Ou ncor n max E finalmn la quanié dans l organism jus après la n ièm adminisraion s donné par l xprssion : n n max Eq. E la quanié dans l organism jus avan l adminisraion suivan : n min n Eq.2 Pour obnir nmax nmin il suffira d divisr ls équaions 2 par l volum d disribuion. 2) usion 2 : ull s la quanié d médicamn dans l organism après un mps suivan l n ièm adminisraion. Pour calculr la quanié d médicamn après un mps siué dans l inrvall d dosag, rprnons l équaion muliplions la par - n avc < < 3
D où : n Eq.3 Exrcic d applicaion pour illusrr l équaion 3 : soi un subsanc don l mps d dmivi s d 5 hurs. Ell s adminisré à la dos d 5 mg.kg - ous ls 2 hurs (). Son volum d disribuion s d L/kg. alculz la concnraion plasmaiqu obnu 6 hurs après la 4 ièm adminisraion. Répons : =.693/5h =.386 h - Appliquons l équaion 3. () = 5 4.3862.3866.3862 26.85µg/mL 3) usion 3 : A l éa d équilibr, qull sra l ampliud d la différnc nr max() min(). Rprnons l équaion avc la dos l volum d disribuion max( ) n Si n s grand alors l rm n -n s évanoui ; on obin : max( ) On rmarqura qu / = d où: max( ) donc max() sra foncion d d Eq.4 D mêm, min( ) max( ) min( ) Eq.5 D où max( ) min(inf) Eq.6 L équaion 6 nous di qu à l infini, la différnc nr max min = max c s-à-dir la valur du max après la prmièr adminisraion. la vu dir qu l on pu prédir aisémn c qu sra l évoluion ds concnraions plasmaiqus à l éa d équilibr sur l inrvall d dosag. 4
La figur illusr cs résulas. Figur : la différnc nr max min à l éa d équilibr s d 2 c s-à-dir égal à la concnraion iniial d la prmièr adminisraion. 52. 32. = 2 soi l max d la prmièr adminisraion (modèl monocomparimnal) ; =.5 ; =.5 ; Dos = fois à 24 h d inrvall 55 52.3 5 45 4 35 3 32.5 25 2 5 5 5 2 25 Tim 4) usion 4 : ull s la concnraion moynn nr 2 adminisraions pndan la phas d plaau d équilibr Nous définissons la concnraion moynn (noé ) comm éan cll qui, muliplié par, donn l AU sur l inrvall d dosag. AU A l éa d équilibr la concnraion au mps sur l inrvall d dosag s donné par : ; n inégran c équaion nr on obin : AU d d En soran la consan pré-xponnill : AU d 5
AU AU AU AU Après simplificaion avc, la concnraion iniial qui s obnu après la prmièr dos (c s-à-dir /) AU Avc / l AU obnu après la prmièr adminisraion nr l infini. Finalmn, AU Equaion 7 On rmarqu qu / s égalmn l mps moyn d résidnc (MRT) avc : MRT Rmarqu : la concnraion moynn à l éa d équilibr pu êr évalué rès simplmn à parir d un mono-adminisraion n divisan l AU oal (d à l infini) par l inrvall d dosag. Rmarqu 2 : n cas d difficulé analyiqu lié à un LO rop élvé, c s-à-dir un manqu d snsibilié d la chniqu analyiqu, on pourra plus facilmn dérminr ls paramèrs pharmacocinéiqus d un médicamn n éan à l éa d équilibr qu après un dos uniqu car à l éa d équilibr, un plus grand pari d l AU s rouvra au-dssus d la LO, qu après un adminisraion uniqu (voir la fig. 2 pour un xplicaion). 6
Figur 2 : Avc un LO = 5, l AU qui n srai pas msurabl s plus grand sur la prmièr adminisraion qu sur la 9 ièm (zons hachurés) pour un mêm surfac oal sous la courb (l AU d un dos uniqu d à l infini s égal à l AU d à avc l inrvall d dosag) (voir la figur 3) 25 2 5 5 5 5 2 25 Tim 5) usion 5 : définiion évaluaion d l accumulaion. On va rchrchr un indic pouvan donnr un idé d l accumulaion ds médicamns lors d la répéiion ds adminisraions ; n considéran la concnraion maximal ( max) on pu définir un indic d accumulaion (noé R) comm éan : max R Eq. 8 L rappor pu égalmn s xprimr avc ds quaniés (A) d médicamns, égal aux quaniés maximals (Amax), moynns (Amoy) minimals (Amin) avc : Ass R A max Ass A moy moy Ass A min min 7
Il xis un scond façon d xprimr un indx d accumulaion n considéran ls quaniés moynns ( ) d médicamn sur l inrvall d adminisraion (comm précédmmn) la dos adminisré (). On démonr aisémn qu : AU D où R Eq. 9 rappor (équaion 9) s différn ds précédns (équaion 8) : R ss ss On rmarqura qu l facur d accumulaion donné par l équaion 9 s égal à MRT/, MRT éan l mps moyn d résidnc. A l équilibr, la quanié moynn d médicamn dans l organism s d : quanié moynn Dos MRT qui vu dir qu si = MRT, la quanié moynn d médicamn sur l inrvall d dosag sra égal à la dos d nrin. onsidérons mainnan l équaion 9 n rmplaçan par l mps d dmi-vi, c s-à-dir /2 =.693/ on obin : R / 2.44 Donc si s égal au mps d dmi-vi, l accumulaion sra d.44. Si s nmn infériur au mps d dmi-vi, l accumulaion augmn rapidmn. Rmarqu : Il impor d bin comprndr la définiion d c qu s un indx R d accumulaion. En rprnan nor prmièr définiion d R (équaion 8) un aux d accumulaion xprim un rappor nr 2 quaniés ou 2 concnraions : la quanié (ou la concnraion) maximal, moynn ou minimal qui sra obnu à l équilibr, par rappor à cs mêms quaniés obnus après la prmièr adminisraion. Un aux d accumulaion dépnd donc d un paramèr ( ) d un variabl () qui s décidé par l hérapu. Un aux d accumulaion n s donc par un paramèr mais un variabl hybrid don la valur s 8
décidé par l hérapu. D plus, on rmarqura qu ous choss éan égals par aillurs (mêm ), R sra d auan plus grand qu sra pi. Il n fau pas confondr c indx d accumulaion avc l nivau ds concnraions ffcivmn obnus à l équilibr (voir l xrcic à la fin du chapir), c s-à-dir un indx d accumulaion comm éan un indx d plus ou moins grand xposiion. Nous vrrons un xmpl d différns indx d accumulaion corrspondans aux mêms xposiions. 6) usion 6: alculr l mps nécssair pour obnir un concnraion moynn sur un inrvall d dosag qui soi égal à un pourcnag donné d la concnraion obnu à l équilibr (ss). Rapplons qu n èm inrvall d dosag. AU / (équaion 7) qu n s la concnraion moynn sur l n AUn nièm d Or n considéran l équaion 3 avc max/=, la concnraion iniial (maximal) après la prmièr adminisraion, nous avons : n nièm n n nim d d Posons : n n d d Après simplificaion on obin : n n n 9
Nous allons nous posr mainnan la qusion d savoir avc qull viss nous aignons l équilibr. Soi fss n n fss xprim la fracion nr la concnraion moynn après la n èm adminisraion cll qui sra obnu à l éa d équilibr : n La fracion qu il rs à aindr s fss Prnons l Log népérin d par d aur : n fss ln ln ln fss n Eq. Nous allons réécrir c équaion n inroduisan l mps d dmi-vi (.693/ ) pour rmplacr c s-à-dir =.693/ /2. Log.693 fss n ou ncor Nous pouvons réécrir l équaion fss. 44 n ln / 2 Eq. On rmarqura qu dans l équaion, n s un mps. s l mps écoulé dpuis l débu du raimn jusqu à la n èm adminisraion. L inspcion d l équaion monr qu pour obnir un crain fracion d la ss, l mps nécssair, n, s foncion uniqumn du mps d dmi-vi non pas d. s donc uniqumn un propriéé d la subsanc c valur n pu pas êr conrôlé par l hérapu. / 2 7) usion 7 : ul s l nombr d adminisraions nécssair pour aindr 9% d la ss si s égal au mps d dmi-vi. En considéran l équaion avc log(-fss) = Log. = -2.3, on obin n = 3.3 soi un délai égal à 3.3 fois l mps d dmi-vi. Pour aindr 95% d la ss, il faudra 4.3 fois l mps d dmi-vi 6.64 fois l mps d dmi-vi pour aindr 99% d la ss. 8) usion 8: Définiion calcul d un dos d charg (loading dos).
Pour crains médicamns don l mps d dmi-vi s rès long, on n pu pas andr d êr à l éa d équilibr l hérapu pu souhair avoir d mblé ds concnraions plasmaiqus qu il obindra égalmn à l éa d équilibr. la xig d adminisrr un prmièr dos, noé * qui s plus élvé qu la dos d nrin noé. On souhai qu : min min s-à-dir qu dès la prmièr dos, on ai la mêm concnraion qu à l éa d équilibr. Or min pu êr obnu à parir d max avc : min max avc max A l infini nous avons : min * d où La dos d charg sra foncion d la dos d nrin ( ) du facur d accumulaion (donné par l équaion 8) * R Exrcic d applicaion : Pour rrouvr ous ls équaions du cours nous allons fair un prmir xrcic qui pu êr résolu avc ds calculs rès simpls fais à la main (ou avc Excl). Soi un médicamn ayan un mps d dmi-vi d 24h. Il s adminisré ous ls 24h à la dos d mg/kg. L volum d disribuion s d L/kg. usion : calculz ls max min sur ls 5 prmièrs adminisraions. L ablau donn ls résulas. Pour obnir ls valurs, il suffi d divisr par 2 un max pour obnir l min suivan d ajour c min à la dos d nrin pour obnir l max suivan. L inspcion ds donnés nous monr qu la séri ds max nd vrs 2 mg/l cll ds min vrs mg/l. L raio raduisan l accumulaion s donc d 2 ( 5max /max ou 5min /min). Toujours n inspcan ls donnés, on pu vérifir qu à l équilibr, l ampliud nr 5max 5min s bin égal à. A l équilibr, on pu simr simplmn la concnraion moynn par la méhod ds rapèzs géomériqus. La moynn géomériqu ds max min s d :
moyn 2 2* 4.42 mg/l La moynn arihméiqu corrspondan s d 5 mg/l. L inspcion du ablau nous prm d voir qul s l délai nécssair pour aindr 95% d l éa d équilibr c s-à-dir un max d 9 mg/l. Il s compris nr la 4 èm la 5 èm adminisraion, soi nr la 4 èm la 5 èm fois l mps d dmi-vi. D façon similair, on ain 99% d l éa d équilibr après 7 fois l mps d dmi-vi. La dos d charg pu êr calculé d façon rès simpl n considéran qu l on vu un prmir min qui sra d mg/l, c s-à-dir la valur à l équilibr. Pour cla il suffira d adminisrr à la prmièr adminisraion, un dos d 2 mg/kg puis d coninur avc un dos d mg/kg. Nous allons vérifir ou cla avc ls équaions du cours. Tablau : quanié maximal (max) minimal (min) après n ( à 5) adminisraions Tmps (h) Nbr adminisraions max 5 min 24 2 5 7.5 48 3 7.5 8.75 72 4 8.75 9.375 96 5 9.375 9.688 2 6 9.688 9.844 44 7 9.844 9.922 68 8 9.922 9.96 92 9 9.96 9.98 26 9.98 9.99 24 9.99 9.995 264 2 9.995 9.998 288 3 9.998 9.999 32 4 9.999 9.999 336 5 9.999.. min max 5 mg/l 2
2. n n max max d où pour n=4 n max 8. 75 mg/l 3. n maxinf max max 2 2 mg/l 4. l facur d accumulaion s : R 2 5. la concnraion moynn à l éa d équilibr s : 4. 426.693 valur s légèrmn différn d cll calculé par la moynn géomériqu. 6. L mps nécssair pour obnir un quanié égal à 99% d la quanié à l éa d équilibr s :.4427 log.99 6. 63 / 2 n c s-à-dir 6.64 fois l mps d dmi-vi. 7. La dos d charg s la dos d nrin ( mg/l) muliplié par l facur d accumulaion (R=2) c s-à-dir 2 mg/kg. Nous allons rfair l mêm xrcic mais n coupan la dos d nrin n 2 (soi 5 mg ous ls 2 hurs). L bu d c scond xrcic s d monrr qu (i) l mps pour aindr l éa d équilibr s xacmn l mêm qu pour l xrcic précédan (ii) qu ls concnraions moynns à l éa d équilibr sron xacmn ls mêms (iii) qu ls xcursions d max min son moindrs (iv) qu l facur d accumulaion s mainnan augmné par rappor à la sraégi précédn c qui pu paraîr dérouan dans la msur où ls concnraions moynns rsn sricmn inchangés (voir l commnair sur c qu s xacmn l raio d accumulaion). L ablau 2 donn ls valurs obnus (ls calculs son plus facils à fair avc Excl) car.693 il convin d fair l calcul avc un xponnill ( min 5xp 2 3. 536 ) 24 3
Tablau 2 Tmps Nbr adminisraions max min 5 3.536 2 2 8.536 6.36 24 3.36 7.83 36 4 2.83 9.53 48 5 4.53 9.937 6 6 4.937.562 72 7 5.562.4 84 8 6.4.37 96 9 6.37.538 8 6.538.694 2 6.694.84 32 2 6.84.883 44 3 6.883.938 56 4 6.938.977 68 5 6.977 2.4 8 6 7.4 2.24 92 7 7.24 2.38 24 8 7.38 2.48 26 9 7.48 2.54 228 2 7.54 2.59 24 2 7.59 2.63 252 22 7.63 2.65 264 23 7.65 2.67 276 24 7.67 2.68 288 25 7.68 2.69 3 26 7.69 2.7 32 27 7.7 2.7 324 28 7.7 2.7 336 29 7.7 2.7 Nous allons mainnan ré-adminisrr l mêm médicamn ous ls 2 hurs avc un dos d nrin divisé par 2 (5 mg ous ls 2h). On vérifira qu ls concnraions moynns à l équilibr son sricmn idniqus aux précédns mais qu l ampliud ds variaions s diminué (max min = 5 mg/l). On nora qu l indx d accumulaion s mainnan d 3.4 c s-à-dir supériur à la valur d 2 c qui éai l indx obnu n adminisran ous ls 24h. L inspcion du ablau 2 nous monr qu ls concnraions à l éa d équilibr son d 7.7 mg/l pour max 2.7 mg/l pour min. La concnraion moynn obnu par la moynn géomériqu s d 2 7.72.7 4.35 mg/ml c s-à-dir un valur rès proch d la valur héoriqu (4.42). On nora qu 99% d l éa d équilibr (max = 6.899 mg/l) s obnu nr la 4
3 èm 4 èm adminisraion soi nr 44 56h c s-à-dir 6.64 fois l mps d dmivi. La valur héoriqu d l indx d accumulaion s d : R 3. 44.693 2 24 indx d accumulaion n doi pas êr assimilé à un indx global d «sur-xposiion plasmaiqu». L xposiion moynn au médicamn s xacmn la mêm avc ls dux sraégis d adminisraion ; l indx d accumulaion s conn d éablir un rappor nr l éa lors d la prmièr adminisraion l éa à la n èm adminisraion. Il s à nor qu pour un prfusion à débi consan, l indx d accumulaion, avc c définiion, nd vrs l infini! Si mainnan nous considérons l scond indx d accumulaion qu nous avons démonré (équaion 9) à savoir : R ss Avc la dos d nrin ss la quanié moynn sur l inrvall d dosag. Pour nor xmpl, la quanié moynn à l éa d équilibr s d 2 7.7 2. 7 soi 4.353 mg/kg avc = 5 mg/kg, l indx d accumulaion R=2.87. valur éan proch d la valur héoriqu d / 2. 886. Il s à nor qu cs dux indx siman l accumulaion s rapprochn progrssivmn lorsqu l inrvall d dosag diminu (pour un mps d dmi-vi donné). 5
II- inéiqu d un médicamn adminisré d façon réiéré par un voi xravasculair (modèl mono-comparimnal). Ls résulas obnus avc la voi I puvn êr généralisés à la voi xravasculair (E) n considéran qu n impor qull équaion décrivan l sor d un médicamn pour un adminisraion uniqu pu êr ransformé n un équaion décrivan l sor d c médicamn pour ds adminisraions répéés n muliplian chacun ds rms ayan un xponnil par un foncion di «Doss mulipls». foncion s : DM n i i Avc n l nombr d adminisraions, l inrvall d adminisraion i la consan du rm xponnil n qusion. Rprnons l équaion d Baman décrivan l sor d un médicamn adminisré par voi E. ( ) af a a Après la n èm adminisraion : ( ) nièm af a n na a a Avc, un mps nr 2 adminisraions. A l infini on aurai : af a a a ( ) Eq. 2 équaion pu êr inégré n Posons A = B = a AU ( ) d af A B a d af a a A B a d af A B d af a a a A o B a a o 6
af a af a af a A a A a B a a a B a a a a F a a F d où : F concnraion moynn s xacmn la mêm qu cll qui a éé prédi pour la voi I au facur d biodisponibilié près. La figur 3 monr l évoluion ds concnraions plasmaiqus lors d adminisraions réiérés par voi E. A l équilibr, on rrouv la mêm siuaion qu pour la voi I à savoir qu l AU à l équilibr s xacmn la mêm qu l AU(-inf) après un dos uniqu (sous résrv qu la biodisponibilié rs inchangé). Figur 3 : La surfac sous la courb après un dos uniqu (S) s égal à la surfac obnu sur l inrvall d dosag après l ain d l équilibr (S2). Modèl monocomparimnal ; =.5 ; =.2 ; = ; Dos d ous ls 24h pndan 2 jours. La concnraion maximal s obnu 3.25h après la prmièr adminisraion, 2.776h après la 2 èm adminisraion 2.7h après la èm adminisraion. 25 2 5 5 S S2 5 5 2 25 Tim 7
usion : à qul mps la concnraion plasmaiqu s-ll maximal lorsqu l on s à l éa d équilibr? Rprnons l équaion 2 af a a a Prnons la dérivé calculons = max pour lqul la dérivé s = dc d af max a max a a a D où : a a a a max max max max a a a max a a a ln a a max a A l équilibr, max ln a a Eq.3 Rmarqu : T max ln a ln a c s-à-dir l Tmax d la prmièr adminisraion s plus précoc qu l Tmax d la n èm adminisraion avc un différnc qui s d : a ln a Il apparaî qu l mps ds concnraions plasmaiqus maximals arriv oujours plus ô lorsqu l on s à l éa d équilibr. La figur 4 (qui corrspond aux 48 prmièrs hurs d la figur 3) donn un xmpl pour illusrr l fai qu l pic ds concnraions plasmaiqus s oujours obsrvé plus ô lors d un dos mulipl qu pour un dos uniqu. Tmax s obsrvé 3.25h après la èr adminisraion mais sulmn après un délai d 2.77 h après la 2 ièm adminisraion. 8
Figur 4 : L ain d un Tmax s oujours plus rapid lors d la scond adminisraion. 3.25h 2.77h 9