Bienfaits hâtifs du traitement par les statines dans les essais cliniques sur le traitement hypolipidémiant

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1 Bienfaits hâtifs du traitement par les statines dans les essais cliniques sur le traitement hypolipidémiant La maladie cardiovasculaire est la principale cause de décès au Canada et elle impose un lourd fardeau au système de soins de santé. La classe des statines a marqué l'un des progrès les plus importants de la thérapeutique cardiovasculaire. Nous examinerons les résultats des essais cliniques ayant montré que le traitement par les statines procure rapidement des effets bénéfiques. par Jean C. Grégoire, M.D., FRCPC Jean C. Grégoire, M.D., FRCPC Le D r Grégoire est cardiologue à l'institut de cardiologie de Montréal, Montréal (Québec). Le traitement optimal de la maladie cardiovasculaire (MCV) est un objectif important pour les professionnels de la santé au Canada. En dépit des efforts constants voués à la lutte contre la MCV par des programmes d'éducation, des interventions reliées au mode de vie et des interventions pharmacologiques, la MCV demeure la première cause de décès chez les adultes canadiens 1. De plus, la MCV impose un lourd fardeau, tant en regard de l'utilisation des ressources que des coûts économiques, à notre système de soins de santé. Étant donné que l'incidence et la prévalence de la MCV augmentent avec l'âge, le vieillissement de la population canadienne fera du traitement optimal de la MCV un objectif primordial dans les trois décennies à venir. La pharmacothérapie de la MCV a évolué de façon importante depuis 1 ans. La recherche a montré que des interventions plus énergiques pour corriger les facteurs de risque, notamment par l'abaissement des valeurs cibles de la tension artérielle et de la cholestérolémie, ont contribué à réduire les risques de morbidité et de mortalité CV. L'enrichissement constant de notre arsenal thérapeutique a aidé les cliniciens à atteindre ces objectifs plus stricts. Un des grands progrès du traitement de la MCV a été l'arrivée des statines, une classe d'hypolipidémiants (p. ex., atorvastatine, simvastatine). Ces agents, commercialisés depuis le début des années 199, se sont révélés essentiels pour réduire le risque dans une vaste gamme de populations de patients. Depuis, des recherches poussées ont permis de perfectionner l'emploi de ces médicaments et aidé à mieux comprendre leurs mécanismes d'action. Des résultats récents d'essais cliniques comme TNT (Treating to New Targets) 2 ont montré qu'un traitement plus intensif et plus énergique, à l'aide d'agents plus puissants et/ou à doses plus fortes, a procuré des résultats plus favorables en regard des taux de morbidité et de mortalité. Les chercheurs ont également décrit plusieurs mécanismes indépendants de l'action hypolipidémiante de ces agents qui semblent contribuer au bienfait global des statines (amélioration de la fonction endothéliale, réduction du stress oxydatif et de l'inflammation) 3. Nous discuterons des plus récents résultats d'essais avec les statines. L'analyse de données a montré que les bienfaits des statines surviennent très rapidement après le début du traitement, et que ces bienfaits hâtifs sont plus grands dans le traitement intensif que dans le traitement standard. Il semble en outre que ces bienfaits sont en partie le résultat d'effets pléiotropes indépendants de l'action hypolipidémiante. Par ailleurs, le traitement intensif par les statines étant fondé sur l'administration de doses plus fortes ou d'agents plus puissants, il importe d'examiner les données cliniques sur la tolérabilité et l'innocuité recueillies par les chercheurs ayant comparé le traitement intensif et le traitement standard par les statines au cours d'essais cliniques. 4 L Athérosclérose en soins primaires

2 Données à l'appui de bienfaits hâtifs : Essais avec les statines Les bienfaits hâtifs du traitement par les statines ont été démontrés dans plusieurs essais cliniques récents. Patients hypertendus à risque intermédiaire. L'essai ASCOT LLA (Anglo Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm) 4 a été mené auprès de plus de 1 patients présentant une hypertension artérielle, un cholestérol total de 6,5 mmol/l ou moins et au moins trois facteurs de risque CV additionnels. Ces sujets ont été répartis au hasard pour recevoir l'atorvastatine à 1 mg par jour ou le placebo. Le critère principal regroupait le délai avant un premier infarctus du myocarde (IM) non mortel ou une cardiopathie ischémique mortelle. Après 3,3 ans (la durée prévue était de cinq ans, mais l'essai a pris fin précocement en raison de l'effet thérapeutique significatif évident), les chercheurs ont montré que le traitement par l'atorvastatine avait réduit le risque de survenue des événements du critère principal de 36 % (p =,5) et le risque d'avc de 27 % (p =,2) par rapport au placebo. Une analyse post hoc ultérieure a été menée pour déterminer le moment où est apparue la réduction du risque CV 5. Les rapports de cotes de risque cumulatifs ont été calculés après 3, 9 et 18 jours, après un et deux ans, et à la fin de l'étude. Comme le montre la figure 1, les réductions les plus grandes du risque relatif des événements du critère principal ont été observées dès les premiers mois du traitement par l'atorvastatine, puis elles se sont stabilisées par la suite. Même si elle n'était pas statistiquement significative, la tendance à un bienfait de l'atorvastatine est apparue aussi tôt que 3 jours après la randomisation. Ces bienfaits ont atteint la signification statistique après 9 jours, et ils ont été maintenus pendant tout le reste de l'étude. Par contre, même si on a observé rapidement des tendances à un effet thérapeutique pour le critère de l'avc, la réduction du risque relié à l'atorvastatine n'a pas atteint la signification statistique avant deux ans. Les chercheurs ont conclu que la réduction du risque coronarien est survenue beaucoup plus tôt qu'on aurait pu le prévoir en tenant compte des seuls effets hypolipidémiants du médicament. Traitement intensif par les statines dans les syndromes coronariens aigus (SCA). Les statines ont manifesté Figure 1 Réduction du risque relatif, selon le point d'évaluation : atorvastatine 1 mg c. placebo dans ASCOT LLA 4 Réduction du risque du critère principal pour l'atorvastatine c. placebo (%) jours -83 p =,58 9 jours 18 jours 1 an 2 ans 3,3 ans -67 p =,8-48 p =,2-45 p =,5-38 p =,3-36 p =,1 une efficacité éprouvée significative dans le traitement des syndromes coronariens aigus (IM ou angor instable). Au cours de deux essais récents, les chercheurs ont comparé un traitement intensif par les statines avec le placebo ou avec le traitement standard par les statines dans cette population de patients à risque élevé. Essai MIRACL (Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering). Cet essai comparatif randomisé (ECR) a été mené auprès de 3 86 patients répartis au hasard pour recevoir l'atorvastatine à 8 mg par jour ou le placebo pendant quatre mois 6. Le critère principal de l'étude regroupait le délai avant le décès (toutes causes confondues), l'infarctus du myocarde aigu non mortel, l'arrêt cardiaque avec réanimation, et la ré-hospitalisation motivée par un angor instable. Après quatre mois, les chercheurs ont constaté que les événements inclus dans le critère principal étaient survenus chez 17,2 % des sujets du groupe placebo et chez 14,6 % des sujets du groupe atorvastatine (réduction du risque relatif [RR] : 16 %, p =,48; Figure 2). Ils ont également noté une réduction de 5 % du risque relatif d'avc mortel et non mortel (p =,45). Dans une population semblable, un traitement moins intensif par les statines (simvastatine, de 4 mg à 8 mg) a été relié à des modifications des lipides sériques semblables aux modifications observées chez les sujets de l'essai MIRACL pendant la phase de quatre mois contrôlée par placebo de l'essai A to Z 7. Par ailleurs, on n'a L Athérosclérose en soins primaires 5

3 Figure 2 Incidence du critère principal sur quatre mois dans l'essai MIRACL : atorvastatine 8 mg c. placebo 6 Figure 3 Atorvastatine 8 mg : annulation du risque accru relié à une concentration élevée du ligand CD4 soluble 11 Incidence du critère principal (%) RR =,84 p =,48 Placebo 17,2 % 14,6 % Atorvastatine 8 mg Incidence des accidents cardiaques (%) Placebo scd4-l 9 e centile scd4-l > 9 e centile Atorvastatine Mois de traitement randomisé pas observé de différence significative des taux d'événements : 8,2 % dans le groupe traité par la simvastatine à 4 mg-8 mg, contre 8,1 % dans le groupe placebo 7. Nous examinerons plus loin les explications possibles de cet écart. PROVE IT TIMI 22 (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy Thrombolysis in Myocardial Infarction 22). Pendant cet essai, patients affichant un cholestérol total de 6,2 mmol/l ou moins et dont la maladie coronarienne avait été stabilisée après un SCA survenu dans les 1 jours précédents ont été répartis au hasard pour recevoir pendant deux ans le traitement d'intensité standard (pravastatine à 4 mg) ou le traitement intensif (atorvastatine à 8 mg)8. Le critère principal regroupait le décès, toutes causes confondues, ou un accident CV grave. Les chercheurs ont constaté que les courbes de Kaplan Meier pour le critère principal ont commencé à se séparer moins de 3 jours après le début du traitement et que cet écart est devenu significatif après quatre mois (p =,3). Par la suite, les courbes ont continué de se séparer jusqu'à deux ans, et à ce moment, la réduction du risque de survenue d'un événement du critère principal était de 16 % dans le groupe atorvastatine, par rapport au risque dans le groupe pravastatine. Mécanismes des bienfaits hâtifs L'inhibition de l'enzyme HMG CoA réductase est le mécanisme «principal» à l'origine de l'effet bénéfique des statines, soit la baisse du LDL C circulant. L'ampleur de cette réduction du LDL C est reliée à la dose ainsi qu'à la puissance d'action propre à chaque agent. De plus, l'hmg CoA réductase est également inhibée dans les cellules endothéliales, les cellules de muscle lisse vasculaire et les cellules inflammatoires (système monocytes/macrophages). C'est là le mécanisme présumé des effets pléiotropes des statines, qui découlent de l'inhibition des voies de signalisation sous la régulation de l'hmg CoA 9. Il semble que ces effets soient également reliés à la dose. Comme nous l'avons expliqué, au cours de l'essai MIRACL, les chercheurs ont observé un effet thérapeutique significatif de l'atorvastatine à 8 mg par jour sur la morbidité et la mortalité CV sur quatre mois, tandis qu'au cours de l'essai A to Z avec la simvastatine (4 mg-8 mg), il n'ont pas observé cet effet thérapeutique, et ce, malgré des baisses semblables des lipides observées dans les deux études. Cette différence permet de croire que les bienfaits prévus des statines après un SCA ne devraient pas être estimés en tenant compte uniquement de la réduction du LDL C. Certains des bienfaits seraient peut être attribuables aussi aux effets anti inflammatoires. La protéine C réactive (CRP) est aujourd'hui le biomarqueur inflammatoire le plus étudié. Au cours de l'essai MIRACL, l'écart des valeurs de la CRP entre les 6 L Athérosclérose en soins primaires

4 Figure 4 PROVE IT TIMI 22 : concentrations de la CRP à l'admission à l'étude et pendant le suivi 12 Tableau 1 La CRP : le facteur clé dans les bienfaits hâtifs du traitement intensif par l'atorvastatine 13? CRP (mg/l) ,2 *, ** 1,6 *, ** 1,3 *, ** 1,3 Atorvastatine 8 mg 11,9 * 2,3 * 2,1 * 2,1 Début 3 jours 4 mois Fin de l'étude Pravastatine 4 mg A-to-Z MIRACL PROVE IT Nombre de patients randomisés LDL-C : valeur atteinte rapidement* pendant le traitement (mmol/l) 1,6 1,86 1,6 LDL-C : écart précoce* des valeurs (mmol/l) 1,6 1,63,85 CRP : écart (%) Réduction précoce du taux d'événement (%) * 16* 18 * p <,1 c. concentrations initiales ** p <,1 c. pravastatine * À 12 jours après la randomisation À 9 jours après la randomisation groupes était de 34 %, contre seulement 17 % pendant l'essai A to Z. Ces résultats permettent de croire que les bienfaits hâtifs des statines s'expliqueraient par les effets anti-inflammatoires de ces agents. Un autre marqueur intéressant est le ligand soluble CD4 (scd4 L); une hausse de la concentration du scd4 L est un signe de risque accru d'accidents CV 1. Au cours de l'essai MIRACL, les patients du groupe placebo qui affichaient des valeurs initiales du scd4 L supérieures au 9 e centile couraient un risque plus élevé d'accidents récurrents, comparativement aux patients dont les concentrations de scd4 L étaient égales ou inférieures au 9 e centile. Toutefois, l'augmentation du risque reliée à une concentration de scd4 L initiale élevée a été complètement annulée par le traitement par l'atorvastatine (p <,1; Figure 3) 11. Ces résultats indiquent qu'un état fortement proinflammatoire, démontré par une concentration élevée de scd4 L, définit un groupe de patients à risque élevé qui sont susceptibles d'obtenir des bienfaits d'un traitement intensif par les statines instauré peu de temps après le SCA. La figure 4 décrit les concentrations de CRP à l'admission à l'étude et pendant le suivi chez les sujets de PROVE IT TIMI Pendant le suivi, la concentration de la CRP était inférieure à la valeur initiale chez les sujets recevant l'un ou l'autre traitement (p <,1), à chaque point d'évaluation pendant le suivi, et elle était inférieure dans le groupe traité par l'atorvastatine à 8 mg par rapport au groupe recevant la pravastatine à 4 mg (p <,1, à chaque point d'évaluation). Les patients qui affichaient la concentration de CRP la plus élevée (4 e quartile, CRP > 4,2 mg/l) avaient un risque relatif de décès d'origine CV ou d'im de 1,7 (IC de 95 % : 1,1 2,5), par rapport aux sujets affichant les concentrations de CRP les plus faibles (1 er quartile, CRP <,9 mg/l; p =,1). Le risque le plus faible a été observé chez les patients ayant les concentrations les plus faibles à la fois du LDL C et de la CRP. Le tableau 1 résume les différences des valeurs de la CRP dans les essais précédemment mentionnés sur le traitement par les statines après un SCA (MIRACL, A to Z et PROVE IT TIMI 22) 13. Dans les essais MIRACL et PROVE IT TIMI 22, les écarts des valeurs de la CRP entre les groupes ont été considérablement plus grands que dans l'essai A to Z. Ces données donnent à penser que les bienfaits hâtifs des statines dans les SCA s'expliqueraient par les effets anti-inflammatoires de ces médicaments. Tolérabilité du traitement par les statines Ces preuves des bienfaits cliniques du traitement par l'atorvastatine à 8 mg sont contraignantes. Cela étant dit, comme c'est le cas pour toutes les pharmacothérapies, il importe d'examiner le rapport risquesavantages avant de recommander une stratégie donnée. Dans un article récent, Waters a évalué l'innocuité des statines en général et de l'atorvastatine à 8 mg en particulier 14. L Athérosclérose en soins primaires 7

5 Après avoir étudié les résultats des essais de grande envergure, Walters a conclu que les élévations des enzymes hépatiques ont été rares chez les sujets traités par par les statines et qu'elles n'ont pas évolué vers une hépatopathie d'expression clinique. La rhabdomyolyse, un effet indésirable qui a beaucoup retenu l'attention, a motivé le retrait de la cérivastatine, mais cette manifestation est rarissime dans le cas des autres statines. Par ailleurs, on signale couramment une myalgie passagère légère. Le profil d'innocuité de l'atorvastatine à dose forte a été évalué au cours d'essais cliniques menés auprès de plus de 17 patients. Les taux de myopathie d'expression clinique et de hausse des enzymes hépatiques ont été très faibles dans cette population; le risque de myopathie est d'environ 1 cas sur 25. À la lumière de ces résultats d'analyse, le D r Waters a conclu que les bienfaits cliniques de l'atorvastatine à dose forte (prévention de la morbidité et de la mortalité CV chez des patients à risque élevé et à risque intermédiaire) surpassent le faible risque de manifestations indésirables reliées au traitement par les statines à dose forte dans ces populations. Conclusion Les bienfaits du traitement intensif par les statines sont bien documentés par divers essais cliniques. Les analyses des résultats d'essais menés auprès de patients hypertendus à risque intermédiaire et de patients ayant subi un SCA ont montré que le traitement par l'atorvastatine avait procuré une réduction précoce du taux d'événements cliniques (1 mg c. placebo dans l'essai ASCOT LLA, 8 mg c. placebo dans l'essai MIRACL, et 8 mg c. pravastatine 4 mg dans l'essai PROVE IT TIMI 22). L'analyse des marqueurs inflammatoires dans ces études a amené les chercheurs à conclure que les bienfaits seraient reliés davantage aux effets pléiotropes des statines qu'à leur action hypolipidémiante sur le LDL C. La réduction à long terme des événements cliniques et de la progression de l'athérosclérose est par conséquent reliée à une diminution de l'inflammation et aussi à la réduction des concentrations de lipides. Les structures moléculaires diffèrent selon les statines, ce qui expliquerait les différences dans les effets pléiotropes de ces agents. L'analyse des données sur l'innocuité dans de vastes populations de patients ayant pris part à ces essais montre que le traitement intensif par les statines n'est pas seulement efficace mais qu'il est également sans danger et qu'il procure des bienfaits plus rapidement que le traitement standard par les statines. En vue d'optimiser la correction des facteurs de risque en médecine cardiovasculaire et d'atténuer le fardeau de la maladie, les cliniciens devraient appliquer les principes de la médecine factuelle pour mettre en pratique ces résultats dans le traitement de leurs patients. Références : 1. Heart and Stroke Foundation of Canada. The Growing Burden of Heart Disease and Stroke in Canada 23. Ottawa, Canada, LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med 25; 352(14): Liao JK. Effects of statins on 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme a reductase inhibition beyond low-density lipoprotein cholesterol. Am J Cardiol 25; 96(5A):24F-33F. 4. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lowerthan-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 23; 361(9364): Sever PS, Poulter NR, Dahlof B, et al. Different time course for prevention of coronary and stroke events by atorvastatin in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid-Lowering Arm (ASCOT-LLA). Am J Cardiol 25; 96(5A):39F-44F. 6. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized controlled trial. JAMA 21; 285(13): de Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD, et al. Early intensive vs. a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes: Phase Z of the A-to-Z trial. JAMA 24; 292: Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, et al. Intensive vs. moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med 24; 35(15): Ray KK, Cannon CP. Early time to benefit with intensive statin treatment: could it be the pleiotropic effects? Am J Cardiol 25; 96(5A):54F-6F. 1. Heeschen C, Dimmeler S, Hamm CW, et al. Soluble CD4 ligand in acute coronary syndromes. N Engl J Med 23; 348(12): Kinlay S, Schwartz GG, Olsson AG, et al. Effect of atorvastatin on risk of recurrent cardiovascular events after an acute coronary syndrome associated with high soluble CD4 ligand in the Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) Study. Circulation 24; 11(4): Ridker PM, Cannon CP, Morrow D, et al. C-reactive protein levels and outcomes after statin therapy. N Engl J Med 25; 352(1): Nissen SE. High-dose statins in acute coronary syndromes: Not just lipid levels. JAMA 24; 292(11): Waters DD. Safety of high-dose atorvastatin therapy. 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