Chapitre 1. Risque cardiovasculaire de la Polyarthrite Rhumatoïde

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1 Risque cardiovasculaire dans les rhumatismes inflammatoires chroniques Sylvain Mathieu, Anne Tournadre, Martin Soubrier Service de rhumatologie. Hôpital G Montpied Clermont-Ferrand. Il est maintenant reconnu qu il existe un sur-risque cardiovasculaire dans les rhumatismes inflammatoires chroniques (RIC). Ce cours va développer les données récentes de la littérature concernant l augmentation de risque cardiovasculaire (CV), l effet des traitements sur le risque CV et la prise en charge de ce risque dans 3 pathologies : la polyarthrite rhumatoïde (PR), le lupus et les spondyloarthrites (spondylarthrite ankylosante SA et rhumatisme psoriasique RPso). Il comprend donc trois grands chapitres : un par pathologie. Chapitre 1. Risque cardiovasculaire de la Polyarthrite Rhumatoïde 1. Données épidémiologiques. L augmentation de la mortalité des patients ayant une PR par rapport à la population générale est bien établie (1). La pathologie cardiovasculaire rend compte d environ 50% de l augmentation de la mortalité au cours de la PR dans une méta analyse, reprenant 24 études sur la mortalité de la PR publiées entre 1970 et 2005 (2). Celle-ci concerne autant le risque de mortalité d origine cardiaque que neurologique et ce aussi bien chez les femmes que chez les hommes (2). L augmentation du risque de mortalité par rapport à l ancienneté de la PR reste discutée. Il n existe pas dans la méta analyse d Avina Zubietta d augmentation du risque dans les PR débutantes (2). Selon les études le risque apparaît dès les premières années d évolution de la PR ou seulement après dix ans d évolution (3). L augmentation de la mortalité est plus importante chez les patients ayant une PR avec facteurs rhumatoïdes ou des anti-ccp (3, 4). La présence de manifestations extra articulaires augmente le risque (4). Alors que la mortalité dans la PR a diminué, et que la mortalité cardiovasculaire dans la population générale a diminué, il n existe pas de diminution du risque de décès d origine cardiovasculaire dans les cohortes de PR les plus récentes (4). La morbidité cardiovasculaire est également augmentée et la PR est un facteur de risque cardiovasculaire aussi important que le diabète (5-7). L étude la plus démonstrative est celle de la population générale Danoise (7). Plus de quatre millions de personnes ont été suivies ( personnes) de janvier 1997 à Décembre 2006, personnes ont développé une PR, 130,215 un diabète. Le risque d IDM est de 1,7 (1,5-6,9) chez les PR similaire à celui des diabétiques (1,7 (1,6-1,8) ; p = 0,64) (6). Le risque d IDM au cours de la PR est similaire à celui de sujets normaux mais de 10 ans plus âgés (7). Tout comme pour la mortalité cardiovasculaire, les données concernant l apparition du risque reste discutées. Dans l étude cas témoins de la Mayo Clinic le risque d IDM est augmenté deux ans avant que les patients ne remplissent les critères diagnostics de PR qu il s agisse d IDM symptomatiques ( OR : 3,17 (1,16 8,68)) ou asymptomatiques (OR : 5,86 (1,29 26,64)) et l augmentation du risque persiste une fois le diagnostic de PR confirmé (OR : 2,13 (1,13 4,03)) (4). Cependant, une augmentation du risque précédant le diagnostic de PR n a pas été retrouvée dans 2 cohortes Suédoises (3, 4). D autres études ont montré que le risque augmentait dès que le diagnostic de PR était fait, ou dans l année suivant le diagnostic ou seulement 7 ans après le diagnostic (3, 4). L atteinte coronarienne, plus souvent asymptomatique est également plus grave que dans la population générale puisqu elle est plus souvent multi tronculaire avec un risque augmenté de récidive et de décès plus important après un premier infarctus du myocarde (4). 1

2 De nombreuses études concernant l athérome infra clinique ont été réalisées dans la PR (8). Une dysfonction endothéliale qui précède le développement des altérations morphologiques, est présente au cours de la PR (3,8). Une diminution de la compliance artérielle, facteur prédictif d accident cardiovasculaire est aussi retrouvée dans la PR (8). L épaisseur intima media (EIM) permet de mettre en évidence les modifications vasculaires secondaires à l athérome. C est un facteur prédictif d évènements cardiovasculaires qui permet d améliorer la prédiction du risque cardiovasculaire obtenue par l équation de risque d évènements cardiovasculaires de Framingham (9). Une augmentation de l épaisseur intima a été retrouvée dans 21 des 22 études réalisées et dans 17 cas, la différence entre les PR et les contrôles était significative (10). Cette augmentation de l épaisseur intima média est présente dès les premières années d évolution de la PR (3). 2. Physiopathologie Les facteurs de risque traditionnels, au mieux définis par les équations de risque cardiovasculaires, sont augmentés dans la PR mais ils n expliquent pas à eux seuls l augmentation du risque observé (4). En effet, après ajustement sur les facteurs de risque cardiovasculaire traditionnels, le risque relatif (RR) d évènements cardiovasculaires n est que très discrètement diminué au cours de la PR (4-6). Les cytokines proinflammatoires (Il-1, TNF-a, IL-6 et IL-17) ont un rôle proathérogène et pourraient rendre compte de l augmentation de l athérome dans la PR (11). Ainsi, une augmentation de la concentration de CRP est associée avec une augmentation du risque d évènement cardiovasculaire chez le patient ayant une cardiopathie ischémique, chez les patients à haut risque cardiovasculaire mais aussi chez les sujets sains (12). Malgré cela, l imputabilité de la CRP dans l augmentation du risque cardiovasculaire est controversée (13). Tout d abord la CRP est significativement associée aux facteurs de risque cardiovasculaire (obésité, HTA, hypertriglycéridémie, diminution du HDL cholestérol) et il est ainsi difficile de savoir s il s agit d un acteur ou d un témoin de l athérome (13). Cela rend probablement compte des divergences concernant la valeur additive de la CRP aux autres facteurs de risque cardiovasculaire (12). Enfin, même si les statines entrainent une diminution des risques cardiovasculaires chez les patients ayant une CRP élevée, ceci ne prouve pas son rôle dans l athérome (14). Les études génétiques utilisant le concept de la randomisation mendélienne permettent de mieux répondre à cette question. Ces études ont pour but d évaluer l association entre le génotype, le phénotype et le risque de la maladie coronarienne, arguant du fait qu un individu ayant une prédisposition génétique à un facteur de risque cardiovasculaire élevée doit avoir une augmentation proportionnelle du risque cardiovasculaire. Ces études ont montré que ce n était pas le cas pour la CRP, rendant peu probable son implication dans la genèse de l athérome (15). Par contre, les études génétiques ont montré que l interleukine 6 semblait être impliquée dans l athérome. Ainsi, Le variant Asp358Ala du gêne du récepteur de l Interleukine 6 est responsable d un clivage du récepteur de l interleukine 6 à la surface des cellules effectrices et conduit à des concentrations plus importantes de la forme soluble du récepteur et de l IL6. Cette mutation, qui diminue l effet de l IL6 sur les hépatocytes, les monocytes, les macrophages, et qui entraîne ainsi une diminution de la CRP et du fibrinogène, est clairement associée à une diminution du risque cardiovasculaire (16). Le Tocilizumab (TCZ) entraine un profil identique à celui associé à Asp358Ala (17). En fait, ces deux hypothèses ne semblent pas exclusives et il existe très certainement une interaction entre les facteurs de risque classiques et l inflammation. L inflammation est de plus responsable d un profil lipidique pro athérogène. L inflammation au cours de la PR entraîne une diminution du cholestérol total et du HDL cholestérol avec une augmentation de l indice athérogène (18). Toutefois, les variations du cholestérol total et du HDL cholestérol sont parallèles et l indice athérogène fluctue moins que ses deux composants pris séparément en fonction de l activité 2

3 de la PR (18). De plus, au cours de la PR, le HDL devient proinflammatoire en augmentant l oxydation des LDL et en diminuant le transport reverse du cholestérol (18). D un point de vue pratique il faut évaluer le risque cardiovasculaire lorsque la PR est contrôlée par le traitement. En effet ceux-ci peuvent de plus influencer le profil lipidique. Ainsi l effet des anti-tnf sur le profil lipidique a fait l objet de nombreuses études observationnelles dont il ressort qu il existe une augmentation du cholestérol total et du HDL cholestérol avec un indice athérogène stable (18-20). Dans les études randomisées contre placebo, le traitement anti-tnf n augmente pas le cholestérol total ni le LDL-cholestérol (21). Le traitement anti-tnf permet de restaurer les propriétés anti inflammatoires du HDL cholestérol (18). Les effets du Rituximab restent contradictoires avec pour notre groupe une stabilité de l indice athérogène et pour d autres une amélioration de cet indice et des propriétés antiinflammatoires du HDL cholestérol (18, 22, 23). Le traitement par tocilizumab entraîne une augmentation du ratio CT/HDL-C dans 12% à17% des cas et ce dès la sixième semaine de traitement (18). Le tocilizumab pourrait améliorer l activité anti-inflammatoire du HDL cholestérol même si les résultats sont divergents selon les études (24,25). La dyslipidémie induite par le TCZ pourrait résulter d une diminution de la clairance du cholestérol, secondaire à une diminution des récepteurs hépatiques du LDL cholestérol (24). Peu de données sont disponibles sur l effet des traitements de fond conventionnels sur le métabolisme lipidique. Le bilan lipidique a été analysé dans l étude TEAR où les patients ayant une PR récente ont été randomisés pour recevoir du MTX, du MTX associé à de la salazopyrine et au plaquenil ou du MTX associé à de l étanercept (26). Les variations du bilan lipidique à la 24 ème semaine sont identiques avec une augmentation du Cholestérol total ainsi que du LDL et HDL cholestérol avec une diminution de l indice athérogène (26). L hydroxychloroquine améliore le profil lipidique avec une diminution du cholestérol total, du LDL cholestérol, et de l indice athérogène (27). La corticothérapie à forte posologie augmente le cholestérol total ainsi que le LDL et le HDL cholestérol. A faible posologie elle semble augmenter préférentiellement le HDL cholestérol (18) Parmi les autres facteurs de risque traditionnels, la prévalence du tabagisme est plus élevée chez les patients ayant une PR que chez les témoins (OR : 1,56 : 1,35 1,80), dans une méta-analyse de quatre études cas témoins totalisant patients (28). Toutefois bien que le tabagisme soit associé avec une augmentation du risque cardiovasculaire chez les patients ayant une PR, le risque relatif n est pas aussi élevé que dans la population générale (4). L hypertension artérielle est commune chez les patients ayant une PR mais elle ne semble pas plus fréquente que dans la population générale. Ainsi la méta-analyse de 7 études cas témoins regroupant patients avec une PR, montre que sa prévalence est identique chez les PR et les contrôles (OR : 1,09 : (0,91 1,31)) (28). Il semble toutefois que l hypertension soit souvent sous diagnostiquée et soustraitée chez les patients ayant une PR et qu elle soit plus fréquente chez les patients ayant une PR mal contrôlée par le traitement (3,4). De nombreux autres facteurs peuvent influencer le contrôle de la pression artérielle chez les patients ayant une PR, qu il s agisse de l inactivité physique, de l obésité et des traitements antiinflammatoires non stéroïdiens, stéroïdiens et des traitements de fond (Léflunomide). La prévalence du diabète est augmentée chez les patients ayant une polyarthrite par rapport aux contrôles (OR : 1,74 : 1,22 2,50), dans la méta-analyse reprenant 7 études cas témoins totalisant patients avec une PR (28). Le diabète pourrait être secondaire à l obésité abdominale, à l activité de la maladie et à la corticothérapie. A l inverse, l hydroxychloroquine peut diminuer le risque de développer un diabète de 46 % (HR : 0,54 (0,36 0,80) dans une étude, de 77 % (HR : 0,23 (0,11 0,50) dans une autre (29,30). Il en est de même pour le traitement par anti-tnf qui semble lui aussi capable de diminuer l incidence de diabète, avec une réduction du risque de 38% (HR : 0,62 (0,42-0,91)) (27). Une insulino résistance a également été documentée au cours de la PR (31,32) Les constituants du syndrome métabolique (SM), dont au moins 5 définitions ont été proposées, incluent selon le NCEP, l obésité centrale, la dyslipidémie, l hypertension et l insulino résistance ainsi qu un état pro 3

4 inflammatoire et prothrombotique conduisant à l athérome (32). La prévalence du syndrome métabolique est augmentée dans la PR par rapport à une population normale (33). Le syndrome métabolique est associé à une augmentation de l épaisseur intima média (32). Nous avons déjà envisagé la plupart des composants du syndrome métabolique en dehors de l obésité. Au cours de la PR, l obésité est une donnée très conversée. Ainsi si l obésité est commune chez les PR, le syndrome inflammatoire qui est associé à une production importante de cytokines pro inflammatoires conduit à la cachexie rhumatoïde. Ainsi la cachexie rhumatoïde a été associée à la fois à l activité de la PR et à une augmentation du risque de mortalité cardiovasculaire alors que l obésité est associée à une diminution de la mortalité cardiovasculaire contrairement à ce qui est observée dans la population générale (32,34). A l inverse de la cachexie classique dans laquelle la masse grasse et la masse maigre sont diminuées la cachexie rhumatoïde est caractérisée par une augmentation de la masse grasse et une diminution de la masse maigre n entrainant pas ou peu de modifications de l IMC. Ces modifications de la masse grasse affectent l adiposité abdominale et semblent caractéristiques de la PR. La physiopathologie de cet état appelé «obésité cachectique» reste encore mal connue mais la réduction d activité physique, l excès de cytokines pro inflammatoires, la résistance à l insuline, et l inflammation chronique responsables d un déséquilibre entre dégradation et synthèse protéique en sont les principaux acteurs (33). Solomon a essayé de déterminer la part respective des facteurs de risque cardiovasculaire classiques et des marqueurs de sévérité de la polyarthrite (durée de l évolution de la polyarthrite rhumatoïde supérieure à 5 ans, érosion, nodule sous-cutanée, arthroplastie, HAQ > 2, CDAI > 22, facteurs rhumatoïdes positifs) dans la survenue d un accident cardiovasculaire chez 10,156 patients ayant une polyarthrite rhumatoïde suivie 22 mois (35). La prise en compte des facteurs de risque cardiovasculaire, de l âge, du sexe et des marqueurs de sévérité de la polyarthrite rhumatoïde permet une meilleure prédiction du risque CV que la seule prise en compte des facteurs de risque cardiovasculaire ou des facteurs d activité de la polyarthrite rhumatoïde (35). De même la progression de l épaisseur intima média est lié à la fois aux facteurs de risque cardiovasculaires classiques (OR 1.27 (IC95% : ) par facteur de risque) et à la vitesse de sédimentation (OR : 1.12 (IC95% : ) qui se potentialisent (36). 3. Prise en charge du risque cardiovasculaire Des recommandations viennent récemment d être publiées pour la prise en charge du risque cardiovasculaire au cours de la PR (tableau 1)(37) Eviter les traitements délétères Il est clairement établi que les AINS augmentent la morbimortalité CV dans la population générale (38,39). Le diclofénac et le célécoxib sont les plus à risque. Le moins délétère est le naproxène. Ils sont tous contre indiqués en cas d antécédents de cardiopathie ischémique car ils augmentent le risque de récidive mais également le risque d hémorragies digestives (40). En interagissant avec l inhibition irréversible de la cox-1 par l aspirine, les AINS pourraient diminuer son effet antiagrégant (38, 40). Les AINS augmentent également le risque d évènements cardiovasculaires dans la PR mais l augmentation n est significative que pour les AINS sélectifs de la Cox-2 s dans la méta analyse récente de Roubille (41). Il n est pas exclu que le paracétamol puisse augmenter le risque CV dans la population générale. Toutefois ceci doit être confirmé car l augmentation du risque a été documenté dans des cohortes observationnelles avec des sujets non nécessairement représentatifs de la population générale sans qu il y ait d ajustements afin d éliminer un biais d indication (42) 4

5 Les corticoïdes pourraient favoriser l athérome en raison de leur effet délétère sur le métabolisme lipidique, glucidique, et la tension artérielle. Cependant, les corticoïdes pourraient aussi diminuer le risque cardiovasculaire en raison de leurs propriétés anti-inflammatoires. En fait la méta analyse de Roubille montre clairement une augmentation du risque d évènements cardiovasculaires (OR : 1.47 ; IC 95% : ), qu il s agisse des évènements cardiovasculaires majeurs (IDM, AVC mortels ou non)(or : 1.62 ; IC 95% : ), des IDM (OR : 1.41 ; IC : 95% ), des AVC (OR : 1.57 ; IC ) mais aussi de l insuffisance cardiaque (OR : 1.42 ; IC 95% : )(41). Le risque cardiovasculaire vient d être récemment évalué chez 8384 PR (50238 patients années) où 298 infarctus du myocarde ont été observés (36). Le risque est associé avec la prise de corticoïdes (HR : 1,68 (1,14 2,47), augmente avec la posologie actuelle (HR : 1,14 (1,05 1,24) pour chaque augmentation de 5mg) et la dose cumulée (HR : 1,06 (1,02 1,10 par gramme) (36). La posologie la plus faible possible durant la période la plus courte possible est donc recommandée (43) Contrôler l activité de la Polyarthrite Il est probable que le meilleur contrôle de l activité de la PR permet de réduire la mortalité cardiovasculaire. Ceci est suggéré par le fait que les patients en rémission ont des marqueurs cliniques (pression artérielle), biologiques et d athérome infra clinique (compliance artérielle), moins augmentés que les patients ayant une PR active (44). Le MTX et les anti-tnf diminuent le risque cardiovasculaire dans la méta analyse de Roubille (41). Pour le MTX la diminution globale du risque du risque d évènements cardiovasculaires est chiffrée à 28% (IC 95% : ), et de 19% pour les IDM (IC : 95% ), mais il n existe pas de réduction significative des AVC. Pour les anti-tnf la diminution globale du risque du risque d évènements cardiovasculaires est chiffrée à 30 % (IC 95% : ), qu il s agisse des évènements cardiovasculaires majeurs (IDM, AVC mortels ou non)(or : 0.30 ; IC 95% : ), des IDM (OR : 0.59 ; IC : 95% ), des AVC (OR : 0.57 ; IC ) (41) Evaluer le risque cardiovasculaire et prendre en charge les facteurs de risque traditionnels Si on évalue le risque cardiovasculaire global à partir d une équation de risque, il faut selon les recommandations de L EULAR, multiplier le risque par 1,5 lorsque la PR a 2 des 3 caractéristiques suivantes : évolution depuis plus 10 ans, FR ou anti-ccp positifs, manifestations extra-articulaires (37). L EULAR propose d utiliser l équation SCORE qui permet de calculer le risque de mortalité cardiovasculaire à 10 ans (figure 1) (37). L équation de SCORE, validée dans la population Française, vient d être recalibrée en ajoutant aux facteurs déjà pris en compte (âge, sexe, tabagisme, pression artérielle systolique, cholestérol total), le HDL-cholestérol fréquemment abaissé dans la PR (45). Elle permet de définir les patients à très haut risque vasculaire (SCORE > 10%, maladie vasculaire prouvée), à haut risque cardiovasculaire (SCORE > 5% et < 10%,), à risque modéré (SCORE > 1% et < 5%) et à faible risque (SCORE < 1%). A partir de l équation de SCORE applicables à la population Françaises de nouveaux seuils optimaux pour le LDL cholestérol ont été définis (45). Ainsi, dans ces recommandations, chez les patients à très haut risque, la cible du LDL-cholestérol est inférieure à 1,8 mmol/l (70 mg/dl). En cas de haut risque cardiovasculaire, la cible du LDL-cholestérol est inférieure à 2,5 mmol/l (100 mg/dl), et lorsque le risque est modéré la cible est inférieure à 3 mmol/l (115 mg/dl) (45) (tableau 2 et 3) Les équations de risque prédisent cependant mal le risque cardiovasculaire dans la PR qu il s agisse de l équation de SCORE, de l équation de Framingham, de l équation de Reynolds qui prend en compte la CRP ou de l équation anglaise QRISK 2 qui prend en compte la PR (46). De même une équation SCORE adapté à la PR 5

6 car prenant en compte l activité de la PR ne permet pas de mieux prédire le risque (47). L étude de l EIM pourrait être utile chez les patients ayant un risque modéré calculé selon l équation SCORE. Ainsi dans une étude de 327 PR, 96 sont à risque faible, 201 à risque modéré, 30 à haut ou très haut risque. Seuls 5 patients sont reclassés à haut ou très haut risque en appliquant le coefficient multiplicateur proposé par l EULAR. A l inverse une EIM > 0,90 mm (témoin d un haut risque vasculaire) ou la présence de plaques carotidiennes sont observées chez 63% des patients à risque modéré permettant ainsi de les reclasser comme patients à haut risque cardiovasculaire (48). L écho doppler carotidien est plus performant que le score calcique pour prédire le risque cardiovasculaire (49). Les récentes recommandations américaines décident quant à elle de faire disparaître ces notions de seuils au profit de 4 groupes à risque avec un objectif à atteindre >50% ou de 30 à 50% de baisse de LDL selon le groupe (50). L évaluation du risque à 10ans repose sur un nouveau score poolant les équations américaines (50). Il semble toutefois nécessaire d attendre l avis des experts européens et l adaptabilité de ce score à la population française et plus spécifiquement aux patients atteints de PR avant de suivre ce modèle, ce d autant plus que cette équation ne semble pas mieux prédire le risque et augmente de façon considérable le nombre de patients à traiter par statines (51, 52). La dyslipidémie nécessite dans un premier temps une prise en charge diététique et si cela est insuffisant la prescription de statine, sauf si le risque calculé par l équation de Framingham est > 20% ou > 5% par l équation de SCORE où leur prescription doit être immédiate (45) (tableau 3). L effet des statines sur la réduction du risque cardiovasculaire est important. La méta analyse de 26 essais randomisés des statines a montré qu une diminution du LDL Cholestérol de 1mmol/l (0,4 G/l) entraîne une diminution des évènements cardiovasculaires de 20% et des décès de 10% (53). La diminution du risque porte plus sur les IDM (- 24%) que sur les AVC ( - 15%) (53).Il n existe pas d essais contrôlés de grande envergure sur l effet des statines sur le risque CV en prévention primaire au cours de la PR. Cependant, l étude d une cohorte Ecossaise montre une diminution du risque d évènements cardiovasculaires (HR : 0,45 (0,20 0,98) en prévention primaire avec également une diminution de toutes les causes de mortalité (OR : O,43 (0,20 0,92)) (54). En prévention secondaire, la baisse du cholestérol sous statines et la récidive des IDM est identique que les patients aient ou non une PR (55). L arrêt des statines s accompagne d un risque important d accident cardiovasculaire (56). Ainsi le suivi de 4102 PR prenant des statines (suivi de patients années) montre que l arrêt de celles-ci est associé à une augmentation du risque d IDM de 67% (HR : 1,67 (1,24-2,25)) et que chaque mois d arrêt est associé à une augmentation du risque de 2% [HR : 1,02 (1,01-1,03) (56). La prise en charge de la dyslipidémie dans la PR n est pas satisfaisante et nous avions montré que 20% des patients suivis en ambulatoire nécessiteraient la prescription de statines (57). Dans l expérience de la mayo clinic seul 27% des patients qui le nécessitaient ont eu une prescription de statines (58) En plus de leur effet hypolipidémiant, les statines ont un effet bénéfique, dans le traitement de la PR (59). L hypertension artérielle est un facteur majeur de risque cardiovasculaire et une diminution de 10 mm de mercure de la pression artérielle systolique ou de 5 mm de la PA diastolique diminue le risque de cardiopathie ischémique de 22% (17%-27%) et 41% celui d accident vasculaire cérébral dans une méta analyse reprenant 147 essais randomisés (60). On rappelle que l hypertension artérielle tension artérielle est définie par une TA supérieure à 140/90 au cabinet mais qu elle doit être confirmée par une auto mesure (3 mesures en position assise, le matin au petit déjeuner, le soir avant le coucher, 3 jours de suite, les mesures étant espacées de quelques minutes) (61). 6

7 Il n existe pas de recommandations spécifiques concernant l objectif tensionnel dans la PR. Les inhibiteurs de l enzyme de conversion (IEC) ou les antagonistes de l angiotensine 2 devront être choisis en première intention car ils ont des propriétés anti-inflammatoires et améliorent la fonction endothéliale au cours de la PR (37, 61). Si en prévention secondaire l aspirine a largement démontré son intérêt, tant en terme de morbidité que de mortalité, les recommandations en prévention primaire divergent selon les pays (38). En France, la prise d'aspirine ( mg/jour) est recommandée chez les diabétiques à risque cardiovasculaire élevé, chez l insuffisant rénal et chez les patients ayant un risque de survenue à 10 ans d un 1 er événement cardiovasculaire supérieur ou égal à 10 %, évalué à l aide de l équation de Laurier (équation de Framingham recalibrée à la population française) ou un risque de survenue à 10 ans d un 1 er évènement athéromateux mortel supérieur à 5 % selon l équation de SCORE.) (62). Le sevrage tabagique est indispensable (37). L amaigrissement en cas de surcharge pondérale et une activité physique régulière (30 minutes par jour, 3 à 4 fois par semaine) complètent la prise en charge. Conclusion La PR est clairement un facteur de risque cardio vasculaire. Si la physiopathologie de l augmentation du risque reste débattue, sa diminution ne pourra passer que par le contrôle strict de l activité du rhumatisme, et la prise en charge stricte des facteurs de risque cardiovasculaire traditionnels. 7

8 Références risque cardiovasculaire et PR 1. Dadoun S, Zeboulon-Ktorza N, Combescure C,et al. Mortality in rheumatoid arthritis over the last fifty years: systematic review and metaanalysis. Joint Bone Spine. 2013;80: Avina-Zubieta JA, Choi HK, Sadatsafavi M, et al. Risk of cardiovascular mortality in patients with rheumatoid arthritis: a meta-analysis of observational studies. Arthritis Rheum 2008;59: Kerola AM, Kauppi MJ, Kerola T, Nieminen TV. How early in the course of rheumatoid arthritis does the excess cardiovascular risk appear? Ann Rheum Dis. 2012;71: Symmons DP, Gabriel SE. Epidemiology of CVD in rheumatic disease, with a focus on RA and SLE. Nat Rev Rheumatol. 2011;7: van Halm VP, Peters MJ, Voskuyl AE, et al. Rheumatoid arthritis versus diabetes as a risk factor for cardiovascular disease, a cross sectional study. The CARRE Investigation. Ann Rheum Dis ;68: Peters MJ, van Halm VP, Voskuyl AE, et al. 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11 Figure 1. L équation SCORE permet d évaluer le risque de mortalité cardiovasculaire à 10ans. Elle prend en compte l âge, le sexe, le tabagisme, la pression artérielle systolique et le cholestérol total. Le calculateur on line prend en compte le HDL cholestérol et est ainsi mieux adapté à la prise en charge de la PR où il est souvent abaissé (http://www.heartscore.org/pages/welcome.aspx. ) 11

12 Tableau 2. Cibles optimal du LDL cholestérol en fonction du risque Tableau 3. Intervention à envisager en fonction du risque et du niveau du LDL cholestérol 12

13 Chapitre 2. Risque cardiovasculaire du lupus 1. Epidémiologie Il est actuellement bien établi que le lupus érythémateux systémique (LES) est associé à une augmentation de la morbi-mortalité cardiovasculaire (1). C est Urowitz qui le premier a attiré l attention sur les complications cardiovasculaires du LES après avoir analysé les causes de décès chez 80 patients en montrant deux pics de mortalité, l un précoce (inférieur à un an) secondaire à l activité du LES ou aux complications du traitement immunosuppresseur, l autre tardif (> 5 ans après le diagnostic) secondaire à l athérosclérose (2). Si le pronostic du LES s est considérablement amélioré durant les 3 dernières décennies avec une diminution de la mortalité globale, la mortalité d origine cardiovasculaire est en discrète augmentation (3). La morbidité cardiovasculaire est augmentée avec une prévalence des infarctus du myocarde qui est estimée entre 6 et 10 % et une incidence à 1,5 % par an (4-6). Par rapport à la population générale les patients lupiques ont un risque 2 à 10 fois plus important de faire un infarctus du myocarde (7,8). Cette augmentation du risque est particulièrement importante chez les femmes jeunes. En comparant la cohorte de lupus de Pittsburg à la cohorte de Framingham, Manzi a montré que les patientes ayant un LES ont un risque d infarctus du myocarde multiplié par 5 ou 6 mais pour les patientes âgées de 35 à 44 ans, le risque est 50 fois plus élevé que chez les contrôles (4). L augmentation du risque est moindre dans la cohorte de la Nurse Health Study (2,25 IC 95 % : 1,37-3,69), ce qui pourrait être dû à un âge moyen élevé (52,6 ans) lors du diagnostic de LES (9). Il existe également une augmentation de la prévalence de l athérome infra clinique (8). La dysfonction endothéliale est la première étape de l athérosclérose et précède la formation des plaques d athérome. Elle est plus fréquente chez les patients que chez les contrôles (8). Au cours du LES, elle n est pas seulement secondaire aux facteurs de risque traditionnels mais également à l activité du LES et à la corticothérapie (10). L épaisseur intima-média, directement corrélée à la survenue d une cardiopathie ischémique, d un accident vasculaire cérébral ou d une artériopathie, est plus augmentée chez les lupiques que chez des témoins sains (11). Les plaques carotidiennes, facteur prédictif de la survenue d accidents cardiovasculaires, sont plus fréquentes chez les lupiques que chez les témoins et les calcifications coronariennes, détectées par scanner haute résolution témoin de l athérome, sont plus fréquentes au cours du LES (12-14). 2. Facteurs de risque L augmentation du risque cardiovasculaire observé pourrait être secondaire à une plus grande prévalence des facteurs de risque traditionnels au cours du LES, qu il s agisse d une dyslipidémie, d une hypertension artérielle, d un tabagisme, d un diabète mais aussi de la sédentarité, de l insulinorésistance et du syndrome métabolique (1, 7, 8). La dyslipidémie au cours du LES varie largement (16% à 56%) en fonction des définitions utilisées (5,2 à 7,0 mmol/l) et a été corrélée à la survenue des évènements CV (8). La dyslipidémie plus fréquente lors que la maladie est active se caractérise par une augmentation du cholestérol total, du LDL-cholestérol, des triglycérides et par une diminution du HDL cholestérol (15). Elle pourrait résulter d une diminution de l activité de la lipoprotéine lipase responsable d une réduction de l épuration des chylomicrons et accumulation du VLDLch riches en triglycérides (8). De plus au cours du LES, le HDL perd ses propriétés anti-inflammatoires dans 40 % des cas environ, augmentant l oxydation des LDL, et ainsi leur captation par les macrophages qui se transforment en cellules spumeuses, l une des étapes les plus importantes de l athérome (16). Les taux bas de HDL pourraient résulter du syndrome inflammatoire mais également de l existence d anticorps d anti HDL et d anticorps anti- ApoA1 (principale protéine composant le HDL) (8,16,17). L interféron α impliqué dans la physiopathogénie du LES, semble augmenter la captation des lipides par les macrophages et leur transformation en cellules 13

14 spumeuses (18). Dans la base de données des généralistes anglais, la présence d une hyperlipidémie associée au LES augmente considérablement le risque d accident cardiovasculaire puisqu il passe de 2,67 (IC95% : 1,34-5,34) à 18,24 (IC95% : 1,48-225) (19). L hypertension artérielle est plus fréquente chez les lupiques que chez les témoins. Au cours du LES une augmentation du risque d évènements CV de 1.26 a été documenté pour chaque augmentation de la TA de 10 mm au-delà de 120 mm de Hg pour la PA systolique (7). L hypertension artérielle augmente l athérome infra clinique au cours du LES (EIM, plaques d athérome, score calcique) (7). Le diabète est plus fréquent au cours du LES ainsi que l obésité (7, 8). Au total, Le syndrome métabolique qui agrège obésité, HTA, dyslipémie est 2 à 3 fois plus fréquent chez les lupiques que chez les témoins (8). Le tabac est un facteur environnemental de LES (7). Il est associé à une plus grande activité de la maladie lupique et à une moindre efficacité des antipaludéens de synthèse (7,8). Le risque d évènements cardiovasculaires est augmenté chez les patients ayant un lupus et une intoxication tabagique par rapport à des patients ayant un LES et ne fumant pas et le tabagisme est associé significativement à la première survenue d un évènement CV associé aux évènements CV au cours du LES (7). Le tabagisme contribue également à la progression du score calcique (7). Parmi les autres facteurs de risque l hyperhomocystéinémie est associée au cours du LES aux AVC et thromboses artérielles ainsi qu au score calcique coronarien (7, 8). Enfin, la rôle de la ménopause, d apparition plus précoce chez les lupiques doit être souligné (8). Toutefois, les facteurs de risque traditionnels n expliquent pas à eux seuls l augmentation du risque observé. En effet, après ajustement sur les facteurs de risque cardiovasculaire traditionnels pris en compte par l équation de Framingham (âge, sexe, tabagisme, diabète, cholestérol, pression artérielle), le risque relatif (RR) d infarctus du myocarde est de 10,1 (IC 95% : 5,8-15,6), d accident vasculaire cérébral de 7,9 (IC 95% : 4-13,6) et celui de décès d origine cardiovasculaire de 17 (IC 95% : 8,1-29,1) (5). Plusieurs marqueurs d inflammation et de dommages viscéraux sont associés avec la survenue d évènements cardiovasculaires au LES, qu il s agisse de l atteinte rénale, de la microalbuminurie, de manifestations neuropsychiatriques, de lésions de vascularite, mais aussi l augmentation de la CRP, du TNF-α, de l IL6 et du C3 (1, 7, 8). Le rôle des antiphospholipides dans la genèse de l athérome précoce au cours du LES reste débattu (1,7). Les différents facteurs de risque cardiovasculaire observés au cours des grandes séries de LES sont résumés dans le tableau 1 (4, 20-23) Les traitements du LES modifient le risque cardiovasculaire. L Hydroxychloroquine diminue la survenue des thromboses artérielles ainsi que la mortalité globale (24,25). Il a également un effet favorable sur le métabolisme lipidique puisqu il entraîne une augmentation du HDL cholestérol (26). L effet des corticoïdes sur le risque cardiovasculaire reste discuté. En effet il existe deux tendances opposées. Les corticoïdes en excès sont associés à un sur-risque majeur comme on peut le voir par exemple au cours du syndrome de Cushing même dans sa forme infraclinique. A l inverse, ils pourraient avoir un effet bénéfique sur l athérome s ils sont donnés à la posologie qui permet de contrôler l activité du LES. L augmentation du risque après ajustement sur l activité du LES est multiplié par 2 pour une posologie de 10 mg/j par 5 pour une posologie de 20 mg (7). A une posologie de 10 mg les corticoïdes entrainent au cours du LES une augmentation du cholestérol total de 7.5 mg/dl, une augmentation de la PA de 1.1 mm, et une prise de poids de 2.25 kgs (7). 3. Prise en charge du risque cardiovasculaire La diminution du risque cardiovasculaire passe par un contrôle strict de l activité du LES et par la prise en charge des facteurs de risque cardiovasculaire. Il n est pas recommandé de débuter systématiquement une statine au cours du LES et il n existe pas de cible du LDL spécifique au LES dans les nouvelles recommandations européennes de prise en charge des dyslipidémies 14

15 (27). Pour les auteurs Anglo-Saxons la cible du LDL-cholestérol est de 2,6 mmol/l (100 mg/dl) et de 70 mg/dl pour ceux qui ont des antécédents de maladie cardiovasculaire, d artériopathie des membres inférieurs ou un diabète (7,28). Il faut dans un premier temps envisager des mesures diététiques, réduire la corticothérapie si cela est possible et prescrire si cela n est pas le cas, des antipaludéens de synthèse puis si ces mesures sont insuffisantes, prescrire une statine (1, 7, 27). L effet des statines sur la réduction du risque cardiovasculaire est important dans la population générale (27). Il n existe cependant pas d essais contrôlés de grande envergure sur l effet des statines sur le risque cardiovasculaire en prévention primaire ou secondaire au cours du LES. Nous disposons uniquement d une étude post hoc de l étude ALERT (The Assessment of Lescol in Renal Transplantation) qui a évalué l intérêt de la Fluvastatine (40 à 80 mg par jour) sur les manifestations cardiovasculaires après greffe rénale (28). Il s agissait d une étude randomisée contre placebo ayant duré 5 à 6 ans en aveugle puis 2 ans en ouvert. Trente-cinq patients (23 dans le groupe Fluvastatine, 10 dans le groupe placebo) avaient un LES. Chez ces patients, la Fluvastatine diminue le LDL-cholestérol ainsi que le risque d évènements cardiovasculaires majeurs (infarctus du myocarde, décès d origine cardiovasculaire, chirurgie de revascularisation) de 73,4 % (28), comme cela est observé dans l ensemble des patients de l étude. Toutefois la population étudiée est bien particulière, à très haut risque d évènements cardiovasculaires. En l absence d essais thérapeutiques spécifiques, l effet des statines sur l athérome dans le LES a été analysé sur des marqueurs d athérome infra clinique.. Ferreira et al ont montré que l Atorvastatine (20 mg/j durant 8 semaines) améliore la fonction endothéliale chez les patients lupiques, qu ils aient ou non des facteurs de risque cardiovasculaires associés et quelle que soit la valeur de la cholestérolémie initiale (29). Deux essais randomisés contre placebo récemment publiés donnent des résultats divergents concernant un éventuel intérêt de l Atorvastatine sur les marqueurs d athérome infra clinique (34,35). Dans une étude incluant peu de patients (30 patients par groupe), Plazak et al ont montré que 40 mg d Atorvastatine permettaient après un an de traitement d arrêter la progression des dépôts calciques coronariens, par rapport aux patients recevant le placebo (30). Par contre, dans l étude LAPS (Lupus Atherosclerosis Prevention study) qui a inclus un plus grand nombre de patients (100 par groupe), l Atorvastatine à la même posologie n a pas ralenti après 2 ans de traitement, la progression des calcifications coronariennes, des plaques d athérome et de l épaisseur intimamédia (31). Toutefois, les patients chez qui il était observé une amélioration de l épaisseur intima-média recevaient plus souvent de l Atorvastatine que du placebo. Il n y a pas eu non plus de différence entre les marqueurs d activation endothéliale (31). La toxicité hépatique a été plus importante dans le groupe traité. Une augmentation des alanine transaminases (ALT) est survenue chez 51 % des patients traités vs 31 % (p = 0,01) et une augmentation des ALT supérieure à 50 % chez 66 % des patients traités vs 44 % dans le groupe placebo (p = 0,003) (35). Chez des patients ayant un LES inactif, la Rosuvastatine (10 mg/j), a permis dans un essai de faible puissance (36 patients par groupe) de diminuer à un an le LDL-cholestérol et la CRP ultrasensible et à 2 ans l épaisseur intima-média par rapport aux patients sous placebo (32). Les statines ne doivent pas être prescrites de façon systématique chez les patients ayant un LES puisque que leur effet sur l athérome infraclinique est incertain et qu il n existe pas d étude en prévention primaire ou secondaire démontrant leur efficacité, Il nous semble cependant indispensable que tous les patients lupiques aient de façon annuelle un bilan lipidique et nous partageons l avis des auteurs anglosaxons qui recommandent que tout lupique ait un LDL-cholestérol inférieur à 100 mg/dl, 70 mg/dl en prévention secondaire. La prise en charge de la dyslipidémie reste insuffisante au cours du LES même chez des équipes qui les premières se sont intéressées à la surmortalité cardiovasculaire au cours du LES. Urowitz a ainsi comparé la prise en charge de 15

16 l hypercholestérolémie, durant la période et la période S il y a eu une amélioration de la prise en charge de la dyslipémie de 9 % (21/236) à 28 % (74/261) (p<0.0001), elle reste très insuffisante (37). Les auitres facteurs de risque doivent traités. Pour Bichile et Petri la TA doit être inférieure à 120/80 en raison de l augmentation du risque lorsque la TA est supérieure à ces valeurs et un traitement par IEC est recommandé (7). Le tabac doit être interrompu. L obésité et le surpoids combattu et une activité physique régulière envisagée. Références Risque cardiovasculaire et lupus 1. Soubrier M, Mathieu S, Dubost JJ. Atheroma and systemic lupus erythematosus. Joint Bone Spine. 2007;74: Urowitz MB, Bookman AA, Koehler BE et al. The bimodal mortality pattern of systemic lupus erythematosus. Am J Med ;60 : Bernatsky S, Boivin JF, Joseph L, Manzi S, et al. Mortality in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2006;54: Manzi S, Meilahn EN, Rairie JE,et al.. 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18 Chapitre 3. Risque cardiovasculaire des spondyloarthrites Points essentiels - Il semble exister une augmentation de la mortalité et de la morbidité d origine cardiovasculaire dans la spondyloarthrite axiale mais ce sur-risque cardiovasculaire est moins bien documenté que dans la polyarthrite rhumatoïde où il est maintenant reconnu. - Un bon contrôle de l activité de la maladie et du syndrome inflammatoire biologique est nécessaire pour diminuer l excès de risque cardiovasculaire - La prise en charge d un patient ayant une spondyloarthrite comprend le contrôle strict des facteurs de risque cardiovasculaire traditionnels et la prescription minimale d AINS. - L évaluation des facteurs de risque cardiovasculaire doit s effectuer tous les ans lors du suivi d un patient ayant une spondyloarthrite. - Le tabac doit être arrêté car il est associé bien sûr à un excès de risque cardiaque mais également à une maladie plus active. 1. La morbi-mortalité dans les spondyloarthrites (SpA) 1.1 Mortalité cardiovasculaire Les données sur la mortalité cardiovasculaire dans la spondylarthrite ankylosante (SA) et le rhumatisme psoriasique (RPso) sont moins nombreuses que dans la polyarthrite rhumatoïde. Une augmentation de la mortalité cardiovasculaire a été rapportée dans des études anciennes (1) (2) (3). Des revues de la littérature rapportent une augmentation de l incidence des décès d origine cardiovasculaire dans le RPso (4) (5). La plus récente, celle de Jamnitski et al rappelle notamment les résultats de l étude danoise menée par Ahlehoff et al qui constatait lors du suivi de 607 patients avec un RPso sur la période , une augmentation de la mortalité de 80 % avec un excès de risque cardiovasculaire (6). L étude de Buckley et al, légèrement plus ancienne en est un autre exemple. Sur une cohorte de 453 patients ayant un RPso suivi pendant 22 ans, il n existait pas d augmentation significative du standardized mortality ratio (SMR). Toutefois, la pathologie cardiovasculaire était la première cause de mortalité (7). Il semble également exister une augmentation de la mortalité cardiovasculaire dans la SA mais les études récentes sont peu nombreuses (8) (9). Bakland et al ont suivi 677 patients ayant une SA depuis Le taux de mortalité dans le groupe SA est de 14,5 % dans cette étude. Les pathologies cardiovasculaires représentent la première cause de décès (40 %) devant les cancers (26,8 %) et les infections (23,2 %). Par rapport à la population contrôle appariée par âge, sexe et zone géographique, le taux de survie est significativement plus faible dans le groupe SA (10). Néanmoins, ce sur-risque dans la SA reste moins important que dans la polyarthrite rhumatoïde (11). 1.2 Morbidité cardiovasculaire Dans le rhumatisme psoriasique. L augmentation de la morbidité cardiovasculaire est mieux établie dans le RPso où sa prévalence est du même ordre que dans la PR (5, 6). Récemment, Horreau et al ont réalisé une méta-analyse jusqu en décembre 2011 qui retrouve un excès de risque d infarctus du myocarde (IDM) avec un odds ratio à 1,57 (IC95% [1,08-2,27]) chez les patients ayant un psoriasis cutané ou un RPso par rapport aux témoins sains (12). Plus précisément, concernant le RPso, deux études ont révélé une augmentation du risque d IDM chez les patients (6) (13). Il a été également décrit chez les patients 18

19 ayant un RPso un excès de risque de pathologie coronarienne avec un ratio autour de 1,5 par rapport aux témoins sains (6) (14). Concernant le risque d accident vasculaire cérébral (AVC) chez les patients ayant un RPso, les données sont moins unanimes. Si l excès de risque d AVC est significatif dans l étude de Han et al, il ne l est pas dans celles de Gladman ou de Li (6)(13). Toutefois, tout évènement cardiovasculaire confondu (AVC, IDM, décès d origine cardiovasculaire), Alhehoff et al notent un RR de 1,79 (IC95% [1,3-2,45]) chez les 6142 patients avec un psoriasis dont 607 avec un RPso par rapport aux 4 millions de témoins sains (15). Dans la spondylarthrite ankylosante Une augmentation de la morbidité cardiovasculaire est évoquée dans la SA mais les données de la littérature ne permettent pas de confirmer avec certitude cette information. En effet, il n existe pas d augmentation significative du risque d IDM, ni d AVC dans la méta-analyse que nous avions réalisée (16). Depuis cette méta-analyse, deux études épidémiologiques de vaste envergure ont été réalisées, l une en Suède, l autre au Canada (17) (18). L étude canadienne de Szabo et al montre une augmentation des cardiopathies ischémiques de 37 % et des AVC de 25 % par rapport à la population générale (18). L étude suédoise montre également une augmentation significative des AVC ischémiques avec un risque estimé à 2,02 (IC95% 1,90-2,14) (17). Une autre étude portant sur 4794 jeunes patients récemment diagnostiqués constate par rapport à des témoins sains une augmentation de l incidence des coronaropathies dans le groupe SA (19). Toutefois, les données restent contradictoires car une étude récente au Pays de Galle menée par Brophy et al n a pas constaté d augmentation significative du risque de survenue d IDM ou d AVC chez 1686 patients avec une SA (20). Dans cette étude, les patients avec une SA ont plus de diabète ou d hypertension artérielle mais pas plus de dyslipidémie que les témoins. Nous avons donc actualisé notre précédente méta-analyse au vu de ces données contradictoires avec une recherche dans Pubmed jusqu en Janvier Six nouvelles études, en plus des 11 précédentes, ont été retenues. Nous avons constaté une augmentation significative du risque d IDM de 60% chez patients par rapport à plus de témoins (OR=1,60 [IC95% 1,32-1,93]). De la même manière, le risque d AVC était augmenté de 50% dans le groupe SA (9791 patients) par rapport au groupe contrôle ( témoins) (OR=1,50 [IC95% 1,39-1,62]). En comparant les résultats de notre première méta-analyse en 2011 avec ceux des études plus récentes, nous avons constaté une diminution de l incidence des IDM (2,0% [IC95% 0,4-7,0%] versus 7,5% [IC95% 5,2-10,0%] (21). Cela peut s expliquer par un meilleur contrôle du risque et des facteurs de risque cardiovasculaire dans la SA. Les praticiens et les patients sont vraisemblablement plus conscients de cet excès de risque dans la SA et peuvent mieux prendre en compte les facteurs de risqué cardiovasculaires modifiables (tabagisme, surpoids, dyslipidémie, sédentarité). Nous développerons plus tard la prise en charge cardiovasculaire des patients ayant une SA. 2. Les marqueurs d athérome infra-clinique dans les SpA Ces dernières années ont vu apparaître des marqueurs d athérome infra-clinique qui sont prédictifs de la survenue d évènements cardiovasculaires futurs et donc de bons reflets du risque cardiaque actuel. Les mesures de l athérome infra-clinique reposent sur différentes techniques d imagerie validées : mesure de l épaisseur intima-media au niveau de l artère carotidienne, présence de plaques athéromateuses, dysfonction endothéliale, diminution de l élasticité artérielle (22). La dysfonction endothéliale ou la rigidité artérielle sont mesurées de façon non invasive par échographie-doppler avec le calcul de paramètres tels la vitesse de l onde de pouls (VOP), l augmentation index (AIx) au niveau aortique ou la dilatation artérielle au niveau des artères brachiales (FMD). Des études ont mesuré la valeur de ces paramètres non invasifs dans les SpA. Tam et al reprennent l ensemble de ces études dans une mise au point récente (23). La plupart des études objectivent dans la population de patients avec une SA une augmentation de la rigidité artérielle ou une dysfonction endothéliale avec une FMD 19

20 altérée (23), (24). Seules quelques études, de faible effectif, ne constatent pas de différence d épaisseur intimamedia entre les patients SA et les témoins (23) (25) (26). Dans le RPso, plusieurs études constatent, comme dans la SA, une plus grande prévalence de l athérome infraclinique avec une augmentation de la rigidité artérielle, une dysfonction endothéliale. Brezinski et al viennent récemment de publier une revue systématique de toutes les études évaluant la fonction endothéliale dans le psoriasis et RPso et conclut à l existence d une dysfonction endothéliale (27). 3. Les facteurs de risque traditionnels et récents dans les SpA Facteurs de risque traditionnels Les raisons de ce sur-risque cardiovasculaire restent pour l instant toujours incertaines. Plusieurs auteurs ont constaté un profil pro-athéromateux chez les patients ayant une SA ou un RPso avec un excès de facteurs de risque traditionnels (28). Papagoras et al ont récemment constaté dans leur étude cas-témoins portant sur 73 SA et 71 contrôles que les patients ayant une SA sont plus fumeurs, ont un taux de HDL plus bas, un index athérogénique et une uricémie plus élevés (29). Papadakis et al ont noté une plus haute prévalence du syndrome métabolique chez 63 patients SA par rapport à 126 témoins. Ces patients avaient une tension plus élevée et une diminution significative du HDL cholestérol (30). Nous avons constaté les mêmes résultats dans notre méta-analyse publiée en 2011, tout comme Malesci et al dans leur étude sur 24 patients avec une SA (16) (23). De plus, comme cela a été rapporté dans la PR, le HDL cholestérol perd ses propriétés anti-athérogéniques pour devenir pro-inflammatoire en diminuant le transport reverse du cholestérol. Peters et al rapportaient déjà en 2004 que l augmentation du risque cardiovasculaire dans la SA et le RPso était lié à un profil lipidique pro-athérogénique (31), ce qui a été encore récemment confirmé (6, 32-34). Les études se poursuivent en 2014 avec Pehlevan et al qui constatent une fréquence augmentée du syndrome métabolique dans une population de 59 patients avec un RPso. L hypertension artérielle et l hyperglycémie étaient les 2 paramètres du syndrome métabolique les plus fréquemment retrouvés (35). Lin et al retrouvent que cette hausse de la prévalence du syndrome métabolique dans le psoriasis et le RPso est directement associée à l augmentation de l épaisseur intima-média (36). Le rôle du tabac est complexe. Tout d abord, plusieurs études rapportent que les patients ayant une SA ou un rhumatisme psoriasique sont plus fréquemment fumeurs que les contrôles et de ce fait ont un profil de risque cardiovasculaire délétère (31). De plus, les patients fumeurs ont une plus haute activité de la maladie, ce qui peut être associé au sur-risque cardiovasculaire (37, 38). Récemment, Wendling et al ont rappelé toute l influence négative du tabac dans les spondyloarthropathies et insistent sur la nécessité de prendre en charge le tabagisme dans ces pathologies (39). Récemment en 2014, Sundström et al n ont pas constaté de différences dans le profil de risque cardiovasculaire (tension artérielle, tabagisme, indice de masse corporelle) entre 88 SA et 351 contrôles appariés sur l âge et le sexe. Le bilan lipidique notait un taux de triglycérides et de cholestérol plus bas chez les SA. Les auteurs conclut que le sur-risque cardiovasculaire dans la SA n est pas lié aux facteurs de risque cardiovasculaire mais plutôt à l utilisation des AINS ou à l inflammation biologique (40). Nouveaux facteurs de risque cardiovasculaires Ces dix dernières années, le rôle de l inflammation biologique, retrouvée essentiellement dans le RPso, mais également dans la SA a été largement incriminé dans l excès de risque cardiovasculaire (41) (42). Plusieurs études ont retrouvé une relation entre le syndrome inflammatoire biologique caractérisé par une augmentation de la VS ou de la CRP et l athérome infraclinique ou l excès de risque cardiaque retrouvé dans les SpA (43). 20

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