LES ANOMALIES CHROMOSOMIQUES DE STRUCTURES

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1 LES ANOMALIES CHROMOSOMIQUES DE STRUCTURES

2 GENERALITES Anomalies chromosomiques sont de deux types Anomalies de nombres : aneuploïdies, les plus fréquentes (95%) Trisomies : 3 exemplaires d un chromosome Monosomies : 1 seul exemplaire d un chromosome Triploïdies : 3 exemplaires de chacun des chromosomes (69)

3 GENERALITES Anomalies de structures : Mode majeur de l évolution phylogénique mais peuvent avoir des conséquences en pathologie humaine 1 seul chromosome impliqué : délétions, inversions,duplications 2 chromosomes impliqués : Translocations réciproques Translocations robertsoniennes Insertions

4 ANOMALIES DE STRUCTURE GENERALITES Sont le résultat de cassure(s)chromosomique(s) suivit d une reconstitution dans une combinaison anormale Sont plus rares que les anomalies numériques sauf les translocations 1/800 Impliquent 1 ou plusieurs chromosomes Sont équilibrées ou déséquilibrées (perte ou gain de matériel ) Sont des structures stables (1 seul centromère, 2 téloméres) ou instables Héritées ou de novo

5 ANOMALIES DE STRUCTURE GENERALITES Équilibrées : ni perte ni gain de matériel chromosomique Absence de conséquence phénotypique Risque de déséquilibre dans la descendance Déséquilibrées : Malformations, retard psychomoteur Fausses couches, infertilité Le chromosome remanié est appelé dérivé (der), il porte le numéro du chromosome dont il possède le centromère

6 Translocations réciproques Tous les chromosomes (1/800 dans la population générale) Echange de matériel entre 2 chromosomes non homologues après cassure sur chacun des chromosomes impliqués

7 Translocations robertsoniennes (1/800 dans la population générale) Chromosomes acrocentriques : 13, 14, 15, 21 et 22 Cassure et fusion des chromosomes avec perte des bras courts (code pour des gènes répétés)

8 Translocations réciproques 46,XX,t(8;15)(q21.1;q21)

9 Translocations robertsoniennes 45,XX,t(13;14)(q10;q10)

10 Réarrangements touchant un seul chromosome (1) Inversion péricentrique Inversion paracentrique

11 Inversion pericentrique Chromosome 10

12 Réarrangements touchant un seul chromosome (2) Délétion interstitielle ou terminale

13 Délétion

14 Délétion

15 Monosomie 5p Développement psychomoteur: Hypotonie constante Station assise 2 ans Marche 4 ans QI : 20

16 Monosomie 5p La plus fréquente des délétions 1/50000 naissances Clinique : Cri caractéristique : miaulement de chat (hypoplasie du larynx) Microcéphalie Visage lunaire, s allonge avec l age Hypertélorisme Micrognatie Épicanthus bilatéral Malformations sont rares et non spécifiques (en dehors du larynx)

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21 Monosomie 5p Évolution : Faible létalité Atteigne l age adulte Cytogénétique: Délétion de novo le plus souvent : 5p14p15 Rarement : mosaïques, anneaux, déséquilibre de translocation Visible sur caryotype standard ou par hybridation in situ fluorescente : FISH

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24 MONOSOMIE 4 p généralités Délétion de novo le plus souvent de la région 4p16 Post maturité dans 40% des cas Hypoplasie des cavités orbitaires, anomalies oculaires

25 MONOSOMIE 4 p Clinique Hypotrophie nette dés la naissance (2000g / 44cm) Dysmorphie cranio-faciale : Microcéphalie sévère et constante Front haut marqué par des rides profondes lorsque l enfant pleure Sourcils peu fournis dans la partie interne Nez a des bords rectilignes et parallèles, la racine est de même largeur que la pointe : aspect en casque de guerrier grec

26 MONOSOMIE 4 p Dysmorphie craniofaciale Lèvre supérieur courte Fentes labio-palatine Philtrum est profond, étroit, avec des piliers très marqués semblant sortir des narines Coin de la bouche tombante Microrétrognatie

27 MONOSOMIE 4 p Thorax et abdomen Tronc est allongé Déformations squelettiques Organes génitaux Hypospadias : constant Normaux chez la fille Malformations Cardiaque : CIV; CIA

28 MONOSOMIE 4 p

29 MONOSOMIE 4 p

30 MONOSOMIE 4 p

31 MONOSOMIE 4 p

32 Retard mental MONOSOMIE 4 p Un des plus important parmi les anomalies chromosomiques QI : 20 Crises convulsives Évolution Durée de vie variable Peuvent vivre jusqu à 20 ans

33 Cytogénétique MONOSOMIE 4 p Délétion de la bande 4p16 Le plus souvent de novo, rarement déséquilibre d une translocation parentale Facilement mise en évidence par FISH

34 MONOSOMIE 4 p

35 Syndrome de Williams 1/ naissances Signes cardinaux Dysmorphie craniofaciale Anomalies cardiovasculaires Retard mental Comportement neurocognitif

36 Syndrome de Williams Autres signes Taille, poids : -2DS Hypercalcémie Oculaires Rénaux, gastro-intestinaux Locomoteur

37 Syndrome de Williams Phénotype cognitif/ développement psychomoteur QI : , moyenne à 66 Phénotype comportemental Altération des capacités cognitives visuospatiales Langage / Reconnaissance faciale Hyperacousie

38 Phénotype cognitif

39 Bases génétiques du syndrome de Williams Syndrome à gènes contigus Micro délétion hémizygote en 7q11.23 de 1,55 Mb De novo Région impliquant 24 gènes ELN, LIMK1, STX1A, RFC2, GTF2I Relation génotype / phénotype ELN sténose aortique supra valvulaire

40 Diagnostic génétique du syndrome de Williams Hybridation in situ en fluorescence Sonde LSI WSR

41 Réarrangements touchant un seul chromosome (3) Duplication Directe : même orientation Inversée : orientation inverse

42 Duplication

43 Duplication 17p syndrome de Potoki Lupski troubles autistiques auto-agressivité automutilations absence de langage retard des acquisitions dysmorphie en CGH : dup 17p11.2 de 3,46 Mb

44 Duplication 17p syndrome de Potocki Lupski

45 Duplication 17p

46 Quatuor 180K BOE. Robin Duplication 17p12 3,4 Mb Debut 17: Fin 17: Courbe rouge : Robin Al5 Temoin1Al3 Courbe verte : Temoin2 Al5 Robin Al3

47 Réarrangements touchant un seul chromosome (4) Chromosome en anneau

48 CHROMOSOME EN ANNEAU

49 Chromosome en anneau

50 CHROMOSOME 20 EN ANNEAU Remaniement de structure rare Deux signes constants : Retard mental Épilepsie Autres signes Troubles de la personnalité : 50 % Impulsivité Agressivité microcéphalie Dysmorphie faciale Malformations

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52 CHROMOSOME 20 EN ANNEAU Age de début des signes variable : entre 3 j et 10 ans Développement psycho-moteur normal jusqu aux premiers signes cliniques Début à minima puis aggravation progressive en particulier des crises d épilepsies : Focalisées puis deviennent généralisées résistantes au traitement

53 CHROMOSOME 20 EN ANNEAU Diagnostic biologique repose sur le caryotype : 46, XX ou 46, XY, r(20) Le plus souvent en mosaïque 1 population cellulaire normale et avec l anneau Retrouvé dans les fibroblastes cutanés ou les lymphocytes Pourcentage d anneau variable, sans corrélation phénotypique possible

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57 Réarrangements touchant un seul chromosome (5) Isochromosome Mono ou dicentrique 2 bras longs ou courts et perte des autres bras

58 Isochromosome

59 Isochromosome

60 Isochromosome 2

61 QUELQUES EXEMPLES

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63 Translocations réciproques Très grande variété En général entre 2 autosomes A l'état équilibré, nombre total de chromosomes = 46 Mode de dépistage variable Malformations + retard psychomoteur (déséquilibre de la translocation) Fausses couches à répétition Troubles de la gamétogenèse masculine Fortuit

64 Translocations robertsoniennes Fusion centromérique ou juxtacentromérique de 2 acrocentriques Perte des organisateurs nucléolaires A l'état équilibré, nombre total de chromosomes = 45 t(13;14) : environ 50 % des translocations t(14;21) >>> t(13;21) > t(21;22) > t(13;15) > t(15;21) Mode de dépistage Chromosome 21 impliqué Trisomie 21 (déséquilibre de la translocation) Absence de chromosome 21 impliqué Fausses couches à répétition (femme porteuse ++) Troubles de la gamétogenèse masculine (oligospermie) Fortuit

65 Risque de déséquilibre Translocation maternelle impliquant un chromosome % Translocation paternelle (+/- 21) ou maternelle sans chromosome 21 Risque plus faible t(14;21) paternelle : 2,5 % Translocation entre chromosomes homologues Ex : t(21;21) = 100 % de gamètes déséquilibrés (disomie ou nullosomie du 21) Don de gamètes ou adoption

66 Translocation parentale Diagnostic prénatal systématique (caryotype) Amniocentèse le plus souvent Information à transmettre à la famille Découverte en prénatal 1/2 héritée caryotypes parentaux 1/2 de novo surveillance échographique multiplication du risque de retard mental et malformations par 2 par rapport à la population générale (5-6 %)