Fibrose cystique ou mucoviscidose

Transcription

1 Fibrose cystique ou mucoviscidose Maladie génétique touchant l'ensemble des organes revêtus d'un épithélium glandulaire Maladie génétique létale autosomique récessive la + fréquente chez les Européens France : un nouveau-né sur Fréquence porteurs sains du gène muté : 1/25

2 CFTR : Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator CFTR : Canal à chlorure Protéine CFTR : contrôle le transfert d ions Cl à travers la mb de sécrétrices Exprimé dans une grande variété de épithéliales Poumon, intestins, foie

3 Fibrose cystique : canal Chlore fonctionne mal Déséquilibre chlore-sodium Mucus déshydraté, épais : stérilité, disfonctionnement respiratoire etc. Gène situé sur chromosome 7

4 Bcp de mutations identifiées sur CFTR La + fréquente (90%) Délétion de Phénylalanine 508

5 Myopathie de Duchenne Mutations ponctuelles ADN Myopathie : dystrophie musculaire Faiblesse progressive du muscle : dégénérescence musculaire Myopathie de Duchenne : maladie récessive liée à l X Gène responsable : code pour la dystrophine

6 Mutations ponctuelles ADN Partie interne de la memb ne musculaire musculaire saine Forme pathologique

7 Mutations ponctuelles ADN Dystrophine + complexe : stabilité mécanique de la memb ne aire pendant la contraction musculaire + résistance des fibres musculaires à l étirement Patients Duchenne : stress physique = Ruptures memb aires Cycles de dégénérescence/régénération des myofibres Épuisent rapidement le réservoir de satellites Dégénérescence musculaire

8 Gène dystrophine 2.5 millions de pb Mutations ponctuelles ADN ARNm pb Dystrophine a.a. Myopathie Mutations qui décalent le cadre de lecture Myopathie 2/3 des mutations = délétions ou duplication Myopathie 1/3 des mutations = délétions ou insertion ponctuelles

9 Classification en fonction des effets phénotypiques Mutations ponctuelles ADN Perte de fonction : Supprime la fonction du produit du gène Perte de fonction : Allèle nul ou allèle KO (Knock-out) Perte de fonction : Dominant ou récessif Gain de fonction : Nouvelle fonction du produit du gène

10 Mutations ponctuelles ADN Mutation létale : Altère un processus vital Mutation conditionnelle : Ne peuvent être détectées que dans certaines conditions envt ale Mutants thermosensibles : T c permissive = produit gène fonct el T c restrictive : produit gène non fonct el

11 Mutations ponctuelles ADN Chats siamois et lapins de l Himalaya : Pelage foncé nez, oreilles, pattes, queue Parties du corps + froides : Synthèse pigments Enzyme qui perd sa fonction catalytique à T c plus élevée

12 Mutations ponctuelles ADN Taux de mutations spontanées Gènes procaryotes : 1 mutation spontanée tous les 100 millions de % (10-8 ) Homme, drosophile, maïs : 1 X 10-6 à 1 X 10-5 Souris : 1 X 10-5 à 1 X 10-4 Raisons d une telle variabilité inconnues

13 I 2 Les Mutations Chromosomiques Changements intra- ou inter-chromosomes Changements du nombre de chromosomes

14 Changements intra- ou interchromosomes 1 Délétions - Perte d une section de chromosome 2 Duplications - Duplication d une section de chromosome 3 Inversions - Inversion d une section de chromosome 4 Translocation Mouvement d une partie d un chromosome sur une autre partie

15 Délétion: Perte d une section de chromosome Centromère Gènes Chromosome A B C D E F G H A B C D G H Les grandes délétions sont généralement létales E F

16 Les délétions peuvent s observer pendant l appariement des homologues A B C D E F G H A B C D G H Compensation loop E F A B C D G H A B C D G H

17 Deux types de délétions Délétions terminales (rares) A B C D E F G H A B C D E F Délétions intercalaires A B C D E F G H F E A B C D G H A B C D G H

18 Délétion sur chromosome 11 de l Homme Syndrome de Jacobsen

19 Syndrome du Cri-du-Chat Délétion ± 1/2 chromatide p du chromosome 5 Une des seules délétion humaine non létale Plus la délétion est grande plus les symptômes sont sévères: Malformations gastrointestinales et cardiaques Retard mental Développement anormal de la glotte et du larynx (cri du chat) Incidence : 1/50,000 naissances

20 Duplication d une section de chromosome Centromère Gènes Chromosome A B C D E F G H E F A B C D E F E F G H Duplication

21 A A A B C D Duplication en tandem B C B C D Duplication en tandem inversé B C B C D E F E F E F

22 Drosophile : Phénotype Bar et double Bar sont liés à des duplications

23 Les familles multigéniques résultent de duplications Gènes de l'hémoglobine : Chaînes α et β Adultes et embryons : Hémoglobines α et β différentes Chaînes α : Groupés sur chromosome 16 Chaînes β : Groupés sur chromosome 11

24 Gènes de type α sur chromosome 16 Gènes de type β sur chromosome 11 Homme: 8 gènes groupés sur 2 groupes de liaisons Chaîne α: ξ, α 1, α 2 Chaîne β: ε, γg, γa, δ, β Pseudogènes Oiseaux: 7 gènes groupés sur 2 groupes de liaisons

25 Gènes de l hémoglobine adultes et emb aires sur un même chromosomes : séquences similaires Les gènes de l hémoglobine des chaînes α et β : séquences similaires Tous ces gènes sont apparus par duplication et différenciation

26 Les duplications produisent aussi des loupes de compensation A B C D E F G H A B C D E F E F G H A B C D E F G H A B C D E F G H E F Compensation loop

27 Origine des duplications Crossing over inégaux A B C D E F G H A B C D E F G H A B C D E F G H A B C D E F G H A B C D E F E F G H A B C D G H

28 Impact des duplications Plus de copies du gène : Plus de transcrits de ce gène Problèmes de dosages Possibilité d évolution des gènes par duplication

29 Inversion Centromère Gènes Chromosome A B C D E F G H A B C D F E Inversion G H

30 Cancer de la glande parathyroïde Inversion sur le chromosome 11 Gène hormone de la parathyroïde Proto-oncogène Inversion Transcription de l hormone = transcription du proto-oncogène : Cancer

31 Translocation Centromère Gènes Chromosome A B C D E F G H A B E F C D G H

32 Translocations réciproques entre chromosomes différents Une translocation entre le chromosome 2 et 8

33 Leucémie myélogène chronique et le chromosome philadelphie

34 Un cancer causé par la fusion de 2 protéines Chromosome Philadelphia : translocation entre chromosome 9 (± 8) et Chromosome Philadelphia 22

35 Gène BCR (Chr 22) Gène ABL (Chr 9) ABL : Oncogène d Abelson Proto-oncogène qui code pour une Tyrosine-kinase BCR : Breakpoint Cluster Region

36 Gène BCR (Chr 22) Gène ABL (Chr 9) Gène BCR - ABL Chromosome 22 Philadelphie Gène ABL - BCR Chromosome 9 allongé

37 Gène BCR - ABL Onco-protéine BCR-ABL : une forme de tyrosine kinase active bcp plus longtemps!! Leucémie myélogène chronique

38 Fusion robertsonienne Les chromosomes fusionnent par leur centromère 2 Chromosomes télocentriques ou acrocentriques 1 Métacentrique

39 2 acrocentriques Petits bras souvent perdus car pas de centromère! 2 fragments acentriques

40 Translocation robertsonienne chez l homme Translocation robertsonienne ( ) Acrocentriques 13 et 14 fusionnent par centromère Petits bras perdus 45 chromosomes Pas de perte d info. génétique Ind. viable

41 Translocation robertsonienne communes chez l homme Entre telocentriques uniquement 13, 14, 15, 21 Petits bras sans info. génétiques essentielles Ind. viables

42 Translocation robertsonienne Ind. Équilibrés et non-équilibrés Non-équilibrés trisomie 21 Équilibrés 4 γ Syndrome de Down familial!

43 Translocation roberstonienne chez Sorex araneus

44 Panda géant (Ailuropoda melanoleuca) Famille des ours Différences fondamentales sur ses chromosomes

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46 Changement du nombre de chromosomes

47 Changement du nombre de chromosomes Deux grandes catégories de mutations: Aneuploïdie : Une partie du jeu de chromosomes est affectée Polyploïdie : Variation de jeux entiers de chromosomes

48 Aneuploïdie N bre chromosomes supérieur ou inférieur au type sauvage Organisme diploïde 2n Monosomique : 2n 1 Nullisomique : 2n 2 Trisomique : 2n + 1 Tétrasomique : 2n + 2 Pentasomique : 2n + 3

49 Origine Non-disjonction à la méiose Gamètes déséquilibrés

50 Monosomie (2n-1) Homme, animaux : Monosomie sur autosomes = létales Hypothèse 1 : Démasquage des létaux récessifs Hypothèse 2 : Dosage et équilibre entre produits géniques nécessaires pour dév ent Pas vrai pour les plantes!!

51 Monosomie sur hétérosome Syndrome de Turner : X 0 stériles : Petite taille < 1.5 m Nb ses autres caractéristiques phénotypiques Capacités intellectuelles normales Fréquence : 1 / 2000

52 Trisomies (2n+1) Effets des trisomies : Semblables à ceux d une monosomie Trisomies sur hétérosomes : Moins d impact que sur autosomes Homme : Plusieurs trisomies viables

53 Syndrome de Klinefelter Homme 47 chromosomes : XXY stérile Des caractéristiques Capacités intellectuelles normales

54 Super mâle Homme 47 chromosomes : XYY morphologiquement normal Capacités intellectuelles normales (parfois diminuées) Considérés comme + agressifs (criminalité) mais abandonné!!

55 TriploX (trisomie X) Femme 47 chromosomes XXX morphologiquement normale Capacités intellectuelles normales Indistinguable XX sauf par caryotype

56 Syndrome de Down (trisomie 21)

57 Syndrome de Patau (trisomie 13) 1 / viables Non viables au-delà de qqs mois Syndrome d Edwards (trisomie 18) 1 / viables Non viables au-delà de qqs mois

58 Tétrasomies et pentasomies Que sur hétérosomes Caryotypes 48 XXXY, XXYY Caryotypes 49 XXXXY, XXXYY Phénotype Klinefelter (47, XXY) mais manifestations + sévères Caryotypes 48 XXXX Caryotypes 49 XXXXX Phénotype avec dév ent un peu altéré

59 Viabilité des aneuploïdies humaines David H. Carr 1971 Caryotypes de fœtus avortés Des trisomies de chaque autosome retrouvées Pas de monosomies Gamètes monosomiques non viables (?) 30 % des avortements spontanés liés à des anomalies chromosomiques