Evaluation de la lutte antituberculeuse par des tests de sensibilité périodiques ou en routine dans les cas traités antérieurement

Transcription

1 Int J Tuberc Lung Dis ; 5(4): IUATLD Evaluation de la lutte antituberculeuse par des tests de sensibilité périodiques ou en routine dans les cas traités antérieurement A. Van Deun,* A. Hamid Salim, L. Rigouts, * M. Rahman, K. Fissette,* F. Portaels,* * Unité de Mycobactériologie, Institut de Médecine Tropicale, Anvers, Belgique; Fondation Damien Bangladesh, Dhaka, Bangladesh RESUME CADRE : Un programme de lutte antituberculeuse connaissant les taux de base de résistance à l'égard des médicaments et utilisant le schéma 2EHRZ/6TH dans le traitement des nouveaux cas. OBJECTIF : Estimer le degré de résistance médicamenteuse créé par ce programme. SCHEMA : On a comparé les taux de résistance dans les cas d'échec et de rechute après traitement par 2EHRZ/6TH aux valeurs de base et on a suivi les profils de résistance d'isolats répétés. Les nombres d'échecs résistants observés ont été comparés aux nombres attendus en raison d'une résistance préexistante. On a extrapolé les tendances de résistance dans les nouveaux cas et dans les retraitements combinés. RESULTATS : On a observé des taux très élevés de résistance médicamenteuse, mais les modifications dans la résistance à la streptomycine, l'absence virtuelle de résistance acquise documentée et la superposition étroite des échecs observés et des échecs attendus indiquent tous que le mécanisme principal est l'accumulation des résistances primaires aux médicaments. La résistance dans les cas de rechute ou d'échec a une tendance significativement régressive et la décroissance estimée de la résistance combinée aux médicaments est rapide CONCLUSIONS : La résistance à l'égard des médicaments dans les cas traités antérieurement semble résulter d'une résistance primaire transmise plutôt que d'une véritable résistance acquise. Une enquête unique peut donc entraîner des confusions, mais des tests de routine permanents peuvent constituer la meilleure méthode de suivi de la résistance médicamenteuse. Les cas traités antérieurement par chimiothérapie de courte durée peuvent présenter une résistance aux médicaments beaucoup plus souvent que l'on ne le croit généralement et devraient tous bénéficier d'un régime de retraitement. Le régime 2EHRZ/6TH s'est avéré très sûr dans les conditions du terrain, n'entraînant aucune «amplification» vers une multirésistance et pratiquement aucune résistance acquise à l'égard de l'isoniazide. La mise en œuvre de ce régime en association avec un régime standardisé de retraitement a semblé réduire rapidement les niveaux de résistance à l'isoniazide et ceux de multirésistance, quoiqu'il n'y ait pas eu d'application stricte d'un traitement directement observé. MOTS CLE : tuberculose ; résistance antituberculeuse ; résistance acquise LES OBJECTIFS MONDIAUX de tout programme de lutte antituberculeuse doivent être de guérir le plus grand nombre possible de patients et d'éviter en même temps de créer une résistance acquise aux médicaments (RAM). 1 La surveillance des taux de résistance médicamenteuse devrait dès lors faire partie intégrante du monitoring du programme. On a proposé dans cette optique à la fois des enquêtes représentatives répétitives sur la résistance primaire aux médicaments (RPM) ainsi que des tests systématiques de sensibilité aux médicaments (TSM) pour tous les cas d'échec après traitement de première ligne et pour les rechutes (échecs/rechutes). 1,2 Quoiqu'ils ne soient pas nécessaires pour une reprise de traitement standard, les tests dans les échecs sont supposés révéler des rechutes avec RAM causés par le mauvais fonctionnement du programme. Les échecs/rechutes ont été attribués principalement à des régimes inadéquats et à la prise irrégulière de médicaments puisqu'ils étaient rarement en relation avec la résistance médicamenteuse dans les anciens essais cliniques contrôlés. 3,4 On a soulevé récemment la question d'une «amplification» de la résistance aux médicaments et du développement d'une multirésistance (MR, définie comme une résistance au moins à l'égard de l'isoniazide et de la rifampicine) même lorsqu'on applique les régimes standardisés recommandés par l'union Internationale Contre la Tuberculose et les Maladies Respiratoires (UICTMR) et l'organisation Mondiale de la Santé (OMS). 5,6 Malgré les Auteur pour correspondance : Dr Armand Van Deun, Mycobacteriology Unit, Institute of Tropical Medicine, Nationalestraat 155, 2000 Antwerp, Belgium. Fax: (+32) avdeun@microbiol.itg.be [Traduction de l'article "Evaluation of tuberculosis control by periodic or routine susceptibility testing in previously treated cases" Int J Tuberc Lung Dis 2001 ; 5(4) : ]

2 2 The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease indications suggérant que la tuberculose multirésistante (TB-MR) disparaît dans des programmes de DOTS bien appliqués (traitement directement observé de courte durée), 5 une stratégie DOTS- Plus concernant le traitement des TB-MR a été préconisée. De plus, dans certaines parties du monde, des tests systématiques de sensibilité aux médicaments suivis par des régimes individualisés ont été suggérés pour l'ensemble des cas. 7 Depuis 1994, La Fondation Damien a mis en œuvre des projets de TB pour le Programme National de Tuberculose (PNT) du Bangladesh dans une zone d'activité comportant huit des 64 districts qui n'étaient pas couverts par le PNT avant cette période. Les régimes suivants sont utilisés : 1) 2(3)EHRZ/6HT * comme régime de première ligne pour les cas à bacilloscopie positive; en accord avec les directives du PNT, 8 jusqu'au début 1997 ce régime a été prescrit également pour les cas «non neufs» qui avaient utilisé R pendant moins d'une mois; 2) 2SEHRZ/1(2)EHRZ/5(EHR) 3 pour les cas de retraitement; jusque 1997, le régime de première ligne a été administré aux cas de retraitement qui avait utilisé R pendant moins d'un mois; après cette date, le PNT nous a autorisé à prescrire le régime de retraitement également pour ces cas; et 3) 2EHZ/10HT pour les nouveaux cas à bacilloscopie négative et les cas extrapulmonaires. En 1995, au début de l'implication de la Fondation Damien dans le PNT du Bangladesh, les taux de résistance de départ dans les cas «neufs» ou traités antérieurement ont été déterminés sur un échantillon représentatif de patients qui n'avaient jamais été traités dans le cadre du programme; ces données ont été publiées antérieurement. 8 Nous faisons état ici du suivi ultérieur de la résistance dans les échecs/rechutes du traitement au sein du PNT. Les critères d'échec et de rechute sont conformes aux directives standard des PNT, 1 et sont donc basés essentiellement pour les échecs sur la présence de résultats positifs confirmés de bacilloscopies d'expectoration à 5 mois ou plus tard au cours du traitement ou pour les rechutes après l'achèvement du traitement. Les cas «neufs» et de retraitement avaient reçu un traitement antituberculeux antérieur respectivement pendant moins d'un mois ou pendant un mois ou davantage. OBJECTIFS L'objectif principal a été d'obtenir une vision approfondie sur la sécurité des régimes appliqués * E, EMB = éthambutol ; H, INH = isoniazide ; R, RMP = rifampicine ; Z, PZA = pyrazinamide ; T, Th = Thioacétazone. Les chiffres précédant les lettres indiquent la durée en mois de la phase de traitement, tandis que les chiffres en indice indiquent le nombre d'administrations du médicament par semaine. dans le PNT en ce qui concerne le développement d'une résistance aux médicaments 1) en comparant les taux de résistance aux médicaments parmi les échecs/rechutes aux taux de base trouvés avant l'implication de la Fondation Damien dans le PNT ; 2) en comparant la résistance aux médicaments avant et après traitement pour le petit nombre de paires d'isolats disponibles ; 3) en corrélant la résistance, le résultat du traitement et la régularité de la présence pour chercher les médicaments ou pour le TDO ; 4) en comparant le nombre d'échecs avec résistance aux médicaments observés à ceux attendus en appliquant les taux signalés dans des essais cliniques ; et 5) en estimant les tendances de la résistance combinée aux médicaments. METHODES Une enquête sur la résistance aux médicaments, représentative pour la zone d'activité de huit districts, a été conduite peu de temps après le début des activités de la Fondation Damien au Bangladesh. Nous avons publié antérieurement l'analyse des seuls cas nouveaux pour le programme donnant un profil de départ de la résistance aux médicaments dans les cas «neufs» et «traités antérieurement». 8 Ultérieurement les échantillons d'expectoration provenant de cas de rechute ou d'échec ont été échantillonnés de manière systématique avec une anamnèse répétitive dans tous les cas classés comme «neufs» au début de la première cure de traitement, de façon à détecter des traitements antérieurs méconnus. Les échantillons ont été envoyés ensuite pour détermination de la sensibilité au laboratoire de référence supranational d'anvers en Belgique et testés selon les techniques décrites antérieurement. 8 Les taux de résistance observés dans ces échantillons ont été comparés à ceux obtenus dans l'enquête de départ qui avait concerné des patients qui n'avaient jamais été traités au sein du PNT. Les taux initiaux dans les cas traités antérieurement ont été comparés à ceux des rechutes/échecs des premiers traitements dont l anamnèse signalait la prise de médicaments pendant au mois un mois avant les 2EHRZ/6HT («cas non neufs avant le traitement de première ligne»). D'autre part, les taux initiaux observés chez les patients sans anamnèse de prise médicamenteuse («cas neufs avant le traitement de première ligne») ont été comparés aux taux de départ trouvés précédemment dans les nouveaux cas. Pour l'analyse, les types de résistance médicamenteuse ont été classifiés ensuite en deux groupes principaux, ceux résistant à l'inh et à ses combinaisons à l'exclusion de la MR (Hr = résistance à l'inh seul ou à d'autres médicaments mais pas à la RMP) et les cas de MR. Etant donné que la streptomycine (S, SM) n'était pas utilisée dans le

3 Evaluation de la lutte antituberculeuse 3 traitement de première ligne et que dès lors la résistance à la streptomycine ne pouvait pas être acquise, l'analyse s'est focalisée au sein des classes Hr et MR sur les modifications des taux de résistance à la SM et aux combinaisons la comportant, en l'occurrence SH(E) et SHR(E). Les ratios de taux des rechutes/échecs sur les données de début ont été calculés pour SH(E) ou pour SHR(E). Le produit des Hr totaux ou des MR de départ avec ces ratios a été comparé avec les taux correspondants effectivement observés dans les échecs/rechutes de façon à tester l'hypothèse que toutes les Hr ou MR pourraient correspondre à des résistances préexistantes plutôt qu'acquises. Ceci a été fait en premier lieu séparément pour les groupes «cas neufs avant le traitement de première ligne» et «cas non neufs avant le traitement de première ligne». On a calculé ensuite les ratios globaux d échecs/rechutes pour le traitement de première ligne et les produits de leur multiplication pour la Hr totale et la MR en utilisant des prévalences proportionnelles des «cas neufs avant» et «pas neufs avant» au sein de notre population d'étude ainsi que les résultats correspondants pour les groupes respectifs. Les types de résistance pour tous les isolats appariés disponibles (pré et post traitement de première ligne) ont été testés pour la RAM à l'inh et/ou RMP après test répété de sensibilité aux médicaments. Les données de traitement de 1995, 1996 et 1997 ont été codées et régulièrement mises à jour pour les rechutes survenant jusqu'à la mi-1999 (entre 1 et 4 ans après la fin du traitement). La régularité a été exprimée comme la durée attendue du traitement divisée par la durée effective, les deux étant mesurées comme nombre de jours à la fois pour la phase intensive et la phase de continuation. Les résultats computés de sensibilité aux médicaments ont été comparés aux données de traitement du patient. Toutes les données introduites ont été vérifiées par un des auteurs (AVD). Tableau 1 Résistance dans les cas d'échec et de rechute après traitement de première ligne comparée aux profils initiaux Rechutes + échecs cas neufs avant traitement de première ligne Rechutes + échecs cas non neufs avant traitement de première linge Tous rechutes + échecs après traitement de première ligne Résistance aux médicaments Etude initiale cas neufs Etude initiale cas non neufs Nb de patients examinés Sensible à tout (%) 88,20 47,77 63,67 10,79 39,10 Résistant à H seulement (%) 3,86 24,02 14,53 42,16 28,27 A R seulement (%) 0,43 0,00 0,56 1,96 0,46 à S seulement (%) 5,15 4,20 5,03 3,91 4,13 à E seulement (%) 0 0,30 1,68 0,00 0,23 à RS (%) 0 0,00 1,12 0,00 0,00 à HE (%) 0 1,80 1,68 3,92 2,30 à HR (%) 0,43 1,80 1,12 8,82 3,45 à HRE (%) 0 1,20 2,23 4,90 2,07 à SH/SHE (%) 1,72 13,81 6,15 13,73 13,79 à SHR/SHRE (%) 0,21 5,10 2,23 9,80 6,20 Tous H excepté MDR (%) 5,58 39,63 22,36 59,80 44,36 Total MDR (%) 0,64 8,10 5,58 23,53 11,72 Ratios de résistance comparés aux valeurs initiales pour S/RS seulement 0,82 0,64 0,77 pour SH(E) 8,03 2,23 6,67 pour SHR(E) 24,29 4,40 19,62 Résistance attendue en appliquant les ratios ci-dessus observés pour SH(E) et SHR(E) Ratios de résistance comparés aux valeurs initiales Total du % résistance H attendu 44,80 49,90 46,0 en utilisant le ratio SH(E) observé Total du % MR attendu en utilisant le ratio SH(E) observé 15,54 24,53 17,65 Les cas de rechute ou d'échec sans prise de médicaments antituberculeux au moins un mois avant la Cat 1 sont appelés «neufs avant traitement de première ligne», et comparés aux cas neufs de l'enquête initiale. Les autres sont répartis séparément comme «non neufs avant le traitement de première ligne» et comparés aux cas «non neufs» de l'enquête initiale. H = isoniazide ; R = rifampicine ; S = streptomycine ; E = éthambutol ; MR = multirésistance (résistance à au moins H et R).

4 4 The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease On a comparé le nombre enregistré d'échecs du traitement de première ligne au nombre attendu. On a extrapolé le nombre total d'échecs résistants aux médicaments enregistrés à partir des taux de résistance aux médicaments observés dans la présente étude de suivi, après stratification en cas «neufs avant traitement de première ligne» et «non neufs avant traitement de première ligne». Les nombres de cas initialement résistants parmi l'ensemble des cas traités par le régime de première ligne ont été estimés en appliquant les taux observés dans notre étude initiale. Les taux d'échec après 2SEHRZ/6HT, signalés dans les essais cliniques du British Medical Research Council (BMRC) 4,9 ont été utilisés pour calculer les échecs attendus parmi les cas atteints d'une tuberculose initialement résistante. Finalement, on a calculé la prévalence de la résistance et sa tendance au fil du temps pour chaque année depuis le début des activités de la Fondation Damien dans la lutte antituberculeuse. Les enregistrements ont été classés par type de patients (neufs, retraitement après un traitement hors-programme, retraitement après traitement dans le programme) et le nombre de patients de chaque type a été multiplié par son taux observé de résistance. Pour les cas neufs et les retraitements hors-programme, il s'agissait des taux correspondants provenant de l'enquête initiale. Pour les échecs/rechutes dans le programme, on a appliqué les taux observés au cours des différentes années et signalés ici. Pour les analyses statistiques, on a utilisé la version 6.04 Epi-Info. Les taux ont été comparés en utilisant le test 2 de Pearson ou le test exact de Fisher. RESULTATS Au Tableau 1 figurent les taux de résistance trouvés dans l'enquête initiale comparés à ceux de 435 cas de retraitement (204 échecs et 231 rechutes après un traitement de première ligne) représentant la totalité de ces cas de retraitement échantillonnés jusqu'à la fin de Les prélèvements ont couvert tous les centres de traitement et ont concerné 69% des cas enregistrés d'échec et 82% des cas enregistrés de rechute pour les cohortes encodées. Les échantillons manquants provenaient d'oublis du staff ou du refus du patient de fournir un échantillon puisqu'il n'y avait pas de critère d'exclusion. Les taux séparés sont présentés pour les 334 cas de patients «neufs avant le traitement de première ligne» et pour les 102 cas de patients «non neufs avant le traitement de première ligne». Dans les cas «neufs avant le traitement de première ligne», la Hr totale a augmenté d'une valeur de départ de 5,58% jusqu'à 39,63%. Pour la MR, ce taux est passé de 0,64% à 8,1%. Etonnamment, il; n'y a pas eu un seul cas de résistance à la seule RMP et seulement un cas (0,3%) à EMB. La résistance à la seule SM a diminué légèrement mais non significativement, passant d'une valeur de départ de 5,15% à 4,2%, mais la résistance à l'égard de SH(+E) a augmenté de façon disproportionnée, d'une valeur de départ de 1,72% à 13,81%. De la même manière la résistance à SHR(+E) s'est modifiée considérablement, passant de 0,21% au départ à 5,1%. A la partie inférieure du Tableau 1, on trouve les ratios de taux de résistance aux médicaments pour les différents profils de résistance médicamenteuse, incluant la SM, observés dans les échecs/rechutes par rapport aux valeurs de départ. Les augmentations de SH(+E) et SHR(+E), qui correspondent à un facteur de 8,03 ou 24,29, sont toutes deux hautement significatives (P<0,0001). Les produits des taux de base pour les nouveaux cas Hr et MR avec leurs ratios respectifs étaient de 44,8% pour Hr et de 15,4% pour MR. Les taux de résistance observés parmi les échecs/rechutes «non neufs avant traitement de première ligne» étaient plus élevés mais leurs modifications ont été similaires (Tableau 1). Le Hr total a augmenté d'une valeur de 22,36% au départ à 59,8%, alors que les taux de MR ont augmenté de 5,58% à 23,53%. Dans ce groupe également, la résistance à SM n'a diminué que légèrement, alors que la résistance à SH(+E) et SHR(+E) a augmenté de facteurs de respectivement 2,23 (P = 0,03) et Tableau 2 Tendance des profils de résistance acquise par année Combinaison des échecs et des rechutes de première ligne Profil de résistance Total Sensible 13,8% 29,2% 44,8% 56,5% 39,1% Hr (pas MR) 62,1% 52,1% 41,9% 30,6% 44,4% MR 20,7% 12,5% 10,5% 6,8%% 11,7% Nb de souches étudiées Hr = résistance à l'isoniazide (seule ou avec d'autres médicaments mais pas avec la rifampicine);mr= multirésistance aux médicaments (résistance à au moins isoniazide et rifampicine).

5 Evaluation de la lutte antituberculeuse 5 Tableau 3 Résistance aux médicaments observée dans les cas d'échec du traitement de première ligne : cohortes , comparaison des nombres observés et attendus Taux appliqués Cohorte totale traitée par le traitement de première ligne entre 1995 et 1997 Cas neufs traités par le traitement de première ligne Cas «non neufs» traités par le traitement de première ligne 1153 Hr présent parmi les cas neufs à l exception de MR (taux de l enquête initiale) 5,60% 560 Hr présent parmi les cas «non neufs» à l exception de MR 22,36% 258 (taux de l enquête initiale) Total des cas Hr dans la cohorte 818 MR parmi les cas neufs (taux de l enquête initiale) 0,64% 64 MR parmi les cas «non neufs» (taux de l enquête initiale) 5,58% 64 Total des MR dans la cohorte 128 Echecs du traitement de première ligne attendus en raison 14,00% 114 (a) de Hr (réf 7 et 8 et donées personnelles) Echecs du traitement de première ligne attendus en raison de MR (données personnelles) 50% 64 (b) Echec du traitement de première ligne enregistrés de 1995 à Hr (à l exclusion de MR) parmi les échecs enregistrés, en 53% 151 (c) appliquant les taux trouvés dans la présente étude MR parmi les échecs enregistrés, en appliquant les taux 20% 58 (d) trouvés dans la présente étude Excès d échecs Hr (=c - a) 37 Excès d échecs Hr en % de la cohorte 0,33% Excès d échecs MR (=d b) -6 Excès d échecs MR en % de la cohorte - 0,06% MR = multirésistance aux médicaments (résistance à au moins H et R); Hr = résistance à l'isoniazide (seule ou avec d'autres médicaments mais pas avec la rifampicine); 4,40 (P = 0,005). Les produits de ces facteurs avec leurs taux respectifs dans les cas traités antérieurement provenant de l'étude initiale était de 49,90% pour Hr total et de 24,53% pour MR. Si l'on combine à la fois les patients neufs et non neufs avant le traitement de première ligne, nos 435 échecs/rechutes ont un ratio de taux global par rapport à la résistance médicamenteuse de départ de 0,77 pour SM, 6,67 pour SH(+E) et de 19,62 pour SHR(+E). Les produits globaux de multiplication ont été de 46% pour Hr total et de 17,65% pour MR totale. Si l'on considère séparément les échecs et les rechutes dans les cas de première ligne, le taux de Hr est élevé dans les deux groupes (36,8% dans les rechutes et 52,4% dans les échecs). La différence est plus prononcée pour la MR, où elle est présente seulement dans 4,3% des rechutes contre 19,9% dans les échecs de première ligne. Les taux de résistance observés dans les échecs/rechutes de première ligne ont diminué nettement avec le temps (Tableau 2). Hr a diminué de 62,1% en 1995/1996 à 30,6% en 1999 (P<0,0001). Les données pour la MR sont de 20,7% et 6,8% (P = 0,016). La proportion de cas sensibles à tous les médicaments a augmenté de 13,8% jusqu'à 56,5% (P< 0,0001). Si l'on prend seulement en considération la période qui fait suite au changement du régime de retraitement indiqué depuis 1997, la tendance des cas d'échecs/rechutes à être totalement sensibles ou Hr reste significative (P = 0,0002 et P = 0,003), mais parmi ces cas, la tendance de MR n'atteint pas la signification (P = 0,31). Pendant cette période, la résistance aux médicaments parmi les échecs/rechutes du régime de retraitement n'a pas manifesté une tendance quelconque, fluctuant autour d'une moyenne de 16,7% pour Hr et 55,0% pour MR dans les rechutes et de 7,3% pour Hr et de 86,9% pour MR dans les échecs (données non fournies). La sensibilité aux médicaments avait été déterminée avant traitement dans 10 rechutes de première ligne et dans sept échecs (données détaillées non fournies). Dans ces 17 paires, à part quelques variations dans la résistance à l'emb, le type de résistance était le même avant et après traitement. Il y avait 10 Hr, quatre MR et deux cas sensibles à INH et RMP. La résistance d une souche était limite pour l'inh avant et complète après le traitement de première ligne. On n'a trouvé aucun cas de résistance acquise à la RMP. La régularité et la supervision moyennes du traitement pour tous les cas d'échecs/rechutes des cohortes de 1995/1996/1997 ont également été

6 6 The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease PROPORTION DES CAS 100% 90% 80% 70% 65,0% 66,7% 73,5% 79,6% 81,6% 86,0% 90,1% NEW CASES 60% 50% 40% 35,0% 31,7% NON-NTP RETREATMENTS 30% 20% NTP RETREATMENTS 10% 0% 0,0% AT START 16,9% 22,8% 14,8% 10,6% 2,6% 4,1% 4,1% 6,8% 3,5% 3,4% 3,1% 1 YR. 2 YRS. 3 YRS. 4 YRS. 5 YRS. > 5 YRS. ANNEES DEPUIS LE DEBUT DE LA COUVERTURE PAR LE PNT Figure 1 Evolution du type de cas se présentant pour le traitement par année de couverture au sein du PNT. On a inclus seulement les TB pulmonaires à bacilloscopie positive. Les enregistrements ont été regroupés selon le nombre d'années depuis le début du PNT dans un dispensaire donné (centre de diagnostic et de traitement). PNT = Programme National de Tuberculose. étudiées (données détaillées non fournires). La différence de régularité moyenne entre les cas traités avec succès et celle observée après traitement de première ligne administré initialement dans les 140 rechutes n'a pas été significative. Par contre, elle atteint tout juste la signification dans les 192 cas d'échecs. La régularité moyenne est de 97,6% dans la phase intensive et de 95,7% dans la phase de continuation pour les cas guéris ou qui ont achevé le traitement sans rechute enregistrée au cours des 1 à 4 années suivantes (suivi moyen 714 jours, médian 668). Pour le traitement initialement administré dans les rechutes, le taux moyen de régularité est de 96,5% dans la phase intensive (P = 0,15) et de 95,7% dans la phase de continuation. Pour les échecs, les données correspondantes sont de 96,6% (P = 0,03) et de 94,6% (P = 0,04) respectivement. Par comparaison avec ceux définitivement guéris, les cas en rechute ne montrent pas une proportion significativement plus faible de régularité. Toutefois, pour la phase intensive dans le groupe échec, on note 87% seulement de sujets très réguliers (> 90%) contre 91,7% dans le groupe traité avec succès (P = 0,02) ; les valeurs correspondantes pour la phase de continuation sont de 75,5% vs 82,6% (P = 0,001). Le nombre moyen de doses supervisées n'est pas significativement plus faible (16,8 pour les cas guéris ou qui ont achevé le traitement, 16,9 pour les rechutes et 17,3 pour les échecs) et il n'y a pas eu un nombre moindre de cas intensément supervisés dans ces cas de résultat défavorable. Le Tableau 3 fait état des nombres d'échecs de première ligne enregistrés et parmi eux, du nombre de Hr et de MR; Il les compare aux nombres attendus obtenus à partir des taux signalés dans les essais cliniques. Selon Mitchison et Nunn, les taux d'échecs du régime de première ligne utilisé au Bangladesh et testé dans les essais du BMRC en Afrique de l'est étaient de 0,3% dans les cas totalement sensibles et de 14% dans les cas initialement résistants à H- ou HS-. 4 Ceci correspond étroitement à nos propres données du Bangladesh pour les Hr préexistants. Le taux estimé d'échecs parmi les cas à MR initiale a été fixé à 50% en se basant sur nos propres résultats après utilisation de traitements de première ou de deuxième ligne (données non fournies). Pour la combinaison des cohortes de 1995, 1996 et 1997, on a traité par 2EHRZ/6HT cas neufs et cas non neufs. En appliquant les taux pour les cas neufs (5,60% Hr, 0,64% MR) et pour les cas non neufs (22,36% Hr et 5,58% MR) provenant de notre enquête initiale, on aurait dû trouver 818 cas Hr et 128 cas MR parmi eux. Par rapport aux nombres calculés, il y a a eu un excès d'échecs de 37 Hr observés (n = 151 vs 114), correspondant à 0,33% de la cohorte de traitement de 3 ans. Pour MR, le calcul des excès a fourni une valeur négative de six cas (n = 58 observés vs 64

7 Evaluation de la lutte antituberculeuse 7 POURCENTAGE DE PATIENTS AVEC SOUCHES RESISTANTES 20% 18% 16% 14% 13,2% 12,8% 11,6% 12% 10% 8% 10,0% 9,4% 8,3% 7,6% TOTAL INH-RESISTANT TOTAL MDR-TB 6% 4% 2,4% 2,9% 2,9% 2,4% 2,2% 1,8% 1,4% 2% 0% AT START 1 YR. 2 YRS. 3 YRS. 4 YRS. 5 YRS. > 5 YRS. ANNEES DEPUIS LE DEBUT DE LA COUVERTURE PAR LE PNT Figure 2 Evolution de la résistance combinée aux médicaments dans les cas se présentant pour le traitement, par années de couverture au sein du PNT. Les «patients avec souches résistantes» se rapportent à tous les patients, les cas neufs aussi bien que ceux qui ont été traités antérieurement. Les enregistrements ont été regroupés selon le nombre d'années depuis le début du PNT dans un dispensaire donné (centre de diagnostic et de traitement). INH = isoniazide ; TB-MR = tuberculose à germes multirésistants ; PNT = Programme National de Tuberculose. attendus) soit 0,06% de la cohorte. A la Figure 1, on trouve l'évolution de l'enregistrement des différents types de cas (n = ) à partir du début des activités de lutte antituberculeuse de la Fondation Damien. A la Figure 2, les estimations correspondantes d'enregistrement de cas Hr et MR sont mentionnées. La diminution rapide des cas de retraitement hors-pnt (provenant essentiellement du secteur privé) de 35% jusqu'à moins de 7% de l'ensemble des enregistrements est particulièrement évidente. Les cas de retraitement après traitement au sein du programme sont restés à un niveau presque constant, actuellement autour de 3%. La décroissance calculée des cas Hr est quasi linéaire allant de 13,2% à 7,6% après plus de 5 années de fonctionnement, à la fois en raison de ce glissement et aussi de la diminution dans la proportion d'échecs/rechutes de première ligne résistants. Les cas MR semblent être restés stables (passant de 2,4% à 2,9%) avec une diminution jusqu'à 1,4% de l'ensemble des cas mais seulement après plus de 5 ans. DISCUSSION Les essais cliniques du BMRC ont démontré que le régime de 8 mois 2SHRZ/6HT, utilisé plus tard très généralement dans les programmes de l'uictmr et donc appelé pour cette raison «régime UICTMR», ne crée virtuellement pas de résistance acquise 4 et que le type de sensibilité initiale persiste dans les rechutes (habituellement sensibles). Des résultats ont parfois été simplifiés à l'excès, certains considérant que toutes les rechutes après chimiothérapie de courte durée étaient sensibles à l'ensemble des médicaments. Le suivi continu et non publié du PNT tanzanien (Martin Chonde, communication personnelle, Arusha 1998) tout comme une enquête récente au Bénin 10 indiquent la persistance de bas niveaux de résistance primaire et l'absence virtuelle de MR après utilisation prolongée de ce régime. Utilisé sous DOT intensif, le régime UICTMR ne semble pas provoquer d'augmentation des taux de résistance médicamenteuse dans les nouveaux cas du District de Karonga (Malawi) où chez les patients traités antérieurement, la résistance à l'inh est tombée de 54% à 10% en une période d'environ 12 ans, 11 quoique les tests répétés de sensibilité aux médicaments après traitement ont révélé l'apparition de Hr dans 9/47 cas d'échecs/rechutes. Hélas, plusieurs retours à la sensibilité pour l'inh font mettre quelque peu en doute l'interprétation de ce rapport de Karonga. En Afrique du Sud, les taux de résistance à l' INH ont baissé, au cours d'une période de 25 ans d'utilisation supervisée d'un régime de 6 mois

8 8 The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease (E)HRZ de bout en bout, de 14% à 9,5% dans les cas neufs et de 54% à 15% dans les cas traités antérieurement. 12 On a également signalé en Corée, en Algérie et aux USA des diminutions de résistance aux médicaments à la fois dans les cas neufs et traités antérieurement au sein d'un PNT bien organisé ou après l'introduction du DOT Au contraire, des traitements chaotiques dans l'etat de Gujarat (Inde) ont provoqué une augmentation de la résistance aux médicaments dans les cas traités antérieurement;: la résistance à l'inh est montée de 34,5% à 55,8% et celle à la RMP de 2,8% à 37,3% sur 6 ans seulement. 16 Grâce à l'absence virtuelle de toute infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le PNT du Bangladesh a pu continuer à utiliser le régime de l'uictmr sans beaucoup de difficultés. Toutefois, quoique les taux de guérison approchaient 85%, les tests de sensibilité des cas d'échec et de rechute ont montré des taux alarmants de résistance. On notera particulièrement les modifications de résistance à la SM quoiqu'elle n'était pas utilisés du tout dans les régimes de traitement du PNT (EHRZ/HT). Bien que la résistance médicamenteuse à la SM seule ne soit pas modifiée significativement par comparaison aux niveaux de l'étude initiale (diminution d'1% seulement), nous avons observé une augmentation hautement significative et disproportionnée des résistances à l'égard de S+H et de S+H+R (de huit à 12 fois, et soit de cinq à huit fois la chute pour la seule SM, Tableau 1). Nous avançons l'hypothèse qu'une partie importante de la résistance observée n'est pas une RAM au delà de la résistance préexistante à la SM, mais bien une RPM persis-tant tout au long du traitement, un phénomène qui a déjà été signalé antérieurement. 17 Frieden et Coll ont eux aussi trouvé un certain degré de résistance préexistante dans 60% des cas résistants traités antérieurement. 18 En partant de niveaux modérément élevés de RPM, les taux bien plus élevés d'échecs/rechutes parmi les sujets Hr initiaux par comparaison aux cas sensibles 4,9 devraient entraîner logiquement une telle accumulation de résistance dans ce groupe. Si l'on applique les ratios des types de résistance SH(E) et SHR(E) au total de départ de Hr et au total de MR, l'on pourrait expliquer toutes les résistances observées dans les échecs/rechutes des «cas neufs avant traitement de première ligne». Dans le groupe de «cas non neufs avant traitement», environ 16% des Hr observés ne pourraient pas s expliquer comme correspondant à un résidu concentré alors que l'ensemble des MR pourrait s expliquer ainsi. Au total, notre interprétation arrive à justifier presque tous les taux de résistance médicamenteuse observés (Tableau 1, dernière colonne, parties supérieure et inférieure). Ces calculs ont été faits sans prendre en compte les intervalles de confiance des taux, mais les test de sensibilité répétés avant et après 2EHRZ/6HT ont apporté un appoint supplémentaire à notre hypothèse de «résidu». Dans les 17 paires disponibles, une seule souche est passée d'une résistance limite à une résistance complète à l'inh et l'on n'a pu démontrer aucune résistance acquise à l'inh ou à la RMP. Dès lors, puisqu'il existe un mélange de RAM et de RPM transmise mais dans des proportions inconnues, les taux de résistance aux médicaments parmi les échecs/rechutes ne permettent pas de tirer facilement de conclusions sur les performances du programme. Toutefois la mise en tableaux des taux de résistance médicamenteuse par année a montré des tendances claires avec une augmentation significative des isolats sensibles et une diminution à la fois des cas Hr et des cas MR. Nous interprétons ceci comme la conséquence d'un pool décroissant de cas résistants existants, en l'absence de taux significatifs de véritable résistance acquise. Nous avons également cherché des indices de RAM en calculant les nombres attendus d'échecs résistants. Les estimations calculées pourraient justifier tous les cas de MR observés parmi les échecs comme étant préexistants, mais ce n'est pas le cas pour tous les HR. Toutefois, l'excès est inférieur à 1% de la cohorte traitée. Une résistance médicamenteuse préexistante semble donc expliquer plus de la moitié de nos échecs/rechutes au cours des premières années du programme, contrairement à l'idée généralisée que ceux-ci sont dus principalement à une mauvaise prise en charge du traitement. 3 Nous n'avons pu trouver que de petites différences en comparant la régularité de la prise des médicaments et les nombres de doses supervisées chez les patients en échec/rechute et dans les cas définitivement guéris. Le nombre moyen de doses prises sous DOT ainsi que la proportion de patients à DOT très fréquent étaient égaux et même peut-être meilleurs parmi les échecs/rechutes. Toutefois, dans les zones de RPM très basse (qui contribue peu à la résistance médicamenteuse chez ceux qui ont été traités précédemment) et/ou dans les zones où la prise en charge des cas est très déficiente, on a trouvé une meilleure corrélation de la régularité et du DOT avec les échecs/rechutes ; il se peut qu un plus grand nombre d'authentiques RAM puisse être observé. En extrapolant les taux et les tendances de la résistance aux médicaments à l'ensemble de nos