Prise en charge des patients infectés par le VIH atteints de TB-MDR et de TB-XDR dans les contextes à ressources limitées

Transcription

1 Int J Tuberc Lung Dis; 12(12): The Union 2008 PROBLèMES NON RéSOLUS Prise en charge des patients infectés par le VIH atteints de TB-MDR et de TB-XDR dans les contextes à ressources limitées F. Scano,* M. Vitoria, W. Burman, A. D. Harries, C. F. Gilks, D. Havlir * World Health Organization (WHO) Stop TB Department, Geneva, WHO HIV Department, Geneva, Switzerland; Denver Public Health, Denver, Colorado, USA; International Union Against Tuberculosis and Lung Disease, Paris, France; University of California, San Francisco, California, USA Résumé L apparition d une tuberculose (TB) ultra résistante aux médicaments (TB-XDR) représente une menace significative de santé publique pour les programmes pour le virus de l immunodéficience humaine (VIH) et les efforts de lutte contre la TB. Des rapports récents démontrent des taux de mortalité élevés chez les sujets infectés par le VIH atteints de TB à germes multirésistants (MDR) ainsi que chez les patients TB-XDR par comparaison avec ceux sans infection VIH. La transmission de ces souches de bacilles tuberculeux hautement résistantes se produit au sein des services de santé ainsi que dans la collectivité. Nous avons revu les principes d une approche solide de santé publique pour ce problème, y compris le diagnostic et le traitement précoces en cas de suspicion de maladie, le soutien aux patients, l adhésion thérapeutique et les mesures saines de lutte contre l infection. Nous avons approfondi les directives antirétrovirales actuelles de l Organisation Mondiale de Santé en examinant les problèmes de prise en charge, en l occurrence, le moment propice de l initiation de l ART, les interactions médicamenteuses et la toxicité des médicaments chez les patients recevant à la fois un ART et des régimes antituberculeux de deuxième ligne. Nous insistons sur l important agenda de recherche qui existe à l intersection des maladies VIH et de la TB-MDR et TB-XDR. MOTS CLÉS : ART ; MDR ; XDR ; tuberculose. L apparition d une tuberculose à germes ultra-résistants (TB-XDR) a incité les auteurs à ajouter des conseils aux directives existantes concernant la prise en charge conjointe du traitement du virus de l immunodéficience humaine (VIH) en présence d une tuberculose à germes multirésistants (TB-MDR) ou d une TB-XDR. Cet article discute particulièrement les aspects critiques de la prise en charge de la MDR- et de la TB-XDR en présence de la maladie VIH. Ceci inclut le diagnostic précoce, les problèmes de traitement conjoint, la mise en œuvre de mesures de contrôle de l infection, le soutien au patient et les priorités en matière de recherche. La TB-XDR comprend les souches les plus fortement résistantes aux médicaments et est trouvée dans le monde entier. 2 On la définit comme une souche de Mycobacterium tuberculosis résistante au moins à la rifampicine (RMP) et à l isoniazide (INH), définition de la TB-MDR, avec aussi une résistance à n importe quelle fluoroquinolone et au moins à un des trois médicaments injectables suivants utilisés dans le traitement antituberculeux : la capréomycine, la kanamycine (KM) ou l amikacine (AMK). 3 La TB à germes résistants aux médicaments représente une sérieuse menace pour la population infectée par le VIH. En termes de résultats chez les patients infectés par le VIH et atteints d une TB-XDR, le seul travail publié provient de la Province KwaZulu-Natal en Afrique du Sud. Sur 53 patients souffrant d une TB-XDR, 44 ont été testés pour le VIH et trouvés tous séropositifs. Au moment du recueil des crachats, le décompte médian des cellules CD4 était de 63 cellules/mm 3 (fourchette 9-283). Parmi les 53 patients atteints de TB-MDR, il y a eu 52 décès. La durée médiane de survie entre le recueil des crachats et le décès a été de 16 jours (fourchette 2-210, fourchette interquartile [IQR] 6-37). Il faut noter que la durée de survie n a pas varié de façon significative en fonction de l âge, du sexe, du décompte des cellules CD4, du statut VIH et de l accessibilité au traitement antirétroviral (ART). 4 Des rapports complémentaires au sujet de cette mini-épidémie suggèrent que la transmission de ces souches s est réalisée dans les services de santé et dans la collectivité. 5 On dispose de plus de faits prouvés concernant les interactions entre TB-MDR et VIH. Des études en provenance de New-York et d Afrique du Sud ont montré un accroissement de la mortalité et une diminution de la survie moyenne chez les patients atteints de TB-MDR et infectés par le VIH par comparaison avec ceux noninfectés par le VIH. 6,7 Dans une étude en provenance de Lituanie, chez 44% des patients atteints de TB-MDR et infectés par le VIH, les résultats du traitement se sont avérés médiocres, y compris le décès, par comparaison avec 27% de patients non-infectés par le VIH et atteints de TB mais non de TB-MDR. 8 Dans ces publications, un diagnostic tardif de TB, une prise en charge médiocre de la TB-MDR et une accessibilité limitée à l ART ont tous été des facteurs contributifs d un taux plus élevé de mortalité. A ce jour, des données prouvées limitées en provenance des USA et d Argentine montrent une amélioration des résultats des cohortes infectées par le VIH et atteintes de TB-MDR lorsqu elles ont reçu un traitement antirétroviral. 9,10 Pour ces raisons, un diagnostic précoce et un traitement conjoint rapide du VIH et des MDR- et TB-XDR, un soutien solide aux patients ainsi que la mise en œuvre d interventions pour le contrôle de l infection sont tous Auteur pour correspondance : Fabio Scano, WHO-STB, Avenue Appia, Geneva 27, 1211, Switzerland. Tel: (+41) Fax: (+41) scanof@who.int [Traduction de l article : «How management of HIV-infected patients with MDR- and TB-XDR in resource-limited settings» Int J Tuberc Lung Dis 2008; 12(12): ]

2 The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease des éléments essentiels dans un ensemble de soins pour la MDR-et la TB-XDR en relation avec le VIH auxquels les programmes TB et VIH devraient donner priorité. DIAGNOSTIC PRÉCOCE DU VIH, DE LA TB-MDR ET DE LA TB-XDR On recommande l accompagnement et le test VIH initiés par le pourvoyeur de soins pour tous les suspects de TB au moment de la mise en route de l ensemble des mesures de prévention et de soins pour le VIH et la TB. Vu l accroissement de mortalité causé par la non-reconnaissance de la MDR- et de la TB-XDR chez les patients infectés par le VIH, 4 il y a lieu de s efforcer de diminuer le délai entre la présentation en clinique d une TB active et son diagnostic, y compris celui de MDR- et de TB- XDR. Il faudrait mettre en route des algorithmes pour le diagnostic de la TB pulmonaire et extrapulmonaire et tous les programmes devraient envisager la promotion de la culture et des tests de sensibilité aux médicaments antituberculeux dans les contextes à prévalence modérée ou élevée de TB-MDR. 11 En vue d une réduction du délai de diagnostic des TB résistantes aux médicaments et non reconnues, il y aurait lieu de donner la priorité aux techniques de diagnostic rapide de la résistance aux médicaments à partir des crachats ou des cultures positives (pour la TB à bacilloscopie négative et la TB extra-pulmonaire). Vu les problèmes de ressources, certains programmes peuvent envisager les tests de sensibilité aux médicaments antituberculeux ou les tests rapides pour les patients infectés par le VIH à risque plus important de MDR- ou de TB-XDR (contacts ou échecs de retraitement) ou pour les patients chez qui le nombre de cellules CD4 est faible. CONSIDERATIONS DU TRAITEMENT Les patients infectés par le VIH chez qui le diagnostic de MDR- ou de TB-XDR a été confirmé devraient recevoir rapidement des régimes de traitement adéquats comportant des médicaments antituberculeux de 2ème ligne. 11 Malheureusement dans la plupart des contextes, il faut parfois des semaines avant confirmation de la MDR- et de la TB-XDR, ce qui exige que les cliniciens envisagent un traitement de présomption pour les cas suspects. On peut commencer de façon empirique des régimes pour la MDR- et la TB-XDR chez les patients qui encourent un risque élevé de tuberculose résistante (TB-DR) (contacts et échecs de retraitement). En fonction de la situation clinique, on pourrait également envisager l INH et les rifamycines comme faisant partie du traitement initial en attendant les résultats des tests de sensibilité. Le statut VIH ne détermine pas par lui-même des modifications dans le choix des régimes de traitement pour la MDR- et la TB- XDR, à l exception de la thioacétazone qui ne peut pas être administrée aux patients connus ou suspectés d être infectés par le VIH. 11 En raison des effets collatéraux potentiellement plus fréquents et de la toxicité chez les patients recevant l ART et des médicaments antituberculeux de 2ème ligne, des ajustements de médicaments peuvent s imposer (voir plus bas). La prophylaxie au cotrimoxazole devrait également être commencée précocement et poursuivie tout au long des régimes de la MDR- et de la TB-XDR. 12 On ne doit pas s attendre à des interactions pharmacocinétiques médicamenteuses avec les médicaments antirétroviraux si les rifamycines ne sont pas incluses dans les régimes à médicaments multiples pour la MDR- et la TB-XDR. Sont indiqués dans le traitement de la MDRet de la XRD-TB, les régimes ART standard de 1ère et 2ème ligne de l OMS qui comportent soit un inhibiteur non-nucléoside de la reverse transcriptase soit des régimes basés sur un inhibiteur de la protéase. Pour servir de guide lors de la mise en route de l ART chez les patients atteints de MDR- ou de TB-XDR, les critères de décompte des cellules CD4 devraient être les mêmes que pour les patients atteints d une TB sensible et on devrait recommander l ART pour la MDR- et la TB-XDR chez les patients infectés par le VIH lorsque le décompte des cellules CD4 est < 350/µl. On ne connaît pas le moment optimal pour la mise en route de l ART chez les patients traités avec des régimes antituberculeux de 2ème ligne. En se basant sur des directives de l OMS, 1 le Tableau 1 donne la marche à suivre pour la mise en route de l ART dans les MDR- et les TB-XDR. Vu le taux élevé de mortalité de la MDR- et de la TB-XDR chez les patients infectés par le VIH, on recommande la mise en route de l ART 2 semaines après le début du traitement antituberculeux chez les patients chez qui le nombre de cellules CD4 est < 200/µl ou aussi vite que possible en cas de bonne tolérance des médicaments de 2ème ligne. Cette recommandation diffère de celles qui font commencer l ART entre 2 et 8 semaines après le début du traitement antituberculeux chez les patients atteints d une TB à germes sensibles et dont le nombre de cellules CD4 est < 200/µl. Chez les patients traités par des médicaments de 2ème ligne et chez qui le nombre de cellules CD4 est > 200/µl., le moment de la mise en route de l ART est le même que pour les TB à germes sensibles. La décision de retarder la mise en route de l ART peut être différente en se basant sur le décompte des cellules CD4 et sur les caractéristiques cliniques. Si l on ne dispose pas du test du décompte des cellules CD4, il faudrait probablement commencer l ART le plus tôt possible à partir de la 2ème semaine après le début du traitement antituberculeux bien qu on manque de données pour soutenir cette suggestion (Tableau 1). La mise en route Tableau 1 Mise en route de l ART de première ligne par rapport au début du traitement de la MDR- et de la TB-XDR Décompte cellules CD4/mm 3 Recommandations ART Début de l ART par rapport au début du traitement de la MDRet de la TB-XDR > 200 ART recommandé à la 2ème semaine ART recommandé après 8 semaines > 350 Ne pas commencer l ART Non disponible* ART recommandé Réévaluer le patient à la 8ème semaine et ensuite tous les 6 mois Entre 2 et 8 semaines, en se basant sur une évaluation clinique Les patients atteints de TB-MDR ont accès aux services de soins de santé tertiaires qui devraient assurer les décomptes de cellules CD4. Lorsque les décomptes de cellules CD4 ne peuvent pas être obtenus, il faut commencer l ART après stabilisation du patient par le traitement TB. ART = traitement antirétroviral, TB-MDR = tuberculose à germes multirésistants. TB-XDR = tuberculose à germes ultra-résistants.

3 Prise en charge de l ART pour le VIH avec TB-MDR/-XDR précoce de l ART combinée avec l état souvent avancé de la maladie chez les patients souffrant de MDR- ou de TB-XDR impose une surveillance soigneuse des signes objectifs et subjectifs d un syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire (IRIS). Il existe de nombreuses incertitudes concernant la prise en charge optimale de l IRIS bien que les corticostéroïdes semblent utiles dans les formes graves. Toutefois, le traitement par les corticostéroïdes peut masquer les effets d un échec du traitement antituberculeux, d autres infections opportunistes et un cancer; dès lors, il ne faudrait utiliser les corticostéroïdes qu après avoir évalué les autres causes possibles de l état clinique pris pour un cas d IRIS. 1 Vu les soins spécialisés requis pour le co-traitement des patients infectés par le VIH et atteints de MDR- ou de TB-XDR, une hospitalisation pendant les deux premières semaines du co-traitement simplifierait la surveillance des toxicités et des effets collatéraux qui risquent de se chevaucher mais à condition que les patients atteints de TB-MDR puissent être isolés pendant leur séjour à l hôpital. Cette approche devrait être mise en balance avec le risque d accroissement de la transmission nosocomiale, particulièrement dans les contextes à prévalence élevée du VIH. C est pour cette raison que les programmes TB et VIH devraient également explorer la prise en charge ambulatoire des patients et les modèles de collectivité. Maîtrise de l infection Les services des soins de santé devraient s assurer que les mesures sont en place et rigoureusement exécutées pour la maîtrise de l infection visant à réduire la transmission de la TB à germes résistants aux patients et à d autres staffs de soins de santé. On devrait pousser les agents de santé à subir le test pour le VIH et à se protéger par un masque lorsqu ils soignent des patients contagieux atteints de MDR- ou de TB-XDR ou suspectés de l être. La lutte contre l infection est un élément essentiel d un bon programme TB et VIH et constitue une priorité majeure dans les programmes pour la prévention de cas potentiellement résistants aux médicaments parmi les patients et les agents de santé. 11 Problèmes d adhésion au traitement On recommande le traitement directement observé (TDO) pour tous les patients recevant un traitement qui comporte des médicaments de 2ème ligne car il s agit souvent de la dernière option thérapeutique disponible pour de nombreux patients. 11 Dès lors, il est également raisonnable d assurer le TDO à la fois pour les médicaments antituberculeux et pour le traitement antirétroviral (ART) avec la notion que le TDO ne constitue qu un élément de l ensemble des mesures visant à l amélioration de l adhésion à l égard du traitement. Les éléments de cet ensemble comportent l éducation à la maladie, les interventions socio-économiques, le soutien psychologique et la prise en charge des effets collatéraux. Les programmes de TB et de VIH devraient coordonner leurs efforts pour fournir un ensemble de mesures centrées sur le patient en vue d améliorer l adhésion au traitement. Surveillance du traitement L ART devrait être mis en route et surveillé par les agents de santé qui sont bien au courant à la fois des DR-TB et du VIH. Vu la durée du traitement de la MDR- et de la TB-XDR (18 à 24 mois), et vu le grand nombre de comprimés et les nombreux moments d administration des médicaments nécessaires pour le traitement concomitant, un engagement très sérieux s impose à la fois chez les agents de santé et chez les patients. C est pour cette raison, que l éducation du patient et le soutien de l adhésion au traitement restent une importante pierre angulaire du traitement garantissant un résultat couronné de succès. Un suivi rapproché des patients est nécessaire pour permettre la détection précoce des effets indésirables. La prise en charge conjointe des patients sous ART et sous traitement de MDR- / TB-XDR est complexe, et pour cette raison, il est essentiel que les agents de santé soient formés à reconnaître les toxicités potentielles et additives dues à la concomitance de ces régimes. Jusqu à présent, aucun suivi (clinique ou de laboratoire) n est nécessaire pour les patients sous traitement concomitant en plus de ceux recommandés pour chacune de leurs deux affections. Effets collatéraux Les effets collatéraux sont beaucoup plus nombreux pour les médicaments de 2ème ligne prescrits pour le traitement de la MDR- et de la TB-XDR que pour les médicaments antituberculeux de 1ère ligne. Des publications suggèrent que la prise en charge de ces maladies et des effets indésirables du traitement sont possibles dans les contextes à ressources limitées. 11 Cet article n a pas l intention de fournir une liste exhaustive des effets indésirables de chaque médicament prescrit pour le traitement du VIH ou de la TB puisqu elle est disponible ailleurs, 1,11 mais il souhaite faire des recommandations seulement pour la prise en charge de toxicités potentielles combinées et d interactions, éléments pour lesquels des données solides ne sont que très limitées. Au Tableau 2, apparaît une liste des effets indésirables possibles lors du traitement du VIH, de la MDR- et de la TB-XDR qui ont suggéré des stratégies de prise en charge. Différents mécanismes peuvent expliquer le même effet collatéral. Actuellement on manque de données probantes au sujet de la fréquence et de la gravité des toxicités ainsi que des effets collatéraux de l ART et des médicaments antituberculeux de 2ème ligne administrés conjointement. Les effets indésirables des médicaments antituberculeux et antiviraux qui peuvent chevaucher ou s additionner comprennent des polynévrites (cyclosérine [CSN], le linezolid (LZD), le d4t, la didanosine [ddi], des réactions cutanées (CSN, efavirenz [EFN], nevirapine, pyrazinamide), des troubles neuropsychiatriques (CSN, EFN), des effets collatéaux gastro-intestinaux (ddi, acide para-aminosalicylique, zidovudine [ZVD]), une toxicité rénale (AMK, KM, streptomycine, ténofovir) et une dépression de la moelle osseuse (LZD, ZVD). Interactions médicamenteuses Il y a lieu d être particulièrement attentif aux interactions médicamenteuses entre les fluoroquinolones et les formulations tamponnées de ddi. Vu les interactions dans l absorption des fluoroquinolones à cause des anti-acides, il faudrait administrer la ddi tamponnée 6 heures avant ou 2 heures après les fluoroquinolones. Toutefois, les formulations entériques enrobées de ddi peuvent être utilisées concomitamment sans prendre cet-

4 The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease Tableau 2 Chevauchement des toxicités et stratégies de prise en charge Toxicité potentielle Agent(s) ART Polynévrite DAT, * ddi CSN, LZD, EMB ETH/PTH Symptômes psychiatriques Hépatites Intolérance Gastrointestinale Syndrome de Stevens- Johnson Acidose lactique EFV * CSN * Psychose franche très rare ETH/PTH FQ avec EFV NVP,* ritonavir > autres inhibiteurs de protéase, EFV (les analogues des nucléosides causent rarement une hépatite) AZT,* inhibiteurs de la protéase,* analogue des nucléosides associés avec acidose lactique * (voir plus bas) NVP,* EFV,* (rare) D4T,* ddi,* AZT* Agent(s) antitb Stratégies de prise en charge suggérées Commentaires PZA, * ETH/PTH PAS, FQ ETH/PTH,* PAS,* CFZ,* LZD,* EMB,* PZA* EMB,* CSN,* SM* (rare) LZD* Toxicité rénale TDF* SM,* KM,* AMK,* CPM* Toxicité moelle osseuse AZT* LZD* 1. envisager d augmenter la pyridoxine jusqu à une dose quotidienne maximale (200 mg par jour) 2. envisager de passer du d4t ou du ddi à un autre NTTI comme AZT, TDF, ABC 3. Commencer le traitement avec des anti-dépresseurs tricycliques comme l amitriptyline. On observe une augmentation marquée des niveaux de tricycliques dans le sang si l on utilise conjointement des inhibiteurs de protéase; dès lors, il faut utiliser des doses faibles de tricycliques chez les patients sous inhibiteurs de protéase. NSAIDS ou acétaminophen peuvent aider à soulager les symptômes. 4. Arrêter l agent antituberculeux suspecté si c est possible sans compromettre le traitement. 1. Arrêter l agent antituberculeux suspect pendant une courte période (1-4 sem) tout en mettant les symptômes psychotiques sous contrôle. 2. Les symptômes SNC en relation avec EFV consistent en rêves vivides, insomnies et vertiges ; ils régressent en général après 2 à 4 semaines chez la majorité des patients. 3. Commencer les médicaments anti-psychotiques en fonction des nécessités 4. Diminuer la dose de l agent suspecté si c est possible sans compromettre le traitement. 5. Arrêter l agent antituberculeux suspecté si c est possible sans compromettre le traitement. 1. si ALT > cinq fois le niveau de base, arrêter tout traitement jusqu à la guérison de l hépatite 2. Exclure toutes autres causes potentielles d hépatite 3. Envisager la suspension définitive de l agent le plus probable 4. Réintroduire les médicaments antituberculeux restants, un à la fois, d abord avec les agents les moins hépatotoxiques, tout en surveillant la fonction hépatique. Pour l ART, réintroduire le médicament le moins susceptible d être associé avec l affection 1. Evaluer la déshydratation. Commencer une réhydratation si indiquée 2. Commencer un traitement anti-émétique. Surveiller les électrolytes si nécessaire (vomissements graves) 3. Diminuer la dose de l agent antituberculeux si c est possible sans compromettre le traitement 4. Abandonner l agent suspecté si c est possible sans compromettre le traitement ; ceci est rarement nécessaire Arrêter tous les régimes thérapeutiques. Après guérison, recommencer l ART et le traitement antituberculeux avec d autres classes de médicaments Arrêter l ART et donner un traitement de soutien. Après guérison clinique, recommencer l ART, remplacer le médicament NRTI suspect d être responsable par des alternatives telles que ABC, TDF et 3TC Arrêter l agent responsable 1. Si elle est grave (HB < 6,5 g/% et ou ANC < 500 cellules/mm3), remplacer l AZT par un médicament ART dont la toxicité médullaire est minime ou inexistante (d4t, ABC ou TDF) et envisager une transfusion sanguine 2. On a vu également des neutropénies avec AZT 3. On devrait envisager d arrêter LZD 4. Le cotrimoxazole peut aussi causer une toxicité médullaire et devrait être envisagé comme une cause de dépression de la moelle osseuse. 1. Certains agents ( c à d d4t) sont responsables à la fois de symptômes nerveux sensoriels et moteurs, alors que pour d autres agents, seuls des symptômes nerveux moteurs ont été signalés. On n a pas documenté de chevauchement des toxicités potentielles. 2. La polynévrite peut être irréversible; certains patients peuvent ressentir une amélioration avec la suppression des agents responsables 3. On n a pas bien documenté de liens entre les agents antituberculeux répertoriés et la polynévrite 1. Certains patients devront continuer le traitement antipsychotique pendant tout le traitement TB-MDR 2. Des antécédents de maladie psychiatrique ne constituent pas une contre-indication à l utilisation des médicaments répertoriés ici, mais peuvent augmenter le risque de développement de symptômes psychotiques. 3. Les symptômes psychotiques sont généralement réversibles après l arrêt du traitement ou la cessation de l agent responsable 4. La combinaison de CSN et de EFV peut augmenter le taux d effets collatéraux neuropsychiatriques; toutefois, ceci n a pas été étudié de façon formelle 1. Des antécédents d une hépatite antérieure doivent être soigneusement analysés pour déterminer le ou les agents causaux le(s) plus probable(s); ceux-ci devraient être supprimés dans les régimes ultérieurs 2. Généralement réversible après arrêt de l agent suspecté 1. L intolérance gastro-intestinale induite par l ART disparaît généralement spontanément, à l exception des pancréatites induites par le ddi, qui exigent un arrêt définitif du traitement.. Il faudrait proposer un traitement symptomatique 2. L anorexie, les nausées et les vomissements sont fréquents au cours des premières semaines du traitement et généralement régressent au fil du temps et après un traitement de soutien Avertissements : le ddi peut causer une pancréatite mortelle si elle n est pas diagnostiquée précocement et si on continue à administrer le médicament On a signalé une détresse abdominale grave et un abdomen aigu après administration de CFZ. Quoique ces cas sont rares, si cette symptomatologie survient, il faut arrêter le CFZ. On a signalé la colite pseudomembraneuse sous LZD. On a signalé l acidose lactique avec l utilisation de LZD. Toxicité mitochondriale potentielle. L usage combiné avec d4t devrait être évité Si on ne peut pas éviter l utilisation concomitante de TDF et d agents néphtotoxiques, la fonction rénale doit être étroitement surveillée et la dose des médicaments doit être ajustée à l insuffisance de la fonction rénale * Médicaments en association plus étroite que les autres avec des effets indésirables. La prise en charge des effets indésirables exige souvent l utilisation de médicaments adjuvants pour supprimer ou diminuer le phénomène. La liste des médicaments et la prise en charge des effets indésirables sont décrits ailleurs. D4T = stavudine; ddi = didanosine; CSN = cyclosérine; LZD = linezolid; EMB = éthambutol; ETH = éthionamide; PTH = prothionamide; NRTI = inhibiteur nucléoside de la reverse transcriptase; AZT = azidothymidine; TDF = tenofovir; ABC = abacavir; NSAIDS = médicaments anti-inflammatoires non-stéroïdiens; EFV = efavirenz; FQ = fluoroquinolone; TB-MDR = tuberculose à germes multirésistants; SNC = système nerveux central; NVP = nevirapine; PZA = pyrazinamide; PAS = acide paraaminisalicylique; ALT = alanine aminotransférase; ART = traitement antirétroviral; CFZ = clofazimine; ARV = antirétroviral; SM = streptomycine; 3TC = lamivudine; KM = kanamycine; CPM = capréomycine ; Hb = hémoglobine; ANC = décompte absolu des neutrophiles.

5 Prise en charge de l ART pour le VIH avec TB-MDR/-XDR te précaution. L efficacité de la clarithromycine (CLM) comme agent antituberculeux n est pas claire. Actuellement l OMS ne la recommande pas en usage de routine chez des patients atteints de MDR- ou de TB-XDR. Lorsqu elle est utilisée, la CLM interagit avec la zidovudine et avec les médicaments inducteurs ou inhibiteurs de la CYP3A. (cytochrme P450, famille 3, sous-famille A). PRIORITÉS EN MATIERE DE RECHERCHE Il n y a pas de doute, les efforts de recherche pour TB- MDR et -XDR doivent augmenter. 13 En matière de recherche, les priorités vont des études fondamentales sur l évolution et la pathogénie des souches résistantes aux médicaments antituberculeux aux évaluations cliniques des nouveaux tests de diagnostic rapides de la TB y compris les tests de sensibilité médicamenteuses, aux études cliniques de nouveaux agents antituberculeux, aux vaccins ainsi qu aux études de recherche opérationnelle. Vu la mortalité plus importante dans les cohortes de MDR- et de TB-XDR infectées par le VIH, les besoins en recherche spécifique devraient se focaliser sur l amélioration des stratégies de traitement visant à restreindre la mortalité liée au VIH. Ces stratégies doivent être élaborées spécifiquement et façonnées pour les contextes où l infrastructure en soins de santé est minimale. Les études doivent inclure une évaluation des stratégies prophylactiques pour les contacts des personnes atteintes de MDR- et de TB-XDR. Il y a lieu de mener d urgence des études de recherche opérationnelle évaluant les approches optimales de l administration du traitement TB/ VIH à l hôpital, dans la collectivité ou dans des contextes de santé alternatifs. Il y a lieu de mettre en œuvre et d évaluer de façon conjointe le contrôle de l infection afin de réduire la transmission de la TB dans les services de soins de santé. Les rapports émergeant au niveau mondial au sujet de la TB-XDR et de son association potentiellement mortelle avec le VIH exigent une action immédiate. C est seulement au travers d une collaboration solide entre les programmes TB et VIH et de la mise en place de mesures sérieuses de contrôle de l infection qu il sera possible d établir et de faire progresser les capacités de traitement pour la MDRet la TB-XDR ainsi que pour le VIH, conformément aux directives internationales recommandées. Remerciements Les auteurs souhaitent remercier le Dr G Friedland pour son apport appréciable aux premiers stades du manuscrit. Références 1 World Health Organization. Antiretroviral therapy for HIV infection in adults and adolescents: towards universal access. Recommendations for a public health approach. Geneva, Switzerland: WHO, pub/guidelines/adult/en/index.html. Accessed May World Health Organization. Anti-tuberculosis drug resistance in the World. Report no. 4. WHO/HTM/TB/ Geneva, Switzerland: WHO, Extensively drug-resistant tuberculosis (TB-XDR): recommendations for prevention and control. Wkly Epidemiol Rec 2006; 81: Gandhi N, Moll A, Sturm A W, et al. Extensively drug-resistant tuberculosis as a cause of death in patients co-infected with tuberculosis and HIV in a rural area of South Africa. Lancet 2006; 368: Andrews J, Gandhi N, Moodley P, et al. Exogenous re-infection with multidrug- and extensively drug-resistant TB among TB/HIV co-infected patients in rural South Africa. 15th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Boston, MA, USA: CROI, park M M, Davis A L, Schluger N W, Cohen H, Rom W N. Outcome of TB-MDR patients, Prolonged survival with appropriate therapy. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: Finlay A F, van der Walt M, Holtz T H, Thorpe, L E, Wells C D, Weyer K. Treatment outcomes of patients with multidrug-resistant tuberculosis in South Africa using a standardized regimen, (Poster session 58, N_ 2101). Boston, MA, USA: Infectious Disease Society of America, Leimane V, Reikstina V, Holtz T, et al. Clinical outcome of individualized treatment of multidrug-resistant tuberculosis in Latvia: a retrospective cohort study. Lancet 2005; 365: Burgos M, Gonzalez L C, Paz E A, et al. Treatment of multidrug-resistant tuberculosis in San Francisco: an outpatient-based approach. Clin Infect Dis 2005; 40: Waisman J L, Palmero D J, Alberti F A, Güemes Gurtubay J L, Francos J L, Negroni R. [Improved prognosis in HIV/ AIDS related multi-drug resistant tuberculosis patients treated with highly active antiretroviral therapy] Medicina (Buenos Aires) 2001; 61: [Spanish] 11 World Health Organization. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. WHO/ HTM/TB/ Geneva, Switzerland: WHO, World Health Organization. Guidelines on cotrimoxazole prophylaxis for HIV-related infections among children, adolescents and adults. Recommendations for a public health approach. Geneva, Switzerland: WHO, who.int/hiv/pub/guidelines/ctxguidelines.pdf. Accessed January Fauci A S. Multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis: the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Research Agenda and Recommendations for Priority Research. J Infect Dis 2008; 197: