Cancerdusein:DonnéesActueles. Breastcancer:CurrentDatas

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1 Cancerdusein:DonnéesActueles Breastcancer:CurrentDatas Auteur(s):ElAmraniAmal,KhyatiMeriem,BenhassouMustapha, AtalebMohamed,EnnajiMoulayMustapha Catégorie: Sciencesduvivant> Médecine ScienceLibEditionsMersenne:Volume5,N ISSN Publiéle:

2 Cancer du sein : Données Actuelles Breast cancer : Current Datas ElAmrani Amal 1,2 Khyatti Meriem 1, Benhassou Mustapha 2, Attalleb Mohamed 3, Ennaji Moulay Mustapha 4 1 Laboratoire d Onco-virologie, Institut Pasteur Casablanca- Maroc 2 Unité de Biologie et Recherche Médicale. Centre National de l Energie, des Sciences et des Techniques Nucléaires (CNESTEN), Rabat 3 Service Obstétrique «A» à la Maternité Lalla Meryem du CHU Ibn Rochd de Casablanca 4 Laboratoire de Virologie et Hygiène & Microbiologie, Faculté Des Sciences et Techniques Mohammedia, Université Hassan II Mohammedia-Casablanca ElAmrani Amal: elamraniamal@gmail.com Khyatti Meriem: meriem.khyatti@pasteur.ma Benhessou Mustapha: mustaphabenhessou@gmail.com Attaleb Mohammed: attaleb_mohammed@yahoo.fr Ennaji My Mustapha: m.ennaji@yahoo.fr Résumé Le cancer du sein est une maladie hétérogène la plus fréquemment diagnostiquée et la cause majeure de décès chez les femmes à travers le monde, les dernières statistiques en 2008 l ont classé en deuxième position avec un taux d incidence de 23,8 par personne et un taux de mortalité qui avoisine les 20,4 par Les rapports indiquent aussi qu environ 5 à 10% des cas de CS est due à un problème génétique et héréditaire causée par des mutations dans les gènes de susceptibilité à haute pénétrance. Beaucoup d'autres facteurs, y compris des facteurs environnementaux, hormonaux et viraux semblent être important dans le mécanisme de ces facteurs de risque accrus. En outre, les événements moléculaires dans la genèse de cette maladie ne sont pas tout à fait clairs. Mot clé : cancer sein, mutation, facteurs de risque

3 Abstract Breast cancer is a heterogeneous disease most frequently diagnosed and the leading cause of death among women worldwide. In 2008, the statistics have ranked second with an incidence of 23.8 per 100,000 person rates and mortality rate is around 20.4 per 100,000. The reports also indicate that approximately 5-10% of cases of CS are due to genetic and hereditary problem caused by mutations in susceptibility genes with high penetrance. Many other factors, including viral and environmental hormonal factors, appear to be important in the mechanism of the increased risk factors. In addition, the molecular events in the pathogenesis of this disease are not entirely clear. Keywords: Breast cancer, mutation, risk factors Introduction Le cancer du sein est une tumeur maligne du sein, où les cellules mammaires se multiplient de façon anarchique suite à une défaillance du mécanisme de régulation de la croissance cellulaire. Quand elle est localisée autour du tissu d origine, le cancer du sein est qualifié de "in situ". Elle est «envahissante» quand elle se propage ou métastasiques quand ça touche d autres tissus plus éloignés.

4 Figure 1. a. Anatomie de la glande mammaire humaine. Chaque glande mammaire contient entre lobes, chaque lobe contenant une série de conduits ramifiés qui se déversent dans le mamelon. b. Chaque canal est garni d'une couche de cellules épithéliales, responsables de la production du lait. Ceux-ci sont entourés d'une couche extérieure de cellules myoépithéliales avec des propriétés contractiles. Les conduits glandulaires sont intégrés dans le stroma des fibroblastes. c. Cette structure se décompose dans le cancer du sein donnant naissance à une masse cellulaire épithéliale. b et c. Le marquage immunohistochimique par des anticorps spécifiques au récepteur des œstrogènes (ER; noyaux taches brunes), montre que seule une petite proportion de cellules épithéliales sont ER positif dans le tissu normal du sein. (1) Le sein est un organe de structure dynamique qui varie selon l'âge, le cycle menstruel et l'état reproducteur de la femme. C est un tissu complexe formé par des glandes mammaires ou lobules reliés au mamelon par des canaux galactophores et entourés de tissue adipeux (Figure 1). Un lobule est constitué de plusieurs alvéoles formées par une couche de cellules qui reposent sur une membrane basale. À l'âge adulte, il se compose d'une structure arborescente de conduit de branchement, en plus des unités lobulo-alvéolaires qui se développent pendant la grossesse (2). Afin de mieux comprendre la biologie du cancer du sein, plusieurs études ont cherché à élucider la nature de la cellule souche mammaire, ce qui donne lieu à différents types de cellules mammaires. Un équilibre entre la prolifération cellulaire, la différenciation cellulaire et la mort cellulaire est considéré comme essentiel pour le développement normal (3). Les perturbations dans cet équilibre contribuent probablement au développement du cancer (4). Les progrès dans les expériences de transformation de cellules humaines ont montré que la perturbation de certaines voies de régulation est suffisante pour conférer un phénotype tumorigène à une grande variété de cellules normales (5). Le processus de cancérogénèse a été

5 initialement simplifié en trois phases distinctes (figure 2) (6) : l'initiation, la promotion et la progression. La phase d'initiation est caractérisée par une courte durée, s accompagnant de dommages d'adn par un cancérogène ou des altérations qui affecte la stabilité du génotype et du phénotype normal (7). La cascade de mutations dans ces gènes cruciaux peuvent être synergiques et irréversibles (8). Dans la phase de promotion, il y a l'expansion clonale de cellules initiées induites par les promoteurs de tumeurs (par exemple mitogènes). Cette étape peut être réversible et dépend d'une variété d'autres facteurs extracellulaires, comme les hormones et la compatibilité immunologique (7). La phase de progression, représente une extension de la phase de promotion où la prolifération cellulaire continue de façon anarchique propageant les dommages cellulaires causés au cours de l'initiation.

6 Figure 2. a Le cancer du sein est une maladie génétique et génomique hétérogène qui se développe le long d'un continuum. L'unité d un canal lobulaire terminal d un sein normale (UCLT) comprend des lobules et des canaux qui sont constitués d'un épithélium bi-couches de cellules luminales et myoépithéliales. Hyperplasie canalaire atypique (HCA) est une lésion précancéreuse caractérisée par des couches de cellules anormales dans le canal ou du lobule. HCA est considéré comme le précurseur du carcinome canalaire in situ (CCIS), qui est une lésion non invasive qui contient des cellules anormales. A chaque étape, le risque de développer des tumeurs malignes ou invasives de cancer de sein (CSI) augmente. CCIS peuvent donner naissance à CSI (indiqué par une étoile bleue à côté d'une lésion CCIS), mais on ne sait pas comment prédire quelles lésions vont progresser. Une fois que les cellules sont envahies, le risque de développer des métastases augmente considérablement. Les ganglions lymphatiques sont le site primaire du cancer métastatique du sein (MET, indiqué par une étoile bleue). b Un schéma de progression du cancer du sein est affiché. La transformation des cellules épithéliales mammaires pour donner naissance à un cancer du sein métastatique est un amalgame de changements épigénétiques et génétiques ainsi que des interactions aberrantes dans le microenvironnement. Au cours de ce processus en plusieurs étapes, le contrôle de la prolifération, la survie, la différenciation et de la migration deviennent déréglementée, et les interactions cellulaires de tumeurs stromales aberrantes facilitent ce processus. Pour former des métastases, les cellules doivent envahir la membrane basale, entrer dans le système vasculaire (intravasation), survivre en l'absence d'adhérence, quitter le système vasculaire (extravasation) et d'établir une nouvelle tumeur dans un microenvironnement étranger. c Plusieurs ressemblances entre les cellules souches normales du sein et les cellules cancéreuses, comme la dormance, l'auto-renouvellement et les capacités de différenciation, ont conduit les chercheurs à suggérer que les cellules cancéreuses avec des caractéristiques de cellules souches (appelées «cellules souches cancéreuses» ou «cellules initiées», qui est une appellation plus appropriée), conduit à l initiation, la progression et la récurrence du cancer du sein. Modifié d après Tracy Vargo-Gogola et Jeffrey M. Rosen (9)

7 1. Epidémiologie du cancer du sein Sur le plan international, le cancer du sein est le cancer le plus fréquemment rencontré chez la femme. Il a été le premier cancer dans le monde jusqu à 2008 comme le montre la figure 3, les dernières statistiques l ont classé en deuxième position avec un taux d incidence de 23,8 par personne et un taux de mortalité qui avoisine les 20,4 par (10). Au Maroc, le cancer du sein est le premier cancer qui touche la femme, avec un taux d incidence de 17,1 par personne alors que le taux de mortalité est d environ 8,9 par personne selon les statiques effectuées par le Centre International de la Recherche contre le Cancer en 2008 (Figure 4). Selon le registre du grand Casablanca, le cancer du sein est le cancer le plus fréquent dans la population, tous sexes confondus, son incidence est 3 à 4 fois plus faible que celle observée dans les pays occidentaux, avec un ASR de 36,4 (11). Dans le registre de l Institut National de l Oncologie à Rabat, on note que le cancer du sein et le premier cancer enregistré, l âge moyen des patientes est de 56 ans, dont 25% sont des femmes qui ont été diagnostiquées avant l âge de 50 et 30% les femmes diagnostiquées après 70ans et plus, le taux d incidence est pratiquement le même que celui enregistré à Casablanca (ASR= 43,4) (12). Le cancer du sein est rare chez les femmes de moins de 25 ans, et atteint sa fréquence maximale entre l âge de 50 and et 75 ans. On peut admettre qu une femme sur 10 est susceptible d être touchée par le cancer du sein au cours de sa vie. L incidence du cancer mammaire a certes augmenté de 10 à 15 % depuis 25 ans. Néanmoins, l étude des courbes de mortalité montre que si celle-ci augmente pour l ensemble des femmes de 35 à 74 ans, au contraire une baisse de la mortalité pour les femmes de 35 à 49 ans depuis 1981 est remarquée. Deux explications en découlent, la première est le diagnostic qui est devenu de plus en plus précoce grâce au dépistage et à la sensibilisation de la population, ainsi qu à l évolution des thérapies anticancéreuses(10)

8 Figure ScienceLib 3 Incidence Editions Mersenne et mortalité : Volume du 5, cancer N dans le monde, IARC, 2010 (

9 Tableau 1 Taux d incidence et de mortalité du cancer du sein standardisé selon l âge à travers le monde Région du monde Taux d'incidence Taux de mortalité Europe de l'ouest 89,7 17,5 Australie / Nouvelle-Zélande 85,5 15,4 Europe du Nord 85 17,9 Amérique du Nord 76,7 14,8 Europe du Sud 68,9 15,3 Europe centrale et orientale 45,4 16,7 Amérique du Sud 44,3 13,2 Caraïbes 39,1 14,2 Monde 39 12,5 Afrique du Sud 38,1 19,3 Afrique du Nord 32,7 17,8 Asie occidentale 32,7 14,4 Afrique de l'ouest 31,8 18,9 Asie du Sud-Est 31 13,4 Amérique centrale 26 9,6 Asie de l'est 25,3 6,3 Asie du Sud-Central 24,1 12 Afrique centrale 21,3 13,1 Afrique de l'est 19,3 11,4 Figure 4 Taux d incidence des cancers au Maroc

10 2. Classification Le cancer du sein est unanimement considéré comme une maladie très hétérogène. En effet, différents types de ces néoplasmes présentent des caractéristiques histopathologiques et biologiques variables, des résultats cliniques différents et une réponse différente aux interventions systémiques. Basé sur un tel degré d'hétérogénéité, le cancer du sein ne peut être considéré comme une seule entité clinico-pathologique, mais il faut nécessairement le subdiviser en un certain nombre d'entités plus homogènes. En règle générale, une classification appropriée de toute maladie doit être scientifiquement et cliniquement utile, facilement applicable et largement reproductible. Malheureusement, et malgré tous les efforts déployés, une classification «parfaite» du cancer du sein n'a pas encore été décrite. 2.1.Classification anatomique Le système de classification le plus utilisé en clinique est le système TNM ("TNM Classification of Malignant Tumours"). Il a été adopté conjointement par «American Joint Committee of Cancer» (AJCC) et l'union internationale pour la lutte contre le cancer (UICC). Le TNM est un système de classification des cancers Les trois lettres symbolisent la propagation de la maladie cancéreuse sur le site de la tumeur primitive (T), dans les ganglions lymphatiques voisins (N pour node en anglais) et à distance pour d éventuelles métastases (M).. La figure 5 illustre les différents stades du cancer du sein décrits par la classification TNM.

11 Figure 5 Stades du cancer du sein en utilisant le système TNM. A) Stade 0: Le premier stade du carcinome canalaire in situ. B) Stade I : la tumeur est 2 cm sans atteinte ganglionnaire. C) Stade IIa : La tumeur est à 2 cm avec une atteinte des ganglions lymphatiques axillaires, ou tumeur se situe entre 2 cm et 5 cm sans atteinte des ganglions axillaires. D) Tumeur entre 2-5 cm avec atteinte de 1 à 3 ganglions lymphatiques ou tumeur> 5 cm sans atteinte ganglionnaire. E) Stade IIIa : Cancer localement avancé. Tumeur <5 cm avec métastases fixées ou emmêlées dans les ganglions lymphatiques axillaires, ou tumeur est> 5 cm avec atteinte des ganglions lymphatiques axillaires. F) Stade IIIb : La tumeur croit dans la paroi thoracique ou dans la peau du sein ; ou le cancer s'est propagé aux ganglions sous-claviculaires homolatéraux ; ou le cancer du sein inflammatoire. G) Stade IIIc : Métastases dans les ganglions lymphatiques axillaires et les ganglions lymphatiques claviculaires homolatéraux ; ou métastases dans les ganglions lymphatiques sus-claviculaires homolatéraux. H) La tumeur s'est propagée à des sites distants tels que le foie, les poumons, les os ou le cerveau. (D après

12 2.2.Classification histopathologique La classification histopathologique des cancers du sein repose sur la diversité des caractéristiques morphologiques des tumeurs. Dans sa version actuelle, qui a été approuvée par l'oms en 2003 (13) (Tableau 2), il comprend quelques 20 grands types de tumeurs et 18 soustypes mineurs. Cette classification est adoptée dans le monde entier. La plupart des noms donnés dépendent de la région mammaire où les cellules cancéreuses ont débuté leur prolifération. Le carcinome canalaire est le type le plus fréquent et provient de cellules canalaires. Le carcinome lobulaire est un autre type qui prend naissance dans les lobules. Si le cancer reste dans la zone canalaire ou lobulaire, il est dit carcinome non-invasif ou in situ. A l inverse, si la tumeur s étend au tissu conjonctif en traversant la membrane basale, le carcinome est dit invasif ou bien infiltrant. Parmi tous les types invasifs, certains sont dits de bon pronostic : les carcinomes tubuleux, mucineux, adénoïde kystiques et cribriformes infiltrants. Les types les plus fréquents sont les carcinomes infiltrants de type non spécifique (70 à 80%) et les carcinomes lobulaires infiltrants (5 à 15%). Les carcinomes médullaires, micropapillaires infiltranst, sécrétants juvéniles et apocrines infiltranst sont rares. Les types les plus rares sont les carcinomes à cellules claires riches en glycogène, les carcinomes à cellules riches en lipides, les carcinomes à cellules en bague à chaton, les tumeurs neuroendocrines, les carcinomes à cellules géantes ostéoclastiques et les carcinomes à cellules acineuses, à cellules oncocytaires, sébacé, avec aspects choriocarcinomateux ou mélanocytaires. Un inconvénient majeur de cette classification est que près de 70% à 80% des cancers du sein finissent par appartenir à l'une des deux principales catégories histopathologiques, à savoir carcinomes canalaires invasifs (IDC) ou carcinome lobulaire invasif (ILC). Cela implique que cette classification reste loin de refléter l'hétérogénéité beaucoup plus large du cancer du sein, car elle regroupe, au sein de la même classe, des tumeurs qui ont un profil biologique et clinique très différent. En conséquence, on peut dire que la classification histopathologique a des implications pronostiques et prédictifs minimes, et son utilité clinique est assez modeste.

13 Tableau 2 Classification OMS des cancers du sein (OMS 2003 (13)). Carcinome non infiltrant ou in situ Carcinome intracanalaire ou canalaire in situ (CCIS) Carcinome lobulaire in situ Carcinome infiltrant ou invasif Carcinome infiltrant de type non spécifique (canalaire TNS) Carcinome de type mixte Carcinome pléomorphe Carcinome avec cellules géantes ostéoclastiques Carcinome avec aspects choriocarcinomateux Carcinome avec aspects mélanocytaires Carcinome lobulaire infiltrant Carcinome tubuleux Carcinome cribriforme infiltrant Carcinome médullaire Carcinome produisant de la mucine Carcinome mucineux Cystadénocarcinome et carcinome à cellules cylindriques sécrétantes Carcinome à cellules en bague à chaton Tumeurs neuroendocrines du sein Carcinome neuroendocrine de type solide Carcinoïde atypique Carcinome à petites cellules Carcinome neuroendocrine à grandes cellules Carcinome papillaire infiltrant Carcinome micropapillaire infiltrant Carcinome apocrine Carcinome métaplasique Carcinome métaplasique de type épithélial pur Carcinome épidermoïde Adénocarcinome avec métaplasie à cellules fusiformes Carcinome adénosquameux Carcinome mucoépidermoïde Carcinome métaplasique mixte à composante épithéliale et conjonctive Carcinome à cellules riches en lipides Carcinome sécrétant Carcinome oncocytique Carcinome adénoïde kystique Carcinome à cellules acineuses Carcinome à cellules claires (riches en glycogène) Carcinome sébacé Carcinome inflammatoire Maladie de Paget du mamelon

14 2.3.Classification biologique pour prédire la réponse aux interventions systémiques Dans la dernière décennie, un effort important a été fait pour mieux informer sur le choix du traitement systémique pour les patients avec un cancer du sein. L'évaluation des risques (par exemple la taille de la tumeur et le statut ganglionnaire) a été traditionnellement considérée comme le principal moyen de sélection du traitement le plus approprié. Cependant, récemment, cette attitude a été contestée par une option alternative, en s appuyant sur la mesure de la réponse des tumeurs face aux différentes approches thérapeutiques, puis d'affiner le traitement selon les risques encourus par le patient. Le meilleur exemple étant celui établi par le Consensus de Saint-Gall en 2009, où les panélistes ont convenu que le traitement systémique du cancer du sein au stade précoce est principalement diagnostiqué par l'expression des récepteurs hormonaux et le statut HER2 (14). Cette «classification» particulière du cancer du sein qui peut être mieux vu comme une sorte de formulation de travail à usage clinique comprenant trois catégories principales, à savoir les tumeurs considérées comme hautement endocriniennes sensibles, ceux non-endocriennes sensibles et le dernier groupe de tumeurs dont la réactivité endocrinienne reste incertaine. Pour les patients atteints de tumeurs considérées comme hautement endocriniennes sensibles, un traitement endocrinien pourrait être considéré comme la meilleure option thérapeutique; pour les tumeurs non-endocriennes sensibles, la seule option thérapeutique est l'utilisation de médicaments cytotoxiques (le trastuzumab en cas de surexpression de HER2). En outre, pour les patientes atteintes d un cancer avec un phénotype ER-positif et HER2-négatif, la possibilité d'ajouter une chimiothérapie à l'hormonothérapie est évaluée en fonction de la taille de la tumeur, le grade et la fraction proliférative (le plus souvent évaluée par la coloration immunohistochimique de l'antigène Ki67), l invasion vasculaire péri-tumorale et le statut ganglionnaire. Assurer l'évaluation la plus précise de tous ces paramètres de façon reproductible et rapide est donc devenue d'une importance primordiale pour le traitement systémique des patients atteints de cancer du sein au stade précoce. 2.4.Classification moléculaire A cause de la puissance pronostique et prédictive limitée des classifications existantes, au début du nouveau siècle, de nouvelles approches ont été envisagées pour révéler les bases moléculaires de l'hétérogénéité du cancer du sein. En utilisant une analyse de classification hiérarchique «Clustering» basée sur les différents profils d'expression de gènes, Pérou et al.

15 ont pu définir une classification moléculaire du cancer du sein (luminal, HER2-enrichi, basallike et normal-like) avec des caractéristiques cliniques et biologiques distinctes (15-17). Cette classification moléculaire a une valeur pronostique et prédictive vis-à-vis de la réponse à la chimiothérapie (18) La classification moléculaire dérive de recherches sur les tissus frais congelés, et elle n'est pas applicable à ceux fixés à la paraffine (FFPE). Ceci compromet la large application de cette nouvelle classification dans la pratique clinique. Cependant, plus récemment, une analyse de l'expression des gènes en utilisant 50 gènes (PAM50) a été développée pour une utilisation sur les tissus FFPE. Le test, basé sur une PCR (Réaction de polymérisation en chaine) inverse quantitative en temps réel (qrt-pcr), identifie avec précision les principaux sous-types moléculaires du cancer du sein (19). Sa valeur pronostique a été confirmée dans plusieurs études rétrospectives sur des échantillons tumoraux de patientes avec des données sur le suivi à long terme et de patientes incluses dans des essais cliniques randomisés (20, 21). 3. Les Facteurs de risque du cancer du sein Comme la plupart des cancers, le cancer du sein est une maladie multifactorielle et complexe. Des études scientifiques ont montré que certaines caractéristiques propres à la personne ainsi que des comportements individuels étaient plus souvent observés chez les femmes ayant eu un cancer du sein que chez les autres femmes. Les femmes présentant l une des caractéristiques, appelés facteurs de risque, ont ainsi un risque plus élevé que les autres de développer un jour un cancer du sein. Les facteurs de risque établis pour le cancer du sein incluent: les facteurs endogènes, c'est-à-dire constitutifs des individus ou exogènes, liés à l environnement et aux modes et conditions de vie. a. Les facteurs génétiques : De nombreuses études épidémiologiques soulignent que les antécédents familiaux de cancer du sein est un facteur prédictif reproductible du risque de cancer du sein (22). L'existence de cancers du sein héréditaires a été mise en évidence par le fait qu'une fraction des cancers présente une certaine agrégation familiale (22). Lorsque l'histoire familiale suggère une prédisposition héréditaire, les familles sont décrites comme ayant un cancer familial. Les rapports indiquent que les cancers du sein héréditaires sont responsables de 4-10% de carcinomes de sein (13, 17, 18).

16 Pénétrance Les gènes de prédisposition au cancer peuvent être classés en fonction de leur risque relatif pour un type particulier de cancer. Les gènes dits à haute pénétrance sont associés à un risque relatif de cancer supérieur à 5, alors que, les gènes de faible pénétrance sont associés avec un risque relatif d'environ 1,5, tandis que les gènes à pénétrance intermédiaire confèrent des risques relatifs de cancer de 1,5 à 5. Tous les gènes décrits, avec leur position chromosomique et les caractéristiques phénotypiques, sont résumés dans le tableau 3. Gènes à haute pénétrance - BRCA1 BRCA1 code une pour phosphoprotéine nucléaire, qui agit comme un gène suppresseur de tumeur en maintenant la stabilité génomique (23). La protéine codée se combine avec d'autres suppresseurs de tumeurs, des capteurs de dommages d'adn, et des transducteurs de signaux pour former un grand complexe protéique à unités multiples, connu sous le nom de complexe de surveillance BRCA1 associée au génome (24). Les mutations héréditaires de BRCA1 prédisposent à un risque élevé de cancers du sein et de l'ovaire. Le risque à long terme du cancer du sein et de l'ovaire, atteint 80 % et 40 %, respectivement, chez les femmes porteuses de mutations du gène BRCA1 (25). Alors que les mutations se retrouvent partout dans la région codante du gène, les analyses démographiques approfondies ont conduit à l'identification de mutations fondatrices (26-29). Les cancers liés à BRCA1 présentent des caractéristiques pathologiques distinctes et sont généralement caractérisés par l'absence d'expression du facteur de croissance épidermique humain 2 «epidermal growth factor 2», de l'œstrogène et de la progestérone (cancer du sein triple négatif) (30). - BRCA2 Le gène BRCA2 est impliqué dans le maintien de la stabilité génomique et plus spécifiquement, la voie de la recombinaison homologue (HR) qui répare les cassures de l'adn double brin. Les hommes porteurs d'une mutation BRCA2 présentent un risque pour développer à long terme un cancer de la prostate, du sein et du pancréas autour de 20 %, 6% et 3%, respectivement. Alors que les femmes porteuses de la mutation BRCA2 sont sujettes à un

17 risque de l'ordre de 26 % -84 % pour le cancer du sein et 20 % pour le cancer de l'ovaire (31-33). BRCA2 est un grand gène comprenant 27 exons et les mutations peuvent survenir tout au long du gène. La majorité des mutations sont des mutations par décalage du cadre de lecture «frameshifts mutations», mais il y a un certain nombre de mutations faux-sens dont la pathogénicité est généralement pas claire. Les tumeurs liées à BRCA2 expriment habituellement l'œstrogène et de la progestérone et ont tendance à avoir des caractéristiques similaires aux cancers du sein sporadiques, contrairement aux cancers liés à BRCA1 (34, 35). Une limitation importante des tests génétiques BRCA1 et BRCA2 est le nombre de résultats non concluants en raison de variantes de signification inconnue (VUSs). Les VUSs sont principalement des faux-sens et des mutations au niveau des sites d'épissage ou peut être encore des variantes silencieuses. L'interprétation de ces variations peut être difficile pour les médecins et problématique pour les individus. L approche à l'égard de l'évaluation d'une variante VUS peut être multifactorielle, impliquant l analyse in silico, où le logiciel spécifié est utilisé pour prédire la conservation phylogénétique et la modification des protéines résultante. En outre, l'analyse de la ségrégation de la variante est la clarification principale pour la pathogénicité de la variante. Les VUSs avec des données claires à l'égard de la pathogénicité nécessitent une attention particulière et des stratégies de prévention spécialisées. L'épissage est un mécanisme important au cours de laquelle le retrait précis d'introns se déroule dans les molécules pré- ARNm. Outre les séquences des sites d'épissage classiques, les activateurs d'épissage exonique (ESE) semblent être cruciaux pour un épissage correct. Les ESE sont des courts motifs exoniques (6-8 nucléotides de long) qui servent de sites de liaison pour des protéines spécifiques riches en sérine/arginine (36). La perturbation de ces ESE, qui peut être causée par des variations génétiques synonymes ou non synonymes, peut provoquer l'échec la liaison des protéines riche en sérine/arginine et provoque le saut d'exon. Les ESE peuvent être initialement évalués par outils in silico (37), mais ne peuvent être confirmés qu expérimentalement par RT -PCR. En outre, des données in silico doivent être traités avec prudence, car un certain nombre d'études n ont pas réussi à confirmer expérimentalement les conclusions initiales (38, 39).

18 - TP53 TP53 est un gène suppresseur de tumeur qui provoque le syndrome de Li-Fraumeni et affecte les adultes et les enfants. Ce gène hautement pénétrant prédispose pour un large éventail de tumeurs, y compris les sarcomes, corticosurrénalomes, cancer du cerveau, le cancer du sein à un âge précoce (40). Les porteurs de mutations TP53 encourent un risque pour développer un cancer qui dépasse 90% (41), tandis que le bénéfice clinique d une surveillance intensive de ces personnes reste incertain (42). Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez les femmes porteuses de mutations de TP53, avec environ 5 % de ces cas sont diagnostiqués avant l âge de 30 ans (43). Alors que le syndrome de Li- Fraumeni compte juste pour une petite fraction des cas de cancer du sein (~ 0,1%), Les porteurs de mutations TP53 ont de 18 - à 60 fois un risque de développer un cancer du sein précoce (diagnostiqué avant l'âge de 45 ans) par rapport à la population générale (44, 45). - PTEN Les mutations germinales du gène suppresseur de tumeur PTEN sont la cause du syndrome de Cowden. Le syndrome de Cowden est une maladie autosomique dominante caractérisée par de multiples hamartomes présentant un risque élevé de tumeurs bénignes et malignes de la thyroïde, du sein et de l'endomètre. Des lésions cutanéo-muqueuses, des anomalies de la thyroïde, la maladie fibrokystique, le léiomyome utérin multiple et la macrocéphalie peuvent aussi être le résultat des mutations de ce gène. Les personnes atteintes ont un risque jusqu'à 50 % pour le cancer du sein, 10 % pour le cancer de la thyroïde, et 5-10% pour le cancer de l'endomètre. Plus de 90 % des personnes atteintes du syndrome de Cowden vont exprimer une manifestation clinique à l âge de 20 ans (46-48). - STK11 Les mutations germinales dans la sérine/thréonine kinase du gène (STK11/LKB1), un gène suppresseur de tumeur impliqué dans la médiation de l'apoptose et la régulation du cycle cellulaire, provoquent le syndrome de Peutz-Jeghers. Le syndrome de Peutz- Jeghers est un syndrome héréditaire dominant autosomique caractérisé par une pigmentation cutanéomuqueuse et hamartomateuse polypose (49). En plus d'une augmentation du risque de cancers gastro-intestinaux, un risque accru de cancers dans d'autres sites, comme celui du sein (50),

19 l'intestin grêle, du pancréas, de l'ovaire, de l'utérus, de l'estomac, du col utérin, du poumon et des testicules a été décrit (51, 52). Les porteuses de mutations STK11 ont un risque cumulatif élevé de tous les cancers (jusqu'à 85 %) [62]. - CDH1 Le gène E-cadhérine (CDH) code pour est une molécule d adhérence cellule-cellule dépendant du calcium exprimée au niveau des jonctions entre les cellules épithéliales (53). Les mutations germinales de CDH1 ont été associées au carcinome gastrique diffus héréditaire. Les patients avec mutations germinales ont un risque accru de cancer du sein lobulaire et du cancer colorectal (54, 55). En outre, les femmes avec des mutations au niveau de CDH1 font face à un risque de 40%-54% de développer un cancer du sein lobulaire (56, 57). Gènes à pénétrance modérée - CHEK2 (Voir paragraphe ) - PALB2 PALB2, également connu sous le nom FANCN, est un gène de l'anémie de Fanconi, qui code pour une protéine qui interagit avec BRCA2 pendant la recombinaison homologue et la réparation des cassures double brin. Il confère une susceptibilité au cancer du sein et de l'ovaire (58). Casadei et al. a séquencé PALB2 dans des familles de cancer du sein à haut risque, identifiant des mutations de PALB2 dans 33 des 972 familles (3,4%) (59). Il est intéressant de mentionner que 18 de ces 33 familles (55 %) avaient un membre de la famille avec un cancer de l'ovaire, qui a été confirmé porteur d une mutation PALB2. Ces familles avaient un phénotype similaire à BRCA2, avec une incidence accrue de cancer de pancréas ainsi que des cancers du sein et de l'ovaire (60, 61). Dans une autre étude, des mutations germinales rares de PALB2 ont été identifiées chez des patientes atteintes d'un cancer du sein. Les femmes de la famille au premier degré de ces porteuses ont montré une incidence significativement plus élevée de cancer du sein que les

20 parents des non-porteurs, indiquant que les mutations PALB2 pathogènes confèrent une augmentation du risque estimé de 5,3 fois (62). Récemment, PALB2 a été signalé comme étant un nouveau gène de susceptibilité au cancer du pancréas, des mutations tronquantes ont été identifiées chez des patients américains atteints d'un cancer du pancréas familial. Des mutations dans PALB2 ont également été détectées dans des familles européennes et, fait intéressant, chacune d'entre elles avaient également des antécédents de cancer du sein (61). - ATM Le produit du gène ATM est une protéine kinase PI3 K liée (63). L ATM a de multiples fonctions complexes, y compris un rôle central dans la réparation des cassures double-brin, une voie qui comprend également les protéines TP53, BRCA1 et CHEK2 (64). Les hétérozygotes pour la mutation ATM ont un risque de cancer du sein plus de 2 fois par rapport à la population générale. Ce risque est élevé 5 fois chez les femmes de moins de 50 ans (65). La pénétrance du gène est d'environ 15 %,. Il est difficile d'évaluer l'utilité clinique des tests génétiques pour l'atm à l'heure actuelle. Cependant, les porteurs de la mutation ATM peuvent nécessiter différentes approches de traitement pour le cancer du sein en raison de leur radiosensibilité accrue ou de l'efficacité des chimiothérapies spécifiques associés aux mutations d ATM (66). Les mutations ATM homozygotes ou hétérozygotes composites provoquent l'ataxie télangiectasie, qui se caractérise par une ataxie cérébelleuse progressive, apraxie oculomotrice, l'immunodéficience, et un risque général accru de tumeurs malignes (67). Les cancers lymphoïdes prédominent dans l'enfance, et les cancers épithéliaux, dont le cancer du sein, sont observés chez les adultes (68). - BRIP1 BRIP1 code pour une protéine qui a été identifié comme un partenaire de liaison de BRCA1 et a été étudiée comme un gène de prédisposition au cancer du sein. En 2006, des mutations tronquantes ont été identifiées dans des familles du cancer du sein (69), tandis que le risque relatif de cancer du sein, bien qu'il existe des rapports de risques plus élevés dans certaines familles, a été estimé à environ 2. Les mutations germinales BRIP1 confèrent également un risque accru pour le cancer de l'ovaire (70).

21 Récemment, mutations trois BRIP1 faux-sens ont été identifiées chez les femmes juives à haut risque, qui ont été trouvées négatives pour les mutations dans les gènes BRCA1 et BRCA2, indiquant que les mutations de BRIP1 peuvent contribuer à la susceptibilité au cancer du sein chez les familles juives à risque élevé (71). En outre, des mutations rares de BRIP1 ont été identifiées dans des familles espagnoles avec un cancer de l'ovaire et de l Islande, indiquant que BRIP1 se comporte comme un gène suppresseur de tumeur classique dans le cancer de l'ovaire (70). Les mutations bialléliques de BRIP1 cause de l'anémie de Fanconi groupe de complémentation J, un phénotype différent de celui provoqué par des mutations bialléliques dans BRCA2, donnant comme résultat, un taux beaucoup plus faible de tumeurs solides de l'enfant (72). - RAD51C RAD51C est un gène essentiel dans la recombinaison homologue, tandis que les mutations faux-sens bialléliques dans le gène causent l» Fanconi anemia-like phenotype» (73). RAD51C a été étudiée comme possible gène de susceptibilité pour le cancer du sein et de l'ovaire chez 1100 familles à haut risque, qui ont été précédemment été diagnostiquées négatives pour les mutations BRCA1 et BRCA2. Des mutations germinales ont été identifiées dans 1,3 % des familles avec à la fois un cancer du sein et de l'ovaire, avec un âge moyen de diagnostic de 53 et 60 ans, respectivement. Aucune mutation pathogène n a été identifiée dans des familles avec des cas de cancer du sein seulement (74). Dans une étude finlandaise ultérieure, mais plus large, des mutations RAD51C ont été identifiées dans des familles avec cancer de l'ovaire seul (75), alors que dans une récente étude espagnole, les auteurs ont identifié des mutations RAD51C chez 1,3% des familles du cancer du sein et de l'ovaire, des mutations dans les familles atteintes du cancer du sein seulement, étaient rares (76). L'inclusion du gène RAD51C dans les essais cliniques de routine est une question controversée, principalement en raison de sa faible incidence ou l'absence d'identification de la mutation dans des populations particulières. - XRCC2 XRCC2 est un paralogue de RAD51 et joue un rôle important dans la recombinaison homologue ainsi dans la voie de réparations des cassures double-brin. L'échec de ces processus mènera à des mutations et comme résultat XRCC2 pourrait être responsable de la prédisposition au cancer et en particulier un gène de sensibilité pour le cancer du sein (77).

22 Une première étude basée sur le séquençage d exome a identifié deux mutations germinales XRCC2, alors qu'une analyse génétique à grande échelle a révélé dix variantes rares de XRCC2 dans les familles de cancer du sein, dont certains étaient certainement pathogène (78). Une autre étude a suggéré que certains SNP de XRCC2 peuvent influencer le risque de cancer du sein et la survie. En particulier, une mutation spécifique faux-sens p.r188h a été associée à un mauvais pronostic de survie (78). Au contraire, Hilbers et al. n ont pas réussi à identifier des variantes uniques chez les patients atteints d'un cancer du sein familial, s'interrogeant sur la susceptibilité au cancer du gène XRCC2 (79). - NBS1, RAD50 et MRE11 Le complexe protéique MRE11-RAD50-NBS1 (MRN) joue un rôle important dans la détection et le traitement précoce des cassures double-brin, préservant ainsi l'intégrité du génome (80, 81). Ce complexe protéique intègre la réparation de l'adn avec la signalisation des points de contrôle via l'atm, BRCA1 et CHEK2 protéines (80). Basé sur le rôle important du complexe dans la prévention des cancers, un certain nombre d'études ont investigué des mutations germinales dans le cancer familial du sein et de l ovaire au niveau des régions codantes des gènes mentionnés ci-dessus. Des mutations Potentiellement pathogènes ont été identifiées dans les trois gènes. Plus précisément, des mutations d'acides aminés hautement conservés de MRE11 et NBS1 qui n'ont pas été identifiés dans des contrôles, ont été décrites dans des familles Finlandaises à risque élevé (81, 82). En ce qui concerne RAD50, un allèle à faible risque relativement commun a été identifié chez les patients et les contrôles, ainsi qu un petit nombre de rares et uniques allèles pathogènes. La constatation intéressante est l'instabilité génomique accrue dans des lymphocytes T du sang périphérique des porteurs de la mutation (80). Même les perturbations mineures de l'activité des complexes engendrent de profondes répercussions sur l'intégrité génomique et, par conséquent, les trois composantes ont été impliquées dans des troubles de l'instabilité génétique récessive. Plus important encore, les individus porteurs de mutations hypomorphiques bialléliques du gène NBN souffrent du syndrome de rupture Nijmegen, devenant susceptible à plusieurs types de cancer. Environ 40% d'entre eux vont développer un cancer avant l âge de 21 ans (83).

23 Les mutations germinales dans NBS1, RAD50, et les gènes MRE11 peuvent être qualifiés de nouveaux candidats pour la susceptibilité au cancer du sein dans un sous-ensemble de familles non-brca1 et BRCA 2. Toutefois, leur impact clinique est encore à déterminer. - BARD1 BARD1 «(BRCA1-associated RING domain» a été identifié initialement comme une protéine interagissant avec BRCA1 dans la réparation des cassures de l'adn double-brin et l'initiation de l'apoptose. Les mutations de BARD1 ont été détectées dans le sein, l'ovaire et de l'endomètre. L analyse mutationnelle initiale de BARD1 dans des cas familiaux et sporadiques a révélé quatre différentes mutations germinales non suivies par une perte subséquente d'hétérozygotie (84). Des études plus récentes ont identifiés avec succès des mutations de BARD1 dans des familles à haut risque (85). Les mutations de BARD1 peuvent conférer une susceptibilité au cancer, mais des études plus vastes sont indispensables pour confirmer cette constatation. - ABRAXAS ABRAXAS (également connu sous le nom ABRA1, CCDC98 ou FAM175A) code pour une protéine qui est un élément essentiel du complexe holoenzyme BRCA1 puisqu il se lie aux motifs BRCA1 BRCT via sa C-terminale phosphorylée. Abraxas ainsi que les autres membres de ce complexe (RAP80, BRCC36, BRCC45 et MERIT40/NBA1) est impliqué dans les points de contrôle des dommages de l'adn en réponse aux cassures double-brin. Récemment, l'analyse protéomique a révélé la liaison d ABRAXAS aux répétitions BRCA1 BRCT (BRCA1 carboxyl-terminal), qui sont des éléments essentiels dans la suppression des tumeurs. En raison de l'interaction étroite de BRCA1, Abraxas pourrait être un gène de susceptibilité au cancer et pourraient jouer un rôle dans le cancer héréditaire du sein (86). Bien qu'il y ait seulement un petit nombre d'études, Abraxas constitue un bon candidat pour l'instant pour des cas inexpliqués avec une forte histoire familiale. Une altération faux-sens, p.r361q, donnant comme résultat une réponse anormale d ADN, a été identifié chez 3 des 125 familles finlandaises (BRCA1 et BRCA2 négatives) sur les 991 cas de cancer du sein étudiés. (87). Par conséquent, Abraxas peut être considéré comme un nouveau gène de susceptibilité au cancer du sein.

24 - RAD51D RAD51D est l'une des cinq paralogues de la famille de protéines RAD51. Les membres de la famille RAD51 sont similaires à RecA bactérienne et à Rad51 de Saccharomyces cerevisiae, qui est connus pour être impliqués dans la voie de réparation de l'adn (87, 88). Les mutations de perte de fonction du gène RAD51D semblent prédisposer au cancer de l'ovaire, alors qu'il y a association non confirmée de susceptibilité au cancer du sein. Les mutations pathogènes de RAD51D sont généralement rares, et contribuent à environ 0,5 % - 0,9% des cancers du sein/ovaire (familles BRCA1 et BRCA2 négatives) (89, 90). Une autre étude a réussi à identifier des mutations RAD51D délétères chez 0,8% des patients précédemment diagnostiqué avec un cancer de l'ovaire, un cancer péritonéal ou un cancer des trompes de Fallope (91). Fait intéressant, il semble y avoir une prévalence plus élevée de mutations RAD51D dans les familles où il y a un antécédent du cancer de l'ovaire élevée (plus de 2 cas de cancer de l'ovaire) (89, 90). Le risque relatif de cancer de l'ovaire pour les porteurs de mutations RAD51D est estimé à 6,3, tandis que le risque relatif de cancer du sein n'est pas statistiquement significative (89). Une seule mutation d'épissage RAD51D a été identifiée pour avoir un effet fondateur dans la population finlandaise (75). Loci à faible pénétrance et du cancer du sein Un certain nombre de loci communs de susceptibilité au cancer du sein ont été associés à un risque légèrement augmenté ou diminué de cancer du sein. Ceux-ci peuvent suivre le modèle polygénique, ou peuvent agir en synergie avec les facteurs environnementaux ou mode de vie. Ils représentent une petite fraction de cas de cancer du sein familial. La plupart de ces loci de faible susceptibilité ont été mis en évidence à travers des études des études d'association (GWAS) et initialement inclus un certain nombre de loci. En fin, six SNP ont montré une association statistiquement significative avec le risque de cancer du sein finale: MAP3K1, FGFR2, LSP1, TNRC19 et H19 (92-96). Par ailleurs, un SNP particulier dans CASP8 a été identifié pour conférer une sensibilité légèrement augmenté dans une étude gène candidat.

25 Bien que la contribution effective de loci à faible pénétrance communs dans le cancer du sein soit discutable, l'identification de ces allèles peut expliquer une partie des cas de cancer du sein. Tableau 3 Gènes de susceptibilité au cancer du sein Syndrome Gène ou locus (localisation chromosomique) Néoplasme Risque à long terme Gènes de haute pénétrance Cancer du sein BRCA1 (17q12 21) Cancer du sein, le cancer de l'ovaire 40 80% héréditaire/cancer BRCA2 (13q12-13) Mâle et femelle sein, des ovaires, de la ovarien prostate et le cancer du pancréas 20 85% Syndrome de Li- TP53 (17p13.1) Le cancer du sein, les sarcomes, les 56 90% Fraumeni leucémies, les tumeurs cérébrales, corticosurrénalome, les cancers du poumon Syndrome de PTEN (10q23.3) Sein, de la thyroïde, cancer de l'endomètre 25 50% Cowden Autres: hamartomas bénigne, une macrocéphalie Syndrome de STK11 (19p13.3) Sein, des ovaires, de l'utérus, de l'utérus, 32 54% Peutz-Jeghers des testicules, de l'intestin grêle et le carcinome du côlon Autres: polypes hamartomateuse de l'intestin grêle, la pigmentation cutanéomuqueux Cancer gastrique CDH1 (16q22.1) Gastrique diffus héréditaire, lobulaire, le 60% héréditaire cancer colorectal Gènes à pénétrance intermédiaire ATM lié ATM (11q22.3) Les cancers du sein et de l'ovaire 15 20% CHEK2 lié CHEK2 (22q12.1) Du sein, du côlon, de l'ovaire, les cancers 25 37% de la vessie PALB2 lié PALB2 (16p12.1) Du sein, du pancréas, le cancer de l'ovaire, 20 40% les cancers du sein mâle Cancer du sein/de l'ovaire avec risque modéré BARD1 (2q34- q35), BRIP1 (17q22 q24), MRE11A (11q21), NBN (8q 21), RAD50 (5q31), RAD51C (17q25.1), XRCC2 (7q3 6.1), RAD51D (17q11), ABRAX AS (4q21.23) Les cancers du sein et de l'ovaire variable Les facteurs environnementaux Des études épidémiologiques ont révélé une nette variation de l'incidence du cancer mammaire à travers le monde. Le taux de détection de cancer du sein (corrigé en fonction de l'âge) aux Etats-Unis et en Europe du Nord, en Australie et en Nouvelle Zélande avoisine les 130 cas pour femmes. Par contre en Afrique de l'ouest et dans l'est de l'asie, son incidence est approximativement de 20 pour femmes (19). Il a été montré que la faible incidence des pays comme l'afrique serait principalement attribuée au contexte

26 environnemental plutôt qu à des facteurs génétiques et que dans les pays en développement dont le style de vie s'occidentalise (stress, exposition aux effets délétères de l'industrialisation, alimentation...) les taux d'incidence et de mortalité du cancer du sein tendent à augmenter (97). D'autres études plaidant en faveur de l'intervention des facteurs environnementaux ont montré que les populations asiatiques vivant aux Etats-Unis recouvrent une incidence occidentale de taux de cancer du sein après deux générations. L identité précise des facteurs environnementaux en question est toutefois encore largement inconnue. Les facteurs hormonaux Le développement et la structure de la glande mammaire est influencé par une multitude de déterminants endocriniens durant toute la vie. L'histoire reproductive tout comme l histoire hormonale des femmes constituent des paramètres pris en compte dans l'estimation du risque de développer un cancer du sein. Par exemple, il a été montré qu'une grossesse précoce a un effet protecteur vis-à-vis du cancer du sein. En effet le risque relatif de cancer du sein est de 1.3 pour une femme ayant eu une grossesse après 20 ans, de 1.6 après 25 ans et de 1.9 après 30 ans (98). Une période de lactation prolongée peut également être associée à la réduction des risques. Par contre, la puberté précoce et une ménopause tardive peuvent être associées à une augmentation du risque (99). Toutefois les facteurs hormonaux liés à la durée d'exposition aux œstrogènes et à la progestérone endogènes et les traitements oestroprogestatifs contraceptifs n ont généralement été associés qu à une faible augmentation du risque en comparaison à d'autres facteurs génétiques et environnementaux (100, 101). Bien que dans les années 90, on estimait que les bienfaits des oestrogènes exogènes utilisés lors des thérapies de substitution hormonale (diminution de l'ostéoporose et des maladies cardio-vasculaires) prévalaient sur les risques de cancer du sein (100), on considère actuellement ces œstrogènes comme un facteur de risque hormonal important. En effet, plusieurs études indiquent que la propension des femmes postménopausées à développer un cancer du sein est augmentée par la prise d'œstrogènes de substitution (102) (103). De plus, ces dernières années une diminution de l'incidence du cancer du sein chez les femmes postménopausées a été rapportée (104) (105). Cette diminution peut être associée à une nette réduction de l'utilisation des thérapies de substitution depuis quelques années. Malgré le fait que les oestrogènes constituent un facteur étiologique majeur du cancer du sein postménopausal, les mécanismes moléculaires aux travers desquels

27 les oestrogènes induisent et promeuvent le développement de cancer du sein sont encore largement inconnus. Facteurs Viraux De nombreuses maladies chroniques répandues, que l'on croyait être due à des déséquilibres métaboliques ou des modifications génétiques, sont de plus en plus liée à des événements infectieux. Les virus sont un des facteurs à haut risque et qui sont étroitement liées à des cancers humains (Figure 6). L étiologie virale a été proposé dans plusieurs cancers humains, par exemple, EBV dans le carcinome indifférencié du nasopharynx et le lymphome de Burkitt (106) (107) (108), et de l'hépatite B et C dans le carcinome hépatocellulaire (109). On estime que l'oncogenèse virale est un facteur étiologique de 20% de tous les cancers chez l'homme [15]. Par conséquent, la corrélation entre les virus avec les cancers du sein ne peut être exclue. Bien qu'il reste à préciser, l'hypothèse qu'un virus peut causer le cancer du sein humain a fasciné les chercheurs depuis des décennies. L'implication des virus dans certaines tumeurs du sein et des lignées cellulaires a été décrite dans différentes études. Les virus, tels que certains types de papillomavirus humains (HPV), virus d'epstein-barr (EBV) et l'herpès humain de type virus 8 (HHV-8), sont apparus comme les principaux facteurs de causalité de certains cancers humains. La présence des deux virus du papillome humain HPV-16 ou HPV-18 dans le sein a été suggéré d'être liée au développement d'un phénotype malin (110). Le virus d'epstein-barr (EBV) a été plus fréquemment détecté dans les tissus malins par réaction en chaîne par polymérase (PCR) par rapport aux tissus non-cancéreux (111). L exposition tard pour le cytomégalovirus humain (HCMV) a été signalée comme un facteur de risque pour le cancer du sein (112). Une association de l'herpès humain (HHV) -8 avec le cancer du sein a également été suggérée (113). En outre, l ADN du virus de l'herpès simplex -1 de (VHS) a été détecté dans certains tissus de patients atteints de cancer du sein ou fibroadénome (114). De plus, des virus ont été trouvés dans des tissus de cancer du sein. Beaucoup de maladies chroniques répandues, précédemment vraisemblablement dues aux déséquilibres métaboliques ou aux modifications génétiques, de plus en plus sont liées aux événements infectieux. Les virus sont l'un des facteurs à haut risque étroitement liés aux cancers humains.