Abdel Khalil, Ph.D. Département de médecine. Service de gériatrie Université de Sherbrooke

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1 Abdel Khalil, Ph.D. Département de médecine. Service de gériatrie Université de Sherbrooke

2 L athérosclérose Une maladie inflammatoire chronique des grosses artères, à localisation intimale, dont l agent d agression principal entraînant la réaction inflammatoire est représenté par les LDL modifiées notamment par oxydation. Manifestations cliniques de l athérosclérose: L angine de poitrine, L infarctus du myocarde L accident cérébro-vasculaire

3 Facteurs de Risque Facteurs de risque modifiables Diète Tabagisme L hypertension artérielle Diabète Sédentarité/obésité Facteurs de risque non modifiables Sexe L âge

4 66 Athérosclérose et vieillissement Death (no.) Age group >75 Deaths (no.), Deaths/ Wolk and Somers, Advances in Cell Aging and Gerontology, 2002

5 LDL : lipoprotéines pro-athérogènes Le niveau de LDL plasmatiques est corrélé au risque d incidence des MCV. La réduction du taux de LDL est l origine de la diminution de mortalité causée par les MCV. Statines: réduction des LDL de 26 à 35% Réduction des attaques cardiaques de 25 à 31% Réduction de la mortalité due aux attaques cardiaques de 42%

6 LDL : lipoprotéines pro-athérogènes

7 LDL : lipoprotéines pro-athérogènes 28.3% 1.01% 3.03% 15.2% 6.06% 10.1% 36.4% Maladies cardio-vasculaires Réduction LDL MCV Statines 80 mg/dl 40% Mutation PCSK9 38 mg /dl 80% Existence d autres facteurs, plus importants qu une simple diminution du taux de LDL. Viser d autres cibles dans la lute contre les MCV la susceptibilité des LDL à l oxydation l effet protecteur des HDL

8 HDL : lipoprotéines anti-athérogènes Le niveau de HDL plasmatiques est inversement corrélé au risque d incidence des MCV. Les données de l étude Framingham révèlent que 44% des MCV sont survenus chez des sujets dont les taux de HDL étaient normaux. Concentration de HDL vs. Fonctionnalité des HDL L effet anti-athérogène des HDL est dû à : leur effet antioxydant, leur rôle dans le transport inverse du cholestérol et Action anti-inflammatoire

9 Cellules hépatiques Situation normale Oxydation LDL Non auto-regulé Cholestérol J. Physiol. Pharmacol, 2001 Cellules périphériques. J. Physiol. Pharmacol, 2001 HDL (TRC) -TRC - Antioxydant -Anti-infl. - Prot. Contre la cyto. Situation pathologique Non auto-regulé Plaque d athérome Macrophages Cellules spumeuses.

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12 Facteurs modulant le processus athérosclérotique L oxydation des LDL L effet protecteur des HDL

13 Vieillissement et susceptibilité des LDL à l oxydation Phase de terminaison Produit d'oxydation Phase de propagation En présence d'un antioxydant Phase Degré d'oxydation de latence

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15 Khalil et al. Journal of Lipid Research, 2000 L enrichissement de LDL en vitamine réduit leur susceptibilité à l oxydation. La vitamine E n explique pas à elle seule l augmentation de la susceptibilité des lipoprotéines à l oxydation

16 Conclusion 1 Augmentation de la susceptibilité des LDL et des HDL à l oxydation Rôle de la vitamine E dans la protection des LDL et HDL contre l oxydation Réduction de la teneur en vitamine E endogène dans les LDL et les HDL Implication de plusieurs facteurs dans la modulation de la susceptibilité à l oxydation

17 Facteurs modulant le processus athérosclérotique L oxydation des LDL L effet protecteur des HDL

18 Les HDL sont des molécules anti-athérogènes Les activités protectrices des HDL : Activité antioxydante Transport inverse du cholestérol

19 Les HDL: lipoprotéines anti-athérogénes Paraoxonase 1 VLDL : 43 α-toc/partic. LDL : 10 HDL : 0,7 Shih et al 1998 Tward et al. Circulation 2002

20 La PON1 et le risque d incidence des MCV Le génotype PON1-192 et PON1-55 est un facteur de risque pour les MCV. PON1-192 contrôle l activité paraoxonase PON1-55 contrôle la concentration L activité de la PON1 serait plus corrélée au risque d incidence des MCV que le génotype. Voetsch B et al Stroke, 2002 Durrington, Arter. Thromb. Vascul. Biol. 2001

21 PON1: Historique 1946: Travaux de Mazur : protéine plasmatique qui hydrolyse les produits organophosphorés. 1990: Travaux de Mackness sur le rôle protecteur de la PON1 Diminution de l activité de la PON1 dans les pathologies associées à l athérosclérose : purification partielle de la PON1 1998: les travaux de Shih et al. sur les souris PON1-/-

22 Etude de l activité de la PON1 avec l âge. 500 r = -0.37, p < ,5x10 5 PON1 activity (U/L) HDL paraoxonase activity 2,0x10 5 1,5x10 5 1,0x10 5 5,0x10 4 r = p < , Age (years) Age (years) Milochevitch & Khalil, Prostag. Leuk Seres et al, experimental Gerontology, 2004 Diminution significative de l activité PON1 au cours du vieillissement

23 2,4 r = 0.046, p < HDL (mmol/l) 2,0 1,6 1,2 0,8 0,4 HDL Aryleesterase activity Age (years) Age 2,0 r = -0.19, p < ,8 1,6 Apo AI (g/l) 1,4 1,2 1,0 0,8 0,6 0, Age (years)

24 Activité PON1 et vieillissement réussi!! Marchegiani et al, Journal of Gerontology, 2006

25 PON1, effet antioxydant des HDL et vieillissement 500 r = -0.37, p < PON1 activity (U/L) Age (years)

26 Facteurs modulant le processus athérosclérotique L oxydation des LDL L effet protecteur des HDL L effet antioxydant des HDL Le transport inverse du cholestérol

27 Transport inverse du Cholestérol apoa-1 ABCA1 Pre-βHDL ABCG1 SRBI LIVER SRBI LDL receptor LCAT apoa-1 HDL CETP To INTESTINE apob LDL VLDL apob

28 Age-related impairment of HDL-mediated cholesterol enflux Berrougui et al, J. Lipid Research, 2007

29 La PON1 modulateur du transport inverse du cholestérol 50 Cholesterol efflux (%) r 2 =0.91 P= [PON1 activity U/ml] Cholesterol efflux % Cholesterol efflux (%) sans camp 5 U/ml 10U/ml 20U/ml HDL HDL + PON1 HDL HP5 U/mlHP10 U/mlHP20 U/ml En présence de camp 0 5 U/ml 10 U/ml 20 U/ml HDL HDL + PON1 HDL* HP5 U/ml*HP10 U/ml* HP20 U/ml*

30 Conclusion 2 Rôle de la PON1 dans l activité antioxydante des HDL et de TIC Réduction significative de l activité PON1 au cours du vieillissement. Réduction dans la la capacité des HDL à assurer leur rôle protecteur

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32 Facteurs modulant l activité de la PON1 PON1 Diabète Hypercholestérolémie Infarctus du myocarde Insuffisance rénale Diète pro-athérogène Tabagisme Exposition aux PO PON1 Les polyphénols (vin rouge et dans le jus de fruits) consommation modérée d alcool certains hypocholest. (statines) La prise d antioxydants (E, C) TRH (œstrogène) Vieillissement

33 Effet de la diète Cherki et al., Nutrition, Metabolism & Cardiovascular Diseases, 2005 Huile d'argan Huile d'olive valeur en % LDL Paraoxonase Arylestérase HDL LDL

34 Effet de la diète

35 Consommation des AF riches en antioxydants Correlation pearson (r) * * p< * * * * * Hommes Femmes 65 ans 45 ans 25 ans 10 ans α-tocophérol (µm) 100 R = 0,20, p< 0,05 80 γ-tocophérol (µm) Nombre d'afrao/jour R= -0.21, p= Nombre d'afrao/jour

36 Conclusion générale Susceptibilité accrue à l oxydation et altération des propriétés anti-athérogènes des HDL. La PON1 joue un rôle important dans les propriétés protectrices des HDL Les activités protectrices de la PON1 et des HDL sont diminuées au cours du vieillissement. Les conditions de stress oxydatif seraient à l origine de l altération des propriétés protectrices de la PON1 La PON1 : un nouveau joueur dans la prévention contre les MCV

37 Merci Dr. H. Berrougui Dr. M. Cherki, M. Isabelle C. Milochevitch, L. Jaouad, C. de Guise, M. Cloutier, J.P. Fortin Dr. T. Fulop, Dr. J.G. Lehoux Dr. J-P Jay-Gerin, Dr. Tessier, Dr. R. Wagner