Maladie d Alzheimer et Cholestérol: Existe-t-il un lien?

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1 Maladie d Alzheimer et Cholestérol: Existe-t-il un lien? Dr. Sébastien FEUILLETTE Laboratoire de Génétique Moléculaire CHU Rouen 10 décembre 2009

2 Cholestérol et Alzheimer: des arguments Facteurs de risque de la maladie d Alzheimer: Facteurs vasculaires le gène APOEε4 - Hypertension - Athérosclérose - Maladie coronarienne - Diabète - Hypercholestérolémie - etc principal transporteur du cholestérol dans le cerveau

3 Cholestérol et Alzheimer: des arguments Accumulation intracérébrale de Cholestérol au niveau des plaques amyloïdes

4 Détection par coloration à la thioflavine S

5 Métabolisme du cholestérol Composant fondamental des membranes cellulaires (fluidité, perméabilité et épaisseur) Précurseur de molécules biologiques cruciales comme les hormones steroïdiennes et les acides biliaires Issu de l alimentation mais également synthétisé in situ (majoritairement foie et intestin) Dans sérum, principalement transporté par APOB et APOE sous forme de complexes lipoprotéiques (LDL, HDL, VLDL ) Lipoparticules internalisées par les cellules via des récepteurs membranaires

6 Le cholestérol intracérébral Système nerveux central: 2% de la masse corporel totale mais concentre 25% du cholestérol Se répartit entre les membranes des cellules neuronales et gliales et les gaines de myéline Nécessaire pour la croissance axonale, la formation et le remodelage des synapses

7 Le cholestérol intracérébral Deux spécificités majeures: - renouvellement très faible: 0,9% du turn-over journalier du cholestérol de tout l organisme (5 ans chez l homme) - cloisonnement du cerveau dû à la présence de la barrière hématoencéphalique (peu ou pas d apport depuis le compartiment plasmatique vers le cerveau) Quasi-totalité du cholestérol intracérébral est synthétisé in situ, majoritairement par les cellules gliales (astrocytes et microglie) cellules de soutien APOE: le principale transporteur du cholestérol intracérébral D après Bu. Apolipoprotein E and its receptors in Alzheimer's disease: pathways, pathogenesis and therapy. Nat Rev Neurosci. 2009;10(5):333-44

8 Le cholestérol intracérébral Synthèse de Cholestérol modulée au cours du développement post-natal du cerveau: Lors du développement: Les neurones capables de produire le cholestérol nécessaire et la croissance des neurites et des synapses Les cellules gliales: production de grandes quantité de Cholestérol qui entre dans la constitution des gaines de myéline Dans un cerveau mature: Les neurones perdent leur capacité à produire le Cholestérol et deviennent dépendants des lipoparticules produites par les cellules gliales

9 Le cholestérol intracérébral Équilibre homéostatique lipidique: un élément clef du bon fonctionnement cérébral Synthèse Recyclage Renouvellement très faible équilibre fragile

10 Syndromes et anomalies congénitales associés au métabolisme du cholestérol D après thèse d Éloïse Hudry, Cholestérol et Maladie d Alzheimer: Le rôle de la cholesterol 24-hydroxylase.

11 Métabolisme du Cholestérol et maladies neurodégénératives non congénitales Maladie de Parkinson Maladie de Huntington Maladie d Alzheimer Connexions réciproques Perturbations de la synthèse, du transport, ou de l élimination du cholestérol

12 Cholestérol et maladie d Alzheimer

13 Profil lipidique plasmatique des patients atteints de MA Cholestérol plasmatique et MA: des données contradictoires Hypercholestérolémie associée à une du risque de développer une MA D après Notkola et al. Serum total cholesterol, apolipoprotein E epsilon 4 allele, and Alzheimer's disease. Neuroepidemiology. 1998;17(1): Mielke et al. High total cholesterol levels in late life associated with a reduced risk of dementia. Neurology. 2005;64(10): Hypercholestérolémie associée à une du risque de développer une MA Idem pour les HDL/LDL et MA: résultats contradictoires

14 Profil lipidique cérébral des patients atteints de MA Cholestérol intracérébral et MA: A-B: Cerveaux contrôles / C-D: Cerveaux AD Accumulation de Cholestérol dans le cerveau au niveau des plaques séniles Mais cause ou conséquence? Aβ / Chol Concentration de Cholestérol intracérébral augmenté D après Xiong et al. Cholesterol retention in Alzheimer's brain is responsible for high beta- and gamma-secretase activities and Abeta production. Neurobiol Dis. 2008;29(3):422-37

15 Modulation du métabolisme du cholestérol in vitro et in vivo: Effets sur le développement de la MA Etudes épidémiologiques: Effets des statines D après Shobah et al. Cholesterol in Alzheimer's disease. Lancet Neurol. 2005;4(12):841-52

16 Modulation du métabolisme du cholestérol in vitro et in vivo: Effets sur le développement de la MA Etudes épidémiologiques: Effets des statines D après Shobah et al. Cholesterol in Alzheimer's disease. Lancet Neurol. 2005;4(12):841-52

17 Modulation du métabolisme du cholestérol in vitro et in vivo: Effets sur le développement de la MA Etudes épidémiologiques: Effets des statines D après Shobah et al. Cholesterol in Alzheimer's disease. Lancet Neurol. 2005;4(12):841-52

18 Modulation du métabolisme du cholestérol in vitro et in vivo: Effets sur le développement de la MA Etudes épidémiologiques: Effets des statines D après Shobah et al. Cholesterol in Alzheimer's disease. Lancet Neurol. 2005;4(12): Débat toujours d actualité

19 Modulation du métabolisme du cholestérol in vitro et in vivo: Effets sur le développement de la MA Données expérimentales in vitro et in vivo: Statines, régimes hyper ou hypocholestérolémiés D après le livre "Abeta peptide and Alzheimer's disease : celebrating a century of research, Colin J. Barrow and David H. Small Chapitre 9: Cholesterol and Alzheimer s Disease, Joanna M. Cordy and Benjamin Wolozin

20 Modulation du métabolisme du cholestérol in vitro et in vivo: Effets sur le développement de la MA Données expérimentales in vitro et in vivo: Statines, régimes hyper ou hypocholestérolémiés D après le livre "Abeta peptide and Alzheimer's disease : celebrating a century of research, Colin J. Barrow and David H. Small Chapitre 9: Cholesterol and Alzheimer s Disease, Joanna M. Cordy and Benjamin Wolozin

21 Modulation du métabolisme du cholestérol in vitro et in vivo: Effets sur le développement de la MA Données expérimentales in vitro et in vivo: Statines, régimes hyper ou hypocholestérolémiés D après le livre "Abeta peptide and Alzheimer's disease : celebrating a century of research, Colin J. Barrow and David H. Small Chapitre 9: Cholesterol and Alzheimer s Disease, Joanna M. Cordy and Benjamin Wolozin L ajout de cholestérol la production d Aβ L inhibition de la synthèse du cholestérol la production d Aβ

22 Modulation du métabolisme du cholestérol in vitro et in vivo: Effets sur le développement de la MA Données expérimentales in vitro et in vivo: Statines, régimes hyper ou hypocholestérolémiés D après le livre "Abeta peptide and Alzheimer's disease : celebrating a century of research, Colin J. Barrow and David H. Small Chapitre 9: Cholesterol and Alzheimer s Disease, Joanna M. Cordy and Benjamin Wolozin

23 Modulation du métabolisme du cholestérol in vitro et in vivo: Effets sur le développement de la MA Données expérimentales in vitro et in vivo: Statines, régimes hyper ou hypocholestérolémiés D après le livre "Abeta peptide and Alzheimer's disease : celebrating a century of research, Colin J. Barrow and David H. Small Chapitre 9: Cholesterol and Alzheimer s Disease, Joanna M. Cordy and Benjamin Wolozin L ajout de cholestérol la production d Aβ L inhibition de la synthèse du cholestérol la production d Aβ

24 Bilan Profil lipidique plasmatique: pourquoi des données contradictoires? Alimentation Consommation de tabac Pratique d une activité physique régulière Etc S explique par le cloisonnement du cerveau? Résultats dépendants de la fonctionnalité de la barrière hématoencéphalique chez chaque patient: difficile à apprécier

25 Bilan Etudes épidémiologiques: Effets des statines: des résultats contradictoires. Mais difficulté à pouvoir évaluer l éfficacité des statines: Cloisonnement du cerveau Comportement différent des statines vis-à-vis de la barrière hématoencéphalique - Lovastatine, Simvastatine et Cerivastatine: statines lipophiles traversant la barrière hémato-encéphalique - Atorvastatine, Fluvastatine et Pravastatine: statines hydrophiles ne traversant peu ou pas la barrière hémato-encéphalique Effets pléiotropes des statines: - Effets anti-inflammatoires - Effets anti-oxydants

26 Bilan En revanche, d après les analyses expérimentales in vivo et in vitro: accumulation et augmentation du cholestérol intracérébral chez les patients atteints de MA Modulation du métabolisme du Cholestérol module la production du peptide Aβ Altération du métabolisme du cholestérol associé à la MA Cause ou conséquence? Avec vieillissement, modifications de la composition des membranes cellulaires, or l âge est le premier facteur de risque de la MA

27 Conclusion Cholestérol et Maladie d Alzheimer: Un lien à Suivre