Les auto-anticorps adoptent maintes combinaisons au cours de l hépatite auto-immune...

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1 Immuno-analyse et biologie spécialisée (2011) 26, Disponible en ligne sur STRATÉGIES D EXPLORATION FONCTIONNELLE ET DE SUIVI THÉRAPEUTIQUE Les auto-anticorps adoptent maintes combinaisons au cours de l hépatite auto-immune... The diagnosis of autoimmune hepatitis (AIH) is difficult due to its clinical and biological heterogeneity M. Padelli a, P. Comacle a, J.-B. Nousbaum b, P. Youinou a, Y. Renaudineau a, a Laboratoire d immunologie, hôpital Morvan, centre hospitalier et universitaire de Brest, BP 824, Brest cedex, France b Département de gastroentérologie, hôpital de la Cavale-Blanche, centre hospitalier et universitaire de Brest, BP 829, Brest cedex, France Reçu le 10 octobre 2011 ; accepté le 12 octobre 2011 Disponible sur Internet le 12 novembre 2011 KEYWORDS Autoimmune hepatitis; Anti-smooth muscle antibodies; Anti-SLA/LP; Anti-LKM; Anti-LC1 MOTS CLÉS Hépatite auto-immune ; Anticorps anti-muscles lisses ; Anti-SLA/LP ; Anti-LKM ; Anti-LC1 Summary The diagnosis of autoimmune hepatitis (AIH) is difficult due to its clinical and biological heterogeneity. When positive, the contribution of autoantibodies (Ab) is determining and permits to distinguish type 1 from type 2 AIH. The former are characterized by anti-smooth muscle Ab and/or anti-sla/lp Ab, while the latter possess anti-lkm Ab and/or anti-lc1 Ab. Sought since 2004 in our laboratory, these Ab permit to diagnose up to two third of the AIH. For the remaining third, the diagnosis of AIH is holding on the presence of anti-nuclear Ab, or the response to immunosuppressive agents Elsevier Masson SAS. All rights reserved. Résumé Le diagnostic d hépatite auto-immune (HAI) est un diagnostic difficile de par son hétérogénéité clinique et biologique. L apport des auto-anticorps (Ac) est déterminant d autant plus qu ils permettent de distinguer les HAI de type 1, des HAI de type 2. Les premières sont caractérisées par la mise en évidence d Ac anti-muscles lisses et/ou d Ac anti-sla/lp alors que les secondes possèdent des Ac anti-lkm et/ou des Ac anti-lc1. Recherchés depuis 2004 dans notre laboratoire, ces Ac permettent d identifier deux tiers des HAI. Pour le tiers restant, le diagnostic d HAI est porté sur la présence d Ac anti-nucléaires, ou sur la réponse aux agents immunosuppresseurs après exclusion des autres causes possibles d hépatites chroniques Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Introduction Auteur correspondant. Adresse yves.renaudineau@univ-brest.fr (Y. Renaudineau). Individualisée du lupus érythémateux systémique (LES) depuis 1993, l hépatite lupoïde est devenue auto-immune (HAI) à cette occasion [1]. Il s agit d une maladie inflammatoire chronique du foie, d origine inconnue, qui /$ see front matter 2011 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi: /j.immbio

2 Les auto-anticorps adoptent maintes combinaisons au cours de l hépatite auto-immune Tableau 1 Sensibilité et spécificité des auto-anticorps de l hépatite auto-immune. Sensibilité (%) Spécificité (%) VPP (%) VPN (%) Hépatite auto-immune de type 1 Anti-ML Anti-F-actine > Anti-SLA/LP > 99 > 95 > 99 Hépatite auto-immune de type 2 Anti-LKM Anti-LC > ML : muscle lisse ; SLA/LP : soluble liver antigen/liver-pancreas antigen ; LKM : liver kidney microsome ; LC1 : liver cytosolic protein type 1 ; VPP : valeur prédictine positive ; VPN : valeur prédictive négative. prédomine chez la femme avec un premier pic entre dix et 30 ans puis un second après la ménopause. L HAI est une pathologie rare puisqu en Europe l on ne n en rapporte que 50 à 200 cas par million d habitants, soit moins de 5 % des hépatites chroniques. Le diagnostic d HAI est souvent complexe et délicat. En effet, les critères de définition regroupent une asthénie, des malaises, un ictère, des douleurs abdominales, des arthralgies et une hyperglobulinémie [2]. Se surajoutent à ces critères aspécifiques, une maladie qui peut être inconstante avec d un côté des patients asymptomatiques et de l autre des hépatites fulminantes dans 5 % des cas. En l absence de traitement, l inflammation sera responsable de nécroses, de fibroses voire d une cirrhose. Il est donc important d en établir le diagnostic de façon précoce d autant plus que l évolution des malades après traitement par immunosuppresseurs est favorable. Le diagnostic d HAI va donc s appuyer sur un faisceau d arguments cliniques, anatomopathologiques, et biologiques. Cette dernière spécialité va procéder en plusieurs étapes, puisqu il faut tout d abord exclure les autres causes possibles d hépatites (virus, médicaments...), ensuite dresser le bilan de la fonction hépatique (enzymes hépatiques, dosage des gammaglobulines) et enfin rechercher la présence d auto-anticorps (Ac) qu ils soient spécifiques ou moins spécifiques. Il existe deux formes d HAI. Chez l adulte c est l HAI de type 1 qui est retrouvée, alors que chez le sujet jeune c est l HAI de type 2 qui prédomine [3]. L HAI de type 2 est moins fréquente et plus sévère que l HAI de type 1. La distinction entre ces deux formes d HAI s effectue sur l âge des patients et sur les Ac débusqués. Pour l HAI de type 1, on recherchera des Ac dirigés contre les muscles lisses (ML) du cytosquelette des cellules dont les câbles d actine sont les principales cibles et les Ac l anti-sla/lp (soluble liver antigen/liverpancreas antigen). Pour l HAI de type 2, la recherche portera sur la mise en évidence des Ac anti-microsomes (Ac antiliver/kidney microsome ou anti-lkm) ainsi que sur celle des Ac dirigés contre la protéine cytosolique hépatique de type 1 (LC1) pour liver cytosolic protein type 1. constituent un groupe hétérogène d Ac dirigés contre le cytosquelette des cellules. Il s agit du marqueur le plus sensible de l HAI de type 1 avec des Ac présents chez 85 % des patients, et typiquement associés avec des Ac antinucléaires (AAN) [5]. La spécificité de ce test est imparfaite (Tableau 1). L intérêt des Ac anti-ml se limite au diagnostic d HAI-1 puisque la réponse au traitement et la gravité des signes cliniques ne sont pas corrélés avec la positivité et/ou le titre des Ac anti-ml [4]. Anti-F-actine L actine, constituant principal des microfilaments, existe sous deux formes : la première est monomérique et libre, l actine-g, alors que la seconde est organisée en filaments suite à la polymérisation des monomères, c est l actine-f (Fig. 1). Les Ac anti-f-actine sont retrouvés chez % des patients lors d une HAI de type 1 [8]. Le titre des Ac anti-f-actine fluctue avec la maladie il est élevé dans les formes actives, chute lors d une réponse au traitement, puis augmente en cas de rechute. Cependant, l association clinico-biologique est inconstante ce qui imposera de privilégier le suivi clinique sur le suivi biologique des Ac anti-f-actin. L utilisation de peptides synthétiques a permis de préciser l épitope principal reconnu par les Ac anti-f-actine. Il s agit du site de liaison pour l -actinine situé en position de l extrémité C-terminale de l actine, dont la liaison permet de stabiliser les câbles d actine au niveau du cytosquelette (Fig. 1C). Retrouvés pour 40 % des patients au Les auto-anticorps de l hépatite auto-immune Hépatite auto-immune-1 Anti-muscles lisses Mis en évidence par Johnson par immunofluorescence indirecte (IFI) sur coupe d estomac et de rein [4], les Ac anti-ml Figure 1 A. L actine-g se polymérise en (B) actine-f. C. Le filament d actine est composé de deux brins qui sont stabilisés par une molécule d -actinine.

3 252 M. Padelli et al. cours des HAI de type 1, les Ac anti- -actinine sont présents soit seuls, soit associés aux Ac anti-f-actine. Une double positivité pour ces deux marqueurs constitue un facteur de mauvais pronostic pour les patients [6,7]. Anti-soluble liver antigen/liver-pancreas antigen (SLA/LP) Impliquée dans l incorporation de la sélénocystéine et enrichie dans le cytoplasme des cellules hépatiques, l UGAsuppressor RNA associated protein est la cible des Ac anti-sla/lp [8]. Ces derniers sont très spécifiques de l HAI de type 1 et le plus souvent associés avec des Ac anti-ml. Quand ils sont isolés, les Ac anti-sla/lp permettent de reclasser 15 à 20 % des hépatites chroniques non étiquetées ou cryptogéniques. Ces Ac sont également présents dans des formes mixtes associant HAI et cirrhose biliaire primitive (CBP). Les Ac anti-sla/lp révèlent des formes plus sévères ce qui va se traduire par des résistances aux traitements, un risque accru de transplantation hépatique et de décès. L intérêt pronostique des Ac anti-sla/lp est plus contrasté bien que ces Ac suivent l évolution de la maladie et en particulier lors des rechutes. Hépatite auto-immune-2 Anti-liver/kidney microsome (LKM) Parmi les Ac anti-lkm ont en distingue trois formes [9], les Ac anti-lkm1 qui ciblent la forme 2D6 du cytochrome P450 (CYP2D6), les Ac anti-lkm2 qui reconnaissent la forme 2D9 du cytochrome P450 (CYP2D9) et enfin les Ac anti- LKM3 qui détectent l UDP-glycurorosyl-transférase de type 1 (UGT1). Ce sont les Ac anti-lkm1 qui prédominent dans 50 à 70 % des cas d HAI de type 2, les Ac anti-lkm3 n étant retrouvés que pour 5 à 10 % des patients. Les Ac anti- LKM2 constituent un cas particulier car ils signent une hépatite-immunoallergique particulière induite par l acide tienilique. Anti-CYP2D6 La forme 2D6 du cytochrome P450 est une enzyme clé du métabolisme des toxiques et des médicaments dont l activité enzymatique est inhibée par les Ac anti-lkm1. En effet, les épitopes majeurs des Ac anti-cyp2d6 sont présents à proximité du site actif de l enzyme, alors que les épitopes mineurs sont éloignés de ce site actif. Pour un patient donné, le taux d Ac anti-cyp2d6 demeure stable dans le temps. En effet, l activité de la maladie et la réponse aux traitements n entraînent pas de variations sérologiques. Anti-liver cytosolic protein type 1 (LC1) La formiminotransférase cyclodéaminase est impliquée dans le métabolisme des folates. Il s agit d une protéine cytosolique spécifique du foie qui est la cible des Ac anti-lc1 [10]. Ces Ac signent une HAI de type 2 pour 30 % des patients. Pour deux tiers de ces derniers, les Ac anti-lc1 sont associés aux Ac anti-lkm1 alors qu ils sont isolés pour le tiers restant. Les Ac anti-lc1 évoluent avec la maladie, toutefois l intérêt de ce marqueur dans le suivi des patients n est pas partagé par tous. Autres pathologies hépatiques Le diagnostic d HAI étant un diagnostic d exclusion, y compris en présence d Ac, il est important de connaître la part relative des différents Ac recherchés dans le cadre d un bilan d HAI au cours des autres pathologies qu elles soient hépatiques ou extra-hépatiques. Les Ac anti-ml et les Ac anti-f-actine souffrent d un manque de spécificité, il n est pas rare de les détecter chez des sujets sains, ainsi que dans d autres pathologies qu elles soient hépatiques ou non. Un titre faible des Ac anti-ml, sans spécificité anti-f-actine, permet le plus souvent d orienter le résultat. Les Ac anti-sla/lp sont très spécifiques de l HAI de type 1. La valeur prédictive positive et négative de cet examen est excellente. Les Ac anti-lkm1 ne sont pas totalement spécifiques de l HAI de type 2 puisque 3 à 7 % des patients porteurs d une hépatite chronique virale C possèdent des Ac anti-lkm1. Notons que, les Ac anti-lkm1 de l hépatite virale C sont incapables d inhiber l activité enzymatique de la CYP2D6. De plus, deux autres cytochromes P450, la CYP2E1 et la CYP3A4, peuvent être reconnues en cas d hépatite virale C. L hépatite chronique virale D peut s accompagner de la mise en évidence d Ac anti-lkm3 pour 10 % des patients, en revanche, ces derniers sont absents des hépatites virales B ou C. Comme pour les anti-lkm, la spécificité des Ac anti- LC1 est imparfaite puisque 1-5 % des hépatites chroniques C actives seraient positives pour cet Ac. Méthodes de détection Triple substrat foie, rein et estomac L IFI réalisée sur des coupes de foie, de rein et d estomac de rat constitue la technique de première intention pour rechercher la présence d Ac en pathologie auto-immune hépatique. Les Ac anti-sla/lp ne sont pas détectables par cette technique. Il est à noter que certains AAN et les Ac anti-ribosomes sont susceptibles d être mis en évidence sur ces coupes. Comme la F-actine représente la principale cible des Ac anti-ml, il est important d éviter qu elle ne se dénature et pour cela il est recommandé de ne pas fixer ou de peu fixer les coupes de tissus. Le seuil de positivité des Ac anti- ML, exprimé en inverse de dilution, est de 1/80 chez l adulte et de 1/40 chez l enfant. L utilisation d une antiglobuline humaine polyvalente IgG, IgA et IgM est préconisée. Typiquement, les Ac anti-ml de type F-actine sont caractérisés par la mise en évidence d une fluorescence de la couche musculaire des fils interglandulaires de l estomac, des canalicules biliaires du foie, des cellules mésangiales du glomérule et de la paroi des vaisseaux (Tableau 2). Un aspect incomplet indiquera des Ac de type non-actine ce qui s observe dans les hépatites virales, bactériennes et médicamenteuses ainsi que dans des affections non-hépatiques. Dans ce cas, les cibles sont préférentiellement la vimentine, la troponine, la tropomyosine et la desmine des microfilaments ou la tubuline des microtubules. Les trois formes d Ac anti-lkm ont en commun de donner une fluorescence homogène du cytoplasme des hépatocytes,

4 Les auto-anticorps adoptent maintes combinaisons au cours de l hépatite auto-immune Tableau 2 Hépatites auto-immunes et principaux aspects des anticorps anti-tissus. Foie Rein Estomac Vaisseaux Anti-ML Canaux biliaires Cellules mésangiales Muscles fils interglandulaires Oui Anti-LKM1 Hépatocytes P3 (P2) Cellules muqueuses Non Anti-LKM2 Hépatocytes Tubules distaux(p1, P2) Cellules muqueuses Non Anti-LKM3 Hépatocytes P2 (P1) Cellules muqueuses Non Anti-LC1 Hépatocytes Négatif Négatif Non ML : muscle lisse ; LKM : liver kidney microsome ; LC1 : liver cytosolic protein type 1 ; P1 ; P2 ; P3 : première ; deuxième et troisième portions des tubules proximaux de reconnaître tout ou partie des tubules proximaux du rein, et de fixer les cellules muqueuses de l estomac. C est l analyse de la fixation au niveau des tubules proximaux qui va permettre de distinguer les différents Ac anti-lkm. Si la fluorescence prédomine au niveau de la troisième portion du tube proximal c est un Ac anti-lkm1 qui sera suspecté. Pour les Ac anti-lkm3, la fluorescence est plus marquée sur la première et la deuxième portion du tube proximal. La fixation des tubules distaux est inconstante et retrouvée pour 10 % des cas. Notons qu une fluorescence plus marquée des tubules distaux par rapport aux tubules proximaux devra faire rechercher les Ac anti-mitochondries de type M2 spécifiques de la CBP. Les Ac anti-lc1 sont caractérisés par une fluorescence homogène du cytoplasme des hépatocytes à l exception des hépatocytes situés au contact des veines centrales. La mise en évidence des Ac anti-lc1 peut être masquée en cas d association avec des Ac anti-lkm1. Examens spécifiques La mise en évidence des Ac spécifiques reconnus au cours des HAI s effectue soit à partir d extraits hépatiques, soit à partir de protéines recombinantes. Il s agit de l immunodiffusion, de l immunoprécipitation, de l Elisa ou du dot. Pour les Ac anti-lc1, certains des épitopes sont conformationnels et donc détruits par le sodium dodecyl sulfate ou SDS, une technique non dénaturante comme la dot devra donc être privilégiée. La spécificité vis-à-vis de la F-actine pourra être testée par technique Elisa ou par IFI sur cellules HEp-2 dont le traitement par la colchicine va sensibiliser la détection des Ac dirigés contre les câbles d actines. Sur ces cellules, les Ac anti-f-actine apparaissent sous la forme de longs câbles droits qui traversent l ensemble de la cellule. Examens non spécifiques Cellules HEp-2 Bien qu ils ne soient pas spécifiques de l HAI car retrouvés dans de très nombreuses pathologies auto-immunes, les AAN sont mis en évidence dans 50 à 70 % des HAI. C est cette forte prévalence qui est à l origine de l inclusion des AAN dans les critères de définition de l HAI. En pratique, les AAN sont recherchés sur cellules HEp- 2 et la fluorescence retrouvée est homogène (30 à 60 % des cas) ou moucheté (20 à 35 % des cas). Les Ac anti-adn simple brins, les Ac anti-histones, les Ac anti-ssa/ro, les Ac anti-laminine ainsi que les Ac anti-cycline A constituent les cibles principales des AAN. Le titre des AAN est exprimé en inverse de dilution avec un seuil de positivité fixé au 1/160. La subdivision des HAI selon la positivité et la spécificité des AAN ne présente pas d intérêt clinique et pronostic. Les anticorps anti-cytoplasme des polynucléaires Les ANCA sont détectés pour 40 à 96 % des patients. Comme les AAN, les ANCA ne sont pas spécifiques puisqu ils peuvent également s associer à d autres pathologies et en particulier à des pathologies hépatiques comme la CBP, l hépatite chronique virale C, sans oublier, bien que plus rare, les hépatites alcooliques. L intérêt de rechercher des ANCA est donc faible si ce n est pour orienter le diagnostic d une hépatite chronique cryptogénique. En pratique, on distingue trois types de fluorescences [11,12] : le premier, de type cytoplasmique ou c-anca, le deuxième périnucléaire ou p-anca et le troisième atypique ou a-anca pour lequel aucune cible spécifique n a été identifiée. Pour l HAI, ce sont surtout des a-anca qui prédominent. Les aspects c-anca et p-anca sont fortement associés aux vascularites surtout s ils s accompagnent, respectivement, d Ac anti-pr3 et d Ac anti-mpo. Les anticorps anti-récepteurs des asialoglycoprotéines Les récepteurs pour les asialoglycoprotéines (RASG) correspondent à des glycoprotéines membranaires de type lectine chargées d internaliser les protéines désialylées. Les RASG sont fortement exprimés à la surface des hépatocytes et les Ac correspondants sont positifs pour 80 % des patients, quelle que soit la forme d HAI. Le taux des Ac anti-rasg fluctue avec la maladie puisqu il décroît lors de la mise en place d une thérapeutique efficace, puis augmente en cas de rechute. Malgré ces observations, la recherche des Ac anti-rasg reste confinée à certains laboratoires. Tout d abord, parce que les Ac anti-rasg constituent un marqueur d hépatite chronique retrouvé pour l ensemble des pathologies hépatiques chroniques : CBP, hépatites virales B et C, hépatite alcoolique... Et ensuite, du fait des difficultés rencontrées pour purifier de la protéine. En pratique De septembre 2004 à octobre 2010, 117 patients du CHU de Brest ont bénéficié d une recherche d Ac spécifiques dans le cadre d un bilan d hépatite chronique. Outre le bilan clinique, l étude virologique, le dosage des enzymes hépatiques et des gammaglobulines, toute une batterie

5 254 M. Padelli et al. Tableau 3 Anticorps spécifiques de l hépatite auto-immune (HAI) et pathologies associées retrouvés au CHU de Brest entre 2004 et HAI-1 HAI-2 Autres Sexe ratio (F/H) 3,6 (25/7) 1 (5/0) 1,2 (43/37) Âge (moyenne ± DS) 43,4 ± 18,9 25,4 ± 4,0 45,3 ± 20,0 Maladie auto-immune associée 34,4 % (11/32) 20 % (1/5) 25 % (20/80) Ac anti-ml 31,2 % (10/32) 0 0 Ac anti-f-actine 18,8 % (6/32) 0 0 Ac anti-sla/lp 15,6 % (5/32) 0 0 Ac anti-lkm % (2/5) 0 Ac anti-lc % (2/5) 0 Ac anti-nucléaires 65,6 % (21/32) 20 % (1/5) 28,7 % (23/80) ML : muscle lisse ; SLA/LP : soluble liver antigen/liver-pancreas antigen ; LKM : liver kidney microsome ; LC1 : liver cytosolic protein type 1 ; DS : déviation standard. d examens sérologiques leur ont été appliqués, incluant la recherche des Ac anti-ml, des AAN et la réalisation d un dot hépatique (Alphadia distribué par Ingen, France) destiné à mettre en évidence des IgG anti-f-actine, anti- SLA/LP, anti-lc1, et anti-lkm1 (CYP2D6). Notons que ce dot permet également la mise en évidence des IgG anti-m2, antigp210 et anti-sp100 utilisés dans le diagnostic de la CBP. Après analyse rétrospective des dossiers (Tableau 3), le diagnostic d HAI avait été retenu pour 37/117 (31,6 %) des patients. Chez ces derniers, une prédominance féminine était retrouvée avec un sex-ratio F/H de 4,3 (30/7). L âge de découverte de l HAI s étalait de six à 76 ans, avec un premier pic qui permettait de rendre compte des cinq patients atteints d HAI de type 2 (22 à 31 ans) alors que le second pic était favorisé par l arrivée de la ménopause (Fig. 2). Notons que pour 11 de ces patients, une autre maladie auto-immune était associée : soit spécifique d organe tel que la CBP, le diabète de type I, la thyroïdite et la maladie de Biermer, soit non spécifique d organe tel que la sclérodermie et le syndrome de Gougerot-Sjögren. Pour les 80 patients pour lesquels le diagnostic d HAI n avait pas été retenu, on retrouvait pour 18/80 (22,5 %) patients une hépatite chronique virale le plus souvent de type C. Pour 20/80 (25 %) patients une pathologie autoimmune ou inflammatoire chronique comme une CBP, un syndrome de Gougerot-Sjögren, une rectocolite hémorragique, une cholangite sclérosante, voire une maladie de cas Nombre de HAI-1 HAI Âge de découverte de la maladie (années) Figure 2 Nombre de cas d hépatite auto-immune (HAI) de type 1 et de type 2 en fonction de l âge de découverte de la maladie. Étude menée au CHRU de Brest sur 37 patients diagnostiqués entre 2004 et Horton. Pour 16/80 (20 %) patients il s agissait de pathologies à retentissement hépatique aussi divers qu une hépatite alcoolique, médicamenteuse ou un cancer colique. Enfin, pour 26/80 (32,5 %) patients et malgré toutes les investigations réalisées, aucune cause étiologique n a pu être retenue. L analyse sérologique, pour les 32 patients étiquetés HAI de type 1 retrouvait pour 10/32 (31,2 %) patients des Ac anti- ML avec une spécificité IgG anti-f-actine confirmée pour six d entre eux. Des IgG anti-sla/lp étaient retrouvés pour 5/32 (15,6 %) patients en association avec des Ac anti-ml dans trois cas (60 %). Pour 20 patients anti-ml et anti-sla/lp négatifs, le diagnostic était porté soit sur la présence d AAN (n = 13), soit sur la réponse aux traitements par immunosuppresseurs après exclusion des autres causes d hépatites (n = 7). Pour les cinq patients qui présentaient une HAI de type 2, quatre possédaient des Ac anti-lkm1 mis en évidence par IFI et confirmés à l aide du dot IgG anti-cyp2d6. L un des quatre patients anti-lkm1 positif possédait également des Ac anti-lc1. Notons que pour le cinquième patient, seuls les IgG anti-lc1 étaient positifs. À l exception d un patient, les AAN étaient négatifs pour le groupe des HAI de type 2. Enfin, pour 80 malades non étiquetés HAI, les Ac anti- ML ainsi que les IgG spécifiques du dot étaient négatifs à l exception des marqueurs de la CBP : les Ac anti-m2 (n = 3) et anti-gp210 (n = 2). La mise en évidence des AAN est fréquente pour ce groupe puisqu ils sont positifs chez 23/80 (28,7 %) des patients. Conclusion L HAI est une pathologie hépatique rare de diagnostic difficile. La recherche d Ac spécifique est un temps essentiel pour poser le diagnostic, et pour distinguer une HAI de type 1 d une HAI de type 2. Cette recherche trouve également un intérêt dans la mise en place d une thérapie par interféron- chez un patient atteint d hépatite chronique virale C. En effet, une séropositivité des Ac anti-ml en présence d une hépatite virale C doit faire évoquer un syndrome de chevauchement entre ces deux maladies. Si tel est le cas, il existe un risque que le traitement par interféron- aggrave

6 Les auto-anticorps adoptent maintes combinaisons au cours de l hépatite auto-immune la pathologie auto-immune, ce qui impose une surveillance renforcée. Déclaration d intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d intérêts en relation avec cet article. Remerciements Les auteurs remercient Geneviève Michel et Simone Forest pour la rédaction de cet article, Annie Péron et Nelly Fromont pour la partie technique. Références [1] Desmet V, Gerber MA, Hoofnagle JH, Manns M, Scheuer P. Classification of chronic hepatitis: diagnosis, grading and staging. Hepatology 1994;19: [2] Alvarez F, Berg PA, Bianchi FB, Bianchi L, Burroughs AK, Cancado EL, et al. International autoimmune hepatitis group report: review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis. J Hepatol 1999;31: [3] Johanet C, Ballot E. Anticorps anti-antigènes solubles du foie (anti-sla) et hépatites auto-immunes. Immuno-analyse et Biologie Specialisee 2011;26: [4] Johnson PJ, McFarlane IG. Meeting report: international autoimmune hepatitis group. Hepatology 1993;18: [5] Czaja AJ, Nishioka M, Morshed SA, Haciya T. Patterns of nuclear immunofluorescence and reactivities to recombinant nuclear antigens in autoimmune hepatitis. Gastroenterology 1994;107: [6] Guéguen P, Dalekos G, Nousbaum JB, Zachou K, Putterman C, Youinou P, et al. Double reactivity against actin and alphaactinin defines a severe form of autoimmune hepatitis type 1. J Clin Immunol 2006;26: [7] Renaudineau Y, Dalekos GN, Guéguen P, Zachou K, Youinou P. Anti-alpha-actinin antibodies cross-react with anti-ssdna antibodies in active autoimmune hepatitis. Clin Rev Allergy Immunol 2008;34: [8] Volkmann M, Luithle D, Zentgraf H, Schnölzer M, Fiedler S, Heid H, et al. SLA/LP/tRNP(ser)secantigen in autoimmune hepatitis: identification of the native proteine in human hepatic cell extract. J Autoimmun 2010;34: [9] Manns M, Johnson EF, Griffin KJ, Tan EM, Sullivan KF. The major target antigen of liver kidney microsomal autoantibodies in idiopathic autoimmune hepatitis is cytochrome P450 db I. J Clin Invest 1989;83: [10] Lapierre P, Hajoui O, Homberg JC, Alvarez F. Formininotransferase cyclodeaminase is organ-specific autoantigen recognized by sera of patients with autoimmune hepatitis. Gastroenterology 1999;116: [11] Renaudineau Y, Beauvillard D, Ségalen I, Leroyer C, Le Meur Y, Youinou P. Les ANCA (typiques ou non) en pratique médicale courante. Immuno-analyse et Biologie Specialisée 2011;26: [12] Deguillaume Y, Renaudineau Y, Chaline L, Saraux A, Nousbaum JB, Youinou P. Les nouveaux ANCA: leur mode d emploi. Immuno-analyse et Biologie Specialisee 2006;21:301 7.