Prise en charge du risque hémorragique lors d une chirurgie chez les patients avec maladie de Willebrand : traitement et suivi

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1 Prise en charge du risque hémorragique lors d une chirurgie chez les patients avec maladie de Willebrand : traitement et suivi Dr Marc TROSSAËRT Centre Régional de Traitement de l hémophilie CHU -NANTES

2 Risque hémorragique à apprécier en fonction : Du type et de la sévérité de maladie de Willebrand De la sévérité Des antécédents hémorragiques personnels et familiaux Du type de l intervention (importance et durée prévisible du risque hémorragique)

3 La Maladie de Willebrand La plupart des «malades» atteints de formes modérées de VWD de type 1 en particulier ne requièrent probablement aucun traitement particulier. Importance du profil hémorragique du patient Des antécédents chirurgicaux et des contextes Se méfier des : «à chaque fois qu on m opère, ca s est mal passé» «je n ai jamais eu de problème de saignement quand j ai été opéré»

4 Les objectifs du traitement En général : L'hémostase est assurée lorsque le FVIII:C atteint un taux de l ordre de 40% (UI/dl) et le VWF:RCo celui de 60% (UI/dl). A moduler +++ Selon le type de geste invasif ou de chirurgie!

5 Principes d utilisation en chirurgie En cas de chirurgie il est indispensable que le taux de FVIII:C ait atteint, au moment de l intervention, un seuil hémostatique(50à80voire100%)selonletypedechirurgie En période post opératoire il est aussi indispensable de maintenir la concentration en FVIII:C dans des fourchettes hémostatiques qui varient entre voire 80% selon le type de chirurgie et la période post opératoire considérée. Il n est pas souhaitable en post opératoire chez ces patients d atteindre des concentrations de FVIII:C trop élevées (>150%)

6 Les options à discuter: Un traitement à visée hémostatique est-il nécessaire? Ce traitement ne peut-il se limiter à des moyens d hémostase locale ou des antifibrinolytiques (chirurgie dentaire en particulier) Recours à la desmopressine Traitement substitutif A discuter : avec le patient avec le chirurgien avec l anesthésiste

7 Traitements substitutifs Ces traitements visent à corriger Le déficit en VWF:RCo Le déficit en FVIII le TS ou PFA n est jamais corrigé Les concentrés en VWF à utiliser en cas de VWD contiennent du VWF avec ou sans FVIII À envisager lorsque la desmopressine est inefficace ou contre indiquée

8 Traitements substitutifs Il existe en Europe et aux USA différents types de concentrés utilisables dans le cadre du traitement de la VWD Ces concentrés contiennent tous à la fois du VWF et du FVIII dans une proportion variable Haemate P rapport FVIII/RCo : 0,27-0,67 Alphanate rapport FVIII/RCo : 1 2,6 Wilate rapport FVIII/RCco : 0,9 1,0 etc

9 Traitements substitutifs en France en janvier concentrés sont actuellement disponibles préparés par le LFB WILFACTIN 500/1000/2000 U de VWF:RCo Moins de 10 U de FVIII:C pour 100 U de VWF:RCo SD, chauffé, nanofiltré WILSTART «kit» contenant dans le même «package» 1 flacon de 1000 U de Wilfactin 1 flacon de 500 U de Factane (concentré de FVIII)

10 Traitements substitutifs en France en 2016 Un concentré de VWF + FVIII (CSL Behring) disponible depuis 2015 VONCENTO 1200 UI/2400 UI de VWF:RCo 500/1000 U de FVIII:C SD, chauffé et filtré

11 Traitements substitutifs L injection d un concentré en VWF ne contenant pratiquement pas de FVIII est capable d induire une élévation secondaire du FVIII du patient dès lors que sa concentration plasmatique en VWF est corrigée Cette élévation de la concentration de FVIII endogène à des valeurs hémostatiques nécessite undélaide6à8heures

12 Traitements substitutifs Résultats PKs WILFACTIN vs double concentré WILFACTIN FVIII/VWF IU/dl vwf SD-35-DH (60 IU/kg vwf:rco) vwf: RCo vwf:ag FVIII:C IU/dl FVIII / vwf (60 IU/kg vwf:rco) vwf:rco vwf:ag FVIII:C Hours post-injection Hours post-injection 6 pts de type 3, injection unique 60 UI/kg Le profil pharmacocinétique du VWF n est pas influencé par la teneur en FVIII du concentré

13 Traitements substitutifs Pharmacocinétiques (patients VWD type 3) VWF ETUDE Europe (n=6) ETUDE France (n=8) n demi-vie (h) : 9 ± 4 12 ± 2 n récupération (UI/dl/UI/kg) : 1,9 ± 0.5 2,1 ± 0.3 FVIII endogène n taux de synthèse : 6,8 ± 1.8 5,8 ± 1.0 (UI/dl /hr)

14 Distinguer de ce fait: Le taux de base en FVIII:C du patient > 20-30% < 20-30% Le Wilfactin utilisé seul peut être envisagé La correction du déficit en FVIII doit être envisagée - La chirurgie programmée et non programmée Le Wilfactin utilisé seul initié au moins 8 h avant le geste permet une «normalisation» du FVIII Le VWF doit être associé à des concentrés de FVIII : WILSTART ou WILFACTIN +rfviii ou VONCENTO

15 WILFACTIN et WILSTART 2 produits d origine plasmatique Information du patient Problème des retraits de lot

16 Desmopressine Provoque un relargage du VWF et une augmentation du FVIII et du VWF durant 8-10h Indications 1 habituellement efficace 2A habituellement inefficace 2B en principe contre indiquée 2M potentiellement inefficace 2N rarement efficace 3 inefficace Effets secondaires à connaître, à expliquer et à contrôler

17 Desmopressine Il est préférable qu un test thérapeutique ait pu être fait au préalable établissant si le patient est bon répondeur ou non ou partiellement Ce test est à faire Idéalement en dehors moment du diagnostic de toute chirurgie, au si possible au moins 1 semaine avant l intervention Eviter les test thérapeutiques faits la veille de l intervention car la 2è injection est toujours moins efficace que la première

18 Desmopressine Utilisation de la desmopressine Posologie : 0,3 µg/kg diluée dans 50 ml de serum physiologique à perfuser en 20 à 30 min chez le sujet en décubitus dorsal Limitée par l effet de tachyphylaxie (inefficacité progressive apparaissant lorsque tous les stocks ont été libérés) Cet effet apparaît en général après 5 à 6 injections espacées de 12 à 24 heures

19 Desmopressine Utilisation de la desmopressine L élévation des taux de FVIII et du VWF après la deuxième injection est diminuée de 30% par rapport à la première Ne pas utiliser la desmopressine au-delà de cette limite Donc utilisable pour des gestes ne nécessitant qu une durée a priori brève de traitement

20 Octim Spray L OCTIM constitue l équivalent du Minirin par voie injectable. Il s administre par pulvérisation intra nasale. Il augmente transitoirement les taux de Facteur Willebrand et de Facteur VIII et peut réduire le temps de saignement. Il peut être utilisé à domicile pour traiter des problèmes hémorragiques mineurs (saignements de nez, règles abondantes etc...) ou prévenir les risques hémorragiques associés à de légères interventions ou gestes invasifs.

21 Octim Spray Un flacon (OCTIM 150 mg/dose) contient 2,5 ml et il est prévu pour 25 pulvérisations. Poids < 50 kgs 1 pulvérisation Poids > 50 kgs: 2 pulvéristions Etre tout aussi vigilant pour les consignes de restriction hydrique quepourleminirin parvoieiv Octim est proposé chez les sujets bon répondeurs à la desmopressine

22 Acide Tranexamique Antifibrinolytique très efficace dans le traitement et la prévention des saignements surtout d origine muqueuse Ampoulede1gouCpde500mg Effet Local et Général Posologie: 3x1gchezl adulte 20mg/kgen3priseschezl enfant.

23 Protocole pré opératoire Le protocole doit tenir compte : - Du type de chirurgie - De la structure de santé qui accueille le patient - Du choix thérapeutique du patient - Doit être écrit et adressé : - A l anesthésiste - Au chirurgien - A la pharmacie - Au laboratoire

24 Protocole pré opératoire Selon le taux de base de FVIII : > 20% (30% si gestes majeurs) 1 injection pré opératoire de VWF (WILFACTIN ou VONCENTO ) à la dose de UI/kg (1 h avant) 20% soit soit 2 injections pré opératoires de WILFACTIN (50-60 U/kg) la 1ère environ 12 heures avant le geste pour induire l élévation du FVIII endogène la 2è 1 heure avant intervention association du FVIII et du VWF WILFACTIN : U/kg + FVIII (20-30 U/kg) soit VONCENTO : U/kg

25 Protocole post opératoire Après la première injection : En cas d utilisation de WILFACTIN, inutile de répéter les apports complémentaires de FVIII En cas d utilisation de VONCENTO À des doses de U/kg Toutes les 12, 24 ou 48 heures Effectuer les contrôles biologiques immédiatement avant l injection suivante (taux résiduels) pour surveiller le taux minimum atteint Maintenir le taux de VWF:RCo compris entre 20-40% et le taux minimum de FVIII:C entre 40-60% dans les premiers jours puis 30-50% ensuite sans dépasser des taux > 150%

26 Exemples CRTH Nantes

27 Exemples CRTH Nantes

28 Exemples CRTH Nantes

29 Conclusions Toujours apprécier la nécessité réelle de traitement à visée hémostatique Choisir l option la mieux adaptée même la desmopressine n est pas sans risques Fixer les doses et les valeurs seuils FVIII, VWF:RCo Fixer des taux minimum mais aussi maximum de FVIII à ne pas dépasser Connaître les médicaments disponibles Intégrer le risque thrombotique