ETUDE DE L ONCOGENICITE DU PAPILLOMAVIRUS HUMAIN A PARTIR D UNE REVUE BIBLIOGRAPHIQUE

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1 UNIVERSITE PARIS SUD 11 M1 SANTE PUBLIQUE ETUDE DE L ONCOGENICITE DU PAPILLOMAVIRUS HUMAIN A PARTIR D UNE REVUE BIBLIOGRAPHIQUE Stage effectué à l Institut Pasteur / INSERM U657, PhEMI Tuteurs : Didier Guillemot Elifsu Sabuncu Rapport réalisé par Pierre-François Busson Année universitaire

2 SOMMAIRE Introduction...3 Matériel et méthodes...5 I- La méta-analyse...5 II- Choix des articles à étudier...5 III- Recherche des articles...5 IV- Grille de lecture...6 V- Analyses Tests statistiques Cas particuliers Calcul d un rapport d effectifs pour chaque type...8 Résultats...9 I- Description des études retenues...9 II- Tests statistiques...10 III- Rapport d effectifs pour chaque type...12 Discussion...14 Annexe...16 Bibliographie

3 INTRODUCTION Selon l Organisation Mondiale de la Santé (OMS), le cancer du col de l utérus est le second cancer le plus commun chez les femmes, tous pays confondus. Près de nouveaux cas sont diagnostiqués chaque année, et près de femmes en meurent. 1 La prévention de ce type de cancer est donc un enjeu majeur de santé publique. Le dépistage du cancer du col de l utérus consiste en un frottis cervical, réalisé par un médecin. Les cellules ainsi prélevées sont analysées en cytologie (étude des cellules et des processus vitaux qui s'y déroulent) ou en histologie (étude des cellules et de leur agencement en tissus). En règle générale, les analyses permettent de détecter un état anormal des cellules. Différentes classifications sont utilisées. Le tableau ci-dessous regroupe les différentes notations, ainsi que leur signification. Méthode de détection Cytologie Saines ASCUS Etats des cellules LSIL HSIL ICC Histologie Saines ASCUS CIN1 CIN2 CIN3 ICC Signification Cellules ne présentant pas d'anormalité Atypie des cellules, de signification indéterminée Lésion de bas grade, displasie légère Lésion de haut grade, dysplasie modérée Lésion de haut grade, dysplasie sévère Cancer invasif du col de l'utérus Tableau 1 : Notations utilisées en cytologique et histologie pour désigner l état des cellules cervicales. Voici les traductions des différentes notations utilisées : ASCUS : Atypical Cells of Undetermined Significance CIN : Cervical Intraepithelial Neoplasia, grade 1 à 3 LSIL : Low-grade Squamous Intraepithelial Lesions HSIL : High-grade Squamous Intraepithelial Lesions Il a été établi que le Papillomavirus Humain (HPV) est la cause de tous les cancers du col de l utérus. 2 Ce virus est retrouvé dans 99,7 % des cancers cervicaux. 3 Ce virus se décline en plus d une centaine de types, dont environ 90 touchent l espèce humaine. Parmi eux, seule une vingtaine est reconnue oncogène 4, les autres types se limitent à provoquer des verrues ou des kystes. Récemment, deux vaccins préventifs ont été mis sur le marché. Ils permettent de prévenir les infections aux types oncogènes 16 et 18, qui sont retrouvés dans plus de 70% des cancers du col de l utérus. Seulement, on ne sait pas à l heure actuelle si ce fort pourcentage s explique simplement par le fait que les types 16 et 18 ont une plus forte prévalence dans la population, ou s ils ont un pouvoir oncogène (capacité à induire des lésions cancéreuses) plus important que les autres types. Si les vaccins permettaient à terme de réduire considérablement le nombre d infections à HPV 16 et 18, il se pourrait que la niche écologique libérée devienne occupée par d autres types. On parlerait alors de remplacement typique ou échappement vaccinal, par analogie à ce qui a été observé dans certaines infections bactériennes. Le résultat pourrait s avérer catastrophique si ces types non-vaccinaux, actuellement retrouvés dans 30% des cancers, étaient toutefois très oncogènes. Or, les pouvoirs oncogènes de ces différents types ne sont pas connus actuellement. 3

4 Notre but était donc de déterminer s il y avait une différence d oncogénicité des différents types de HPV par rapport aux types 16 et 18, à partir des données bibliographiques, et éventuellement d évaluer cette différence. Les types de HPV étant présents en proportions différentes dans la population, on peut mettre en évidence des différences de distribution entre ces différents types. Pour savoir si les types de HPV reconnus oncogènes, autres que 16 et 18, sont associés aux lésions cancéreuses et précancéreuses, notre stratégie a été d évaluer d abord une différence significative de distribution des types de HPV entre des sujets infectés par le HPV et présentant des cellules cervicales saines, et des sujets infectés par le HPV et présentant des lésions cervicales. Dans un second temps, nous avons évalué le sens de cette différence pour chacun des types, par rapport aux types 16 et 18, dans le but d établir un classement des oncogénicités relatives. Ce rapport présente les résultats d un stage qui s est déroulé de début mars à fin mai 2008 dans l unité mixte Pharmaco-Epidémiologie des Maladies Infectieuses, Pasteur / INSERM U657, dans les locaux de l Institut Pasteur. Le travail de cette unité porte principalement sur l influence de l exposition médicamenteuse des populations sur le risque infectieux, et plus particulièrement sur l échappement aux anti-infectieux. 4

5 MATERIEL ET METHODES I- La méta-analyse La méta-analyse est une méthode statistique qui consiste à regrouper les résultats d une série d études indépendantes sur un sujet donné. Cela permet d obtenir une puissance statistique plus grande, d augmenter la représentativité des résultats, d éviter les erreurs dues à la petite taille d un échantillon, et de rechercher des informations additionnelles. Notre travail s apparente à une méta-analyse dans le sens où nous avons collecté plusieurs études traitant du HPV, afin d en étudier les données. II- Choix des articles à étudier Dans le but d évaluer une éventuelle différence de distribution des prévalences des types oncogènes entre les sujets présentant des lésions cervicales et les sujets n en ayant pas, nous nous sommes tournés vers des études nous informant sur les prévalences de plusieurs types oncogènes (dont 16 et 18). Il fallait aussi évidemment que les études portent sur des personnes présentant une cytologie anormale, ainsi que sur des personnes n ayant aucune anomalie cytologique, toutefois, tous ces sujets devaient être infectés à HPV. III- Recherche des articles Le corpus d articles utilisé pour cette étude a été établi en utilisant le moteur de recherches Pubmed, qui permet de trouver des articles à partir de mots-clés, dans la base de données Medline. Nous avons construit la requête Pubmed la plus précise possible, qui nous permettait de sélectionner seulement les articles d intérêt. Cette requête est composée d intersections d unions de termes synonymes ou proches. Les critères de recherches incluaient des informations sur la prévalence des différents types de HPV, en excluant les variantes de ces types. Ils incluaient aussi les différentes lésions cervicales et les types d études que nous voulions étudier (cohortes, études transversales ). Nous avons de plus exclu dans notre requête les articles publiés avant 1994, car les articles n étaient pas souvent disponibles en version électronique et ils ne parlaient que rarement du typage ADN. Nous avons aussi exclu les méta-analyses, les lettres, commentaires et éditoriaux. Nous avons enfin limité nos recherches aux articles concernant les femmes. La requête se présente ainsi : ("Female" [Mesh], OR "Women"[Mesh]) AND ("DNA Probes, HPV"[Mesh] OR HPV OR «human papillomavirus») AND (HPV *type*) AND (distribution OR prevalence OR incidence OR epidemiology) AND ("cervical intraepithelial neoplasia"[mesh] OR "Uterine Cervical Neoplasms"[Mesh] OR "Uterine Cervical Dysplasia"[Mesh] OR "Cervical Intraepithelial Neoplasia"[Mesh] OR "Genital Neoplasms"[Mesh] OR "Infection"[Mesh] OR colonization OR cervical cancer* OR cervical lesion* OR cervical carcinoma OR cervical adenocarcinoma OR squamous cell carcinoma OR "Vaginal Smears"[Mesh]) AND (epidemiological study OR cross-sectional study OR longitudinal study OR cohort study OR multicenter study OR comparative study) NOT (meta-analysis OR letters OR comment OR editorial OR cost-effectiveness OR review OR modelling OR modelling) NOT (variant* OR polymorphism* OR HLA) 5

6 L élimination des études n ayant que des sujets à cytologie anormale ou que des sujets à cytologie normale a ensuite été réalisée à la main. IV- Grille de lecture Une première série d articles a été lue en détail, dans le but d établir une «grille de lecture», récapitulant les points à retenir lors de la lecture de chaque article. Cette grille reprenait les points principaux de chaque article, dont les effectifs de sujets infectés par HPV qui présentaient une cytologie normale ou anormale (cf. annexe en page 16). Une grille a ensuite été remplie pour chaque étude retenue. V- Analyses 1- Tests statistiques A partir des résultats de chaque étude, nous avons obtenu un tableau indiquant pour chaque type HPV présent dans l article, le nombre de sujets infectés présentant une cytologie normale, et le nombre de sujets infectés présentant des lésions cervicales. Pour comparer la distribution des types, nous avons utilisé le test du Chi-2 et le test exact de Fisher. Le test du Chi-2 permet entre autres de comparer la distribution de proportions entre plusieurs groupes indépendants. Il consiste à comparer la somme des différences entre la distribution observée et la distribution théorique à une valeur seuil. Si la valeur de cette somme est inférieure à la valeur seuil, on considère qu il n y a pas de différence de distribution entre les groupes. Au contraire, si la valeur de la somme est supérieure à la valeur seuil, alors on considère les distributions comme différentes. Le test exact de Fisher fonctionne sur le même modèle que le test du Chi-2, mais ce dernier ne donne qu une approximation de la valeur exacte de la probabilité, et n est pas applicable en cas d effectifs trop petits. Pour pouvoir être calculé, le test du Chi-2 requiert donc des effectifs attendus supérieurs à 5 dans au moins 80% des cases du tableau. Le test exact de Fisher quant à lui ne peut pas être appliqué au-delà d un certain nombre de variables et au-delà d un certain effectif, car la puissance de calcul demandée à l ordinateur est trop importante. Étant donné que la plupart des études retenues comptait un nombre relativement important de types de HPV et que les effectifs étaient souvent faibles dans chacun de ces types, nous avons décidé de regrouper les types par groupes phylogéniques, en nous basant sur la classification proposée par Schiffman et al. 4 Ce faisant, on réduisait le nombre de variables, et on augmentait les effectifs dans chacune d elle, ce qui permettait finalement d utiliser le test du Chi-2 ou celui de Fisher sans problème. Les groupes formés et les types de HPV qu ils rassemblent sont résumés dans le tableau 2. Les tableaux ont été réalisés sur le logiciel Microsoft Excel, et les tests ont été exécutés grâce au logiciel R. 6

7 Figure 1 : Arbre phylogénétique des HPV anogénitaux 4. La colonne à gauche indique les différentes espèces du virus (10, 8, 1, 13, etc.), regroupant les différents types (6, 11, 13, 74, etc.). On remarque que les types à haut-risque appartiennent à des groupes phylogéniquement proches. Groupes utilisés pour les tests Types HPV a b a b Tableau 2 : Regroupements des types de HPV sur des critères de proximité phylogénique. 2- Cas particuliers Certaines études 5 utilisaient des techniques de détection de l ADN viral ne permettant pas de faire la distinction entre certains types de HPV, notamment les types 68, 73 et 39. Elles employaient donc la notation «68/73» pour indiquer que les sujets étaient porteurs de l un, au moins, de ces deux types. Nous avons décidé de classer ces types dans une catégorie «Autres». 7

8 3- Calcul d un rapport d effectifs pour chaque type Après les comparaisons de distributions, qui s intéressaient à la différence entre la distribution des types de HPV chez les sujets infectés et à cytologie saine par rapport aux sujets infectés présentant des lésions cervicales, nous avons étudié les différences entre les types de HPV grâce au calcul d un rapport. Pour chaque type, et pour chaque étude, nous avons calculé la proportion de sujets à cytologie saine parmi le nombre total de sujets infectés, ainsi que la proportion de sujets présentant des lésions parmi le nombre total de sujets infectés. Soit i l indice correspondant aux types de HPV (i :16, 18, 31, 85). Soit n i0 le nombre de sujets à cytologie normale, infectés par le type i. Soit n i1 le nombre de sujets présentant des lésions cervicales, infectés par le type i. Et soit N i le nombre total de sujets infectés par le type i (on a donc N i = n i0 + n i1 ). Pour chaque étude, nous avons donc calculé n i0 N i n Si on fait le rapport de ces proportions, on obtient R = i1. n i0 Cette valeur est donc, pour chaque! type et! pour chaque étude, une estimation du rapport entre le nombre de sujets infectés par HPV présentant des lésions, et le nombre de sujets infectés par HPV présentant une cytologie saine.! Nous avons ensuite représenté graphiquement la distribution de ce rapport pour les différentes études, en fonction du type. et n i1 N i. 8

9 RESULTATS I- Description des études retenues La requête Pubmed que nous avons élaborée a permis de sélectionner 259 études. Après lecture des résumés, nous avons décidé d en garder 97. Finalement, seuls 32 articles ont été retenus, les autres ne portant que sur des personnes à cytologie normale ou que sur des personnes à cytologie anormale. Parmi les articles retenus, 23 portaient sur des études cas-témoins ou des enquêtes transversales. Cinq étaient des études de cohorte, et quatre des études diagnostiques. La liste de ces articles est présentée dans le tableau 3. Les articles contenaient des informations sur un nombre de types de HPV allant de 4 à 22, avec une moyenne de 15. Les nombres de sujets considérés par chaque étude étaient aussi très différents : le minimum était de 56 sujets infectés, le maximum était de 2951 sujets infectés, la moyenne étant de 578. L âge des sujets, souvent issus de la population générale, était compris entre 13 et 94 ans. Tous les continents étaient représentés dans ces études. 9

10 Référence de l'article (cf. bibliographie) Auteur, année Type d'étude, population, pays Taille de l'échantillon Nombre de types considérés Proportion d'infections par HPV 6 Allan 08 Cas-témoins, femmes de différentes origines, ans, Afrique du Sud % 7 Antonishyn 08 Transversale, femmes ayant eu 2 résultats de tests anormaux en 6 mois, Canada % 1 Bell 07 Transversale, femmes Indiennes d'amérique, ans % 8 Brown 02 Transversale, femmes de différentes origines, Etats-Unis % 9 Bulkmans 05 Essai diagnostique, femmes de 30 à 60 ans, Pays-Bas % 5 Castellsagué 08 Transversale, femmes de 14 à 61 ans, et échantillons de tissus cancéreux, Mozambique % 10 Chaturvedi 05 Transversale, femmes de 18 à 70 ans, Etats- Unis % 11 Coupé 08 Essai diagnostique, femmes de 29 à 61 ans, Pays-Bas % 12 Cushieri 04 Transversale, femmes de 16 à 78 ans, Grande Bretagne % 13 Dai 06 Transversale, femmes de 15 à 59 ans, Chine % 14 Ferrera 99 Cas-témoins, femmes de 20 à 65 ans, Honduras % 15 Franceschi 05 Transversale, femmes de 16 à 59 ans, Inde % 16 Herrero 00 Cohorte, femmes de 18 à 94 ans, Costa Rica % 17 Herrero 05 Cohorte, femmes >18 ans, Costa Rica % 18 Hwang 04 Transversale, femmes subissant un contrôle de routine, Corée % 19 Kim 03 Essai diagnostique, femmes de 23 à 68 ans, Corée % 20 Kjaer 08 Cohorte, femmes de 20 à 29 ans, Danemark % 21 Klug 07 Cohorte, femmes >30 ans, Allemagne % 22 Lee 07 Transversale, femmes de 20 à 82 ans, Corée % 23 Maehama 05 Transversale, femmes de 20 à 89 ans, Japon % 24 Molano 02 Cas-témoins, femmes de 13 à 85 ans, Colombie % 25 Muñoz 03 Cas-témoins, femmes de 9 pays à différents niveaux de risque HPV % 26 Naucler 07 Cohorte, femmes de 32 à 38 ans, Suède % 27 Ngelangel 98 Cas-témoins, patientes de cliniques des Philippines % 28 Oh 00 Transversale, femmes de 23 à 72 ans, Corée % 29 Pereira 07 Cas-témoins, femmes de 15 à 81 ans, Brésil % 30 Ronco 05 Transversale, femmes de 25 à 70 ans, Italie % 31 Safaeian 07 Essai diagnostique, femmes de 18 à 25 ans, Costa Rica % 32 Tornesello 06 Cas-témoins, femmes >18 ans, Italie % 33 Torroella-Kouri 98 Transversale, femmes de 15 à 85 ans, Mexique % 34 Wu 07 Transversale, femmes de 15 à 59 ans, Chine % 35 Xi 03 Transversale, femmes >35 ans, Sénégal % Tableau 3 : Liste des études retenues pour l analyse, et résumé de leurs 1, 5-35 caractéristiques principales. II- Tests statistiques Le test du Chi-2 et le test exact de Fisher ont été réalisés sur les groupes de HPV établis selon leur proximité phylogénique, afin de mettre en évidence une éventuelle différence de distribution. Les résultats des tests statistiques sont regroupés dans le tableau 4. 10

11 Référence de l'article (cf. bibliographie) Auteur, année Taille de l'échantillon Test Degré de significativité (p-value) 6 Allan Chi-2 0,18 7 Antonishyn Chi-2 0,03* 1 Bell Fisher 0,57 8 Brown Chi-2 0,006* 9 Bulkmans Chi-2 <0,001* 5 Castellsagué Chi-2 <0,001* 10 Chaturvedi Chi-2 0,49 11 Coupé Chi-2 <0,001* 12 Cushieri Chi-2 0,08 13 Dai Fisher 0,5 14 Ferrera Fisher <0,001* 15 Franceschi Chi-2 0,33 16 Herrero Fisher 0,037* 17 Herrero Chi-2 0,008* 18 Hwang Chi-2 0,61 19 Kim Fisher 0,26 20 Kjaer Fisher 0,11 21 Klug Chi-2 0,13 22 Lee Chi-2 <0,001* 23 Maehama Chi-2 <0,001* 24 Molano Fisher 0,27 25 Muñoz Chi-2 <0,001* 26 Naucler Chi-2 <0,001* 27 Ngelangel Fisher 0,008* 28 Oh Fisher 0,34 29 Pereira Fisher 0,78 30 Ronco Fisher 0,23 31 Safaeian Chi-2 0,11 32 Tornesello Fisher 0,003* 33 Torroella-Kouri Fisher 0,005* 34 Wu Chi-2 0,73 35 Xi Fisher 0,11 Tableau 4 : Résultats des tests statistiques pour chaque étude retenue 1, 5-35 (* = test significatif au seuil 5 %). Comme on le voit dans le tableau 4, sur les 32 études considérées, 17 n ont pas révélé de différence de distribution significative entre les sujets infectés par le HPV présentant une cytologie normale et ceux ayant une cytologie anormale. La relativement faible proportion de tests significatifs nous a amenés à nous questionner sur la puissance de ces tests. Nous nous sommes alors demandé si la valeur de la p-value (degré de significativité) des tests était liée à la taille des échantillons. C est pourquoi nous avons réalisé la représentation graphique de la valeur de la p-value en fonction de la taille de l échantillon de chaque étude. Pour plus de lisibilité du graphique, nous en avons retiré les 11

12 tailles d échantillon de deux études. 9, 11 Elles avoisinaient les sujets, et les p-values associées à ces études étaient inférieures à 0,001. Figure 2 : Représentation graphique de la p-value en fonction de la taille de l échantillon pour 30 études. On remarque assez nettement sur la figure 2 que toutes les études ayant un échantillon de plus de 3000 sujets ont un test significatif, pour la comparaison des distributions. Cela suggère effectivement un problème de puissance lié à la taille des échantillons. III- Rapport d effectifs pour chaque type Les comparaisons des distributions des groupes de types de HPV ne donnant pas de résultats complètement satisfaisants, nous avons calculé le rapport entre le nombre de sujets infectés par HPV présentant des lésions, et le nombre de sujets infectés par HPV présentant une cytologie saine, ceci pour chaque type de HPV et pour chaque étude. Ce rapport devait nous renseigner sur le risque oncogène associé à chaque type. Nous avons donc obtenu, pour chaque étude, autant de valeurs du rapport R que de types de HPV pris en compte dans cette étude. Autrement dit, nous avons obtenu pour chaque type de HPV, autant de valeurs du rapport R que d études prenant en compte ce type. Nous avons ensuite réalisé la représentation graphique de la distribution des valeurs de R des différentes études, pour chaque type, en utilisant des box-plot (figure 3). On constate graphiquement que les médianes de R ne varient pas beaucoup selon le type de HPV. 12

13 Figure 3 : Distributions des types de HPV dans les différentes études 13

14 DISCUSSION Nous avions pour objectif d évaluer l existence d une différence d oncogénicité relative des différents types de HPV par rapport aux types 16 et 18. La requête Pubmed que nous avons élaborée nous a permis de sélectionner une trentaine d études épidémiologiques, contenant des informations sur la distribution des différents types de HPV, chez des sujets à cytologie saine et chez des sujets à cytologie anormale. Les tests statistiques réalisés sur ces études montrent que pour la moitié d entre elles environ, la distribution des types de HPV chez les sujets infectés, à cytologie saine, n est pas significativement différente de la distribution des types de HPV chez les sujets infectés présentant des lésions cervicales. De plus, les distributions des types de HPV ne paraissent pas très différentes graphiquement, ce qui tendrait à infirmer l hypothèse de différence d oncogénicité entre les types 16 et 18, et les autres. Les types 16 et 18 seraient donc retrouvés dans 70% des cancers du fait de leur plus grande prévalence dans la population. On peut alors redouter que si un remplacement des types vaccinaux a lieu par un autre type oncogène, le cancer du col de l utérus retrouve une prévalence élevée. Au cours de nos recherches, nous avons rencontré quelques problèmes dans la construction de la requête Pubmed. Nous avons eu du mal à mettre au point une requête qui exclue directement les articles sans intérêt pour nous sans exclure par la même occasion des articles que nous voulions garder. Comme le but était de garder le maximum d articles pouvant nous apporter des informations, l élaboration de la requête a pris du temps, de même que la sélection finale des articles, réalisée «à la main». Le fait que nous ayons regroupé les types de HPV en groupes phylogénétiques a réellement été un inconvénient pour nous puisque le but initial était de déterminer une différence de distribution globale entre les différents types, pour ensuite comparer les distributions individuellement. Le regroupement implique qu une fois les comparaisons globales effectuées, on doive faire la comparaison de chaque groupe individuellement avec les types 16 et 18, puis, dans le cas où on trouverait des différences significatives, on devrait comparer chaque type individuellement au sein d un groupe avec les types 16 et 18. La perte de temps pourrait être considérable. Le regroupement des types est à l origine d un autre problème. En effet, lorsque nous avons fait les regroupements, nous avons pris le parti de prendre en compte tous les types de ce groupe, y compris les types dont le statut «Haut Risque» ou «Bas Risque» n est pas déterminé avec certitude (types 70, 26, 53, 66). Cela signifie que les calculs d effectifs de chaque groupe comprennent des sujets infectés par des types peut-être non oncogènes, et comme ces effectifs sont pris en compte dans les tests, ils se peut que les résultats de ceux-ci soient biaisés. Aucune des études que nous avons sélectionnées ne contient d information sur le croisement de l âge du sujet avec sa cytologie et le type par lequel il est infecté. Il aurait été intéressant de tester l impact éventuel de l âge sur l état cytologique. Une des difficultés que nous avons rencontrées dans ce travail est liée au fait que c est la première fois qu on s intéresse à un tel sujet. Parmi tous les articles que nous avons regroupés, beaucoup ont des objectifs différents. Ils présentent donc les données 14

15 différemment et n accordent pas forcément autant d importance à tous les aspects qui nous ont intéressé. C est un obstacle avec lequel nous avons dû composer, afin de pouvoir exécuter les tests statistiques. Le travail que nous avons réalisé est en fait une ouverture à la méta-analyse. Nous avons exploré et décrit les données contenues dans les articles disponibles, et la prochaine étape consistera à décrire avec exhaustivité la bibliographie, avec toutes les méthodes spécifiques de la méta-analyse (telles que la pondération des données par la taille des échantillons et un indice représentatif de la qualité de l étude dont elles sont extraites), dans le but de déterminer les oncogénicités relatives de tous les types de HPV en comparaison avec les types 16 et 18. Cela pourrait éventuellement déboucher sur une modélisation du remplacement des types, conséquence possible de la vaccination, et de son impact sur la prévalence du cancer du col de l utérus au sein de la population mondiale. 15

16 ANNEXE Grille de lecture remplie pour chaque article retenu. Références de l étude : Auteur : Source : Année : Objectif de l étude : Type d étude : Année, pays de l étude : Population incluse : Technique de détection HPV : Remarques : Tableau croisé (cytologie x type HPV) : 16

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