HEMANGIOME INFANTILE. Dr Christine Labrèze OBJECTIFS PÉDAGOGIQUES. Unité de Dermatologie Pédiatrique Hôpital Pellegrin, CHU.

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1 HEMANGIOME Cours 5 INFANTILE Dr Christine Labrèze Unité de Dermatologie Pédiatrique Hôpital Pellegrin, CHU OBJECTIFS PÉDAGOGIQUES Connaitre l histoire naturelle de l hémangiome infantile Savoir quels hémangiomes sont associés à des malformations et quels examens sont nécessaires. Connaître les facteurs de risque de complications d un hémangiome Poser l indication d un traitement Etre capable de mettre en route un traitement par propranolol, en connaître les complications éventuelles, les modalités de suivi et la durée. Sous l'égide de la 1

2 L HEMANGIOME INFANTILE 1 DÉFINITION, CLASSIFICATION 2 PHYSIOPATHOLOGIE Caractéristiques cellulaires de l hémangiome infantile Facteurs de croissance et d inhibition de l angiogénèse Hypothèses physiopathologiques 3 EPIDÉMIOLOGIE 4 CARACTÉRISTIQUES CLINIQUES Types cliniques Taille Localisation 5 CYCLE ÉVOLUTIF 6 ANOMALIES STRUCTURALES ASSOCIÉES Syndrome PHACES Syndrome PELVIS/SACRAL/LUMBAR 7 RISQUES ENCOURUS Risque vital Risque fonctionnel Complication locale : l ulcération Risque esthétique 8 TRAITEMENT Indications thérapeutiques Propranolol Corticothérapie générale Corticothérapie intra-lésionnelle Interféron alfa-2a et 2b Vincristine Chirurgie Lasers Autres Stratégie thérapeutique 2

3 1 DÉFINITION, CLASSIFICATION L hémangiome infantile appartient au groupe des tumeurs vasculaires bénignes de la classification de l ISSVA. Ce groupe comprend également les hémangiomes congénitaux, tumeurs plus rares se développant in utero (l une régressant après la naissance: RICH = rapidly involuting congenital hemangioma, l autre persistant : NICH = non involuting congenital hemangioma) l angiome en touffes et l hémangio-endothéliome kaposiforme, tous deux susceptibles de se compliquer du syndrome de Kasabach-Merritt qui correspond à un rare mais grave phénomène de piégeage des plaquettes. Voir les diagnostics différentiels des hémangiomes dans le tableau 1 et en annexe 1. 3

4 Tableau 1. Principaux diagnostics différentiels des hémangiomes infantiles. Devant une tumeur sous cutanée dont le diagnostic n est pas évident, un avis spécialisé doit être demandé, une biopsie pouvant s avérer nécessaire. Dans tous les cas le traitement ne doit pas être institué sans certitude diagnostique. Lésion présente dès la naissance Tumeur se développant après la naissance Anomalie ou tumeur vasculaire Autres Anomalie ou tumeur vasculaire Autres Hémangiome congenital fig 1a de type RICH Hémangiome congénital fig 1b de type NICH Hémangioendothéliome kaposiforme ou angiome en touffe Angiome plan Lymphangiome kystique Anomalie veineuse Myofibromatose Kyste dermoïde Tératome Sarcome (fibrosarcome) Localisations cutanées de neuroblastome ou de leucémie (blueberry muffin baby) Granulome pyogénique ou botriomycome (en particulier sur le visage) Lymphangiome kystique Malformation veineuse ou glomuveineuse Hemangioendothéliome Hématome Tumeur bénigne: Kyste (dacryocèle si localisation orbitaire), pilomatricome, naevus de Spitz, myofibromatose, neurofibrome, granulome inflammatoire, Tumeur maligne : sarcome (rhabdomyosarcome face, lymphome, Localisations cutanées de neuroblastome ou de leucémie 4

5 2 PHYSIOPATHOLOGIE La composition d un hémangiome infantile varie en fonction des différentes phases de son évolution. Au cours de la phase de croissance, il est caractérisé par une prolifération cellulaire anarchique intense majoritairement composée de cellules endothéliales. Puis, il apparaît progressivement une organisation en lobules et en capillaires. Lors de la phase d involution, il ne persiste que quelques rares capillaires au sein d un stroma fibroadipeux. Caractéristiques cellulaires de l hémangiome infantile L hémangiome infantile est un mélange complexe de cellules comprenant une faible proportion de cellules souches multipotentes (CD133+), une majorité de cellules endothéliales immatures (CD31 +), des péricytes (SMA +), des cellules dendritiques (facteur XIIIa +), des mastocytes, des cellules myéloïdes et des cellules mésenchymateuses à potentiel adipogène. Ces cellules endothéliales expriment un phénotype particulier: indoleamine 2,3 dioxygénase (IDO), LYVE-1, transporteur du glucose (GLUT 1), antigène Lewis Y (LeY), antigène FcRγII, mérosine, CCR6 et CD15. GLUT 1, LeY, FcRγII et mérosine (marqueurs également exprimés par l endothélium placentaire) sont positifs au cours des trois phases de l hémangiome. Ces marqueurs sont absents dans les autres tumeurs et malformations vasculaires. GLUT 1 est positif dans 100% des hémangiomes infantiles. Pendant la phase d involution, les cellules endothéliales expriment des marqueurs d apoptose : les caspases et surtout P16. Il a également été mis en évidence un infiltrat lymphocytaire diffus T CD8+ avec des marqueurs d activité cytotoxique : granzyme B +. Ce stade correspond à une augmentation de l expression des marqueurs de maturation et d activation des cellules endothéliales : HLA-DR et ICAM-1 (CD54). Facteurs de croissance et d inhibition de l angiogénèse Les facteurs qui régulent la croissance et l involution des hémangiomes sont encore mal connus. Pendant la phase de croissance, deux facteurs pro-angiogéniques majeurs sont impliqués: le FGF2 ou bfgf : basic fibroblast growth factor le VEGF: vascular endothelial growth factor Ils sont présents in situ (ARNm et protéines), mais également dans le sang et les urines. Les facteurs anti-angiogéniques sont les suivants : le TGFβ : transforming growth factor β l interféron β. Ils sont retrouvés à des taux bas, que l hémangiome soit en phase proliférative ou d involution. 5

6 Hypothèses physiopathologiques Le phénomène initiateur est toujours inconnu, des études récentes tendent à impliquer le rôle initiateur d une hypoxie antenatale ou d un stress néonatal. L hypoxie serait responsable d une activation de HIF (Hypoxia-Induced Factor) par stabilisation de ses sous-unités HIF-1α et HIF-2α, signal à l origine d une surexpression de VEGF conduisant à la différentiation d une cellule souche CD133+ multipotente en cellule endothéliale immature CD31+. L hémangiome se développerait ensuite rapidement par hyperplasie cellulaire : prolifération de cellules endothéliales CD31+, stimulées par les facteurs proangiogéniques bfgf et VEGF. La prolifération endothéliale pourrait varier en fonction du contexte (susceptibilité individuelle liée au récepteur du VEGF, territoire cutané intéressé, maintien des conditions d hypoxie locale ). Secondairement, l involution de l hémangiome se fait par différentiation et apoptose des cellules endothéliales. Deux hypothèses pourraient expliquer l induction de cette apoptose : - l augmentation de l expression de ICAM-1, marqueur de maturation de la cellule endothéliale. - ou la perte de stimulation par les facteurs pro-angiogéniques tels que le VEGF. Dans les deux cas, les mécanismes intermédiaires permettant le «switch» entre prolifération et apoptose restent pour l instant inconnus. La découverte des cellules souches mésenchymateuses à potentiel adipogène, en nombre variable parmi les progéniteurs des cellules endothéliales des hémangiomes en prolifération, éclaire la compréhension des résidus adipeux parfois observés en fin de régression. 6

7 3 ÉPIDÉMIOLOGIE L hémangiome infantile est la tumeur bénigne la plus fréquente de l enfant, touchant 5 à 10% des nourrissons de moins d un an et jusqu à 25% des prématurés de moins de 1500 g. Ils sont plus fréquents chez les filles : 2,5 à 4 filles pour 1 garçon. La prédominance est encore plus nette pour les formes graves (PHACES) avec 9 filles touchées pour 1 garçon. Plusieurs autres facteurs prédisposants ont été mis en évidence : - la peau blanche : les hémangiomes sont environ 20 fois moins fréquents sur peau noire, leur fréquence est intermédiaire chez le sujet asiatique. - des antécédents familiaux d hémangiomes - un age maternel plus élevé - un contexte d hypoxie ante ou périnatale : nouveau-né de petit poids de naissance (prématurité, grossesses multiples), présence fréquente d anomalies placentaires, hypertension artérielle et/ou pré-éclampsie maternelle. 4 CARACTÉRISTIQUES CLINIQUES Types cliniques L hémangiome infantile classique peut revêtir trois aspects : Cutané superficiel : plaque rouge vif, à bords nets, en relief, saillant sur le tégument normal avoisinant, à figure 4a surface mamelonnée irrégulière. figure 4b Profond: tuméfaction saillante, arrondie et chaude, sous une peau normale ou bleutée. Mixte (également appelé tubéreux) : association d une composante superficielle apparaissant en premier figure 4c et d une composante profonde qui soulève et déborde la première d un halo bleuté. Quel que soit le type, l hémangiome est de consistance ferme et élastique, légèrement chaud à la palpation, mais non pulsatile et généralement indolore, sauf en cas d ulcération. Figure 4a 7

8 Figure 4b Figure 4c 8

9 Taille La taille des hémangiomes est très variable, allant d une «tête d épingle», à l atteinte diffuse d un membre ou d un hémi-tronc. Dans 80% des cas, elle est modérée, inférieure à 3cm. Les formes géantes sont rares s étalant en surface sur un fond anémique (généralement annoncées par une vaste lésion précurseur à la naissance), puis proliférant en profondeur. Localisation La localisation des hémangiomes est ubiquitaire. Cependant, ils semblent plus fréquents sur la tête (40%) et le cou (20%), probablement parce que ces 2 zones représentent une importante surface chez nourrissons. Sur le visage, la distribution des hémangiomes ne se fait pas au hasard. Les formes focales (76%) sont situées sur les proéminences et 60% d entre elles se concentrent en zone centro-faciale, région qui ne couvre pourtant que 20% de la surface du visage. Dans les formes diffuses (24%) on retrouve une distribution segmentaire. Une classification topographique de ces formes segmentaires faciales en quatre aires de S1 à S4 a été proposée. schéma 1 Les hémangiomes segmentaires figure 5 feraient onze fois plus de complications que les formes localisées, ils sont volontiers associés à des malformations sous-jacentes (voir syndromes PHACES) et s ulcèrent fréquemment. Des localisations viscérales peuvent être associées aux hémangiomes superficiels, l atteinte aérienne étant la plus fréquente localisation extra-cutanée, puis l atteinte hépatique. Il existe également des atteintes digestives, mais qui sont exceptionnelles. Habituellement, leur expression clinique est précoce dès les toutes premières semaines de vie. Leur fréquence est plus importante au cours de l hémangiomatose miliaire disséminée figure 6 et des hémangiomes segmentaires de la face de grande taille. Schéma 1. Segmentation S1 à S4 du syndrome PHACES 10

10 Figure 5 (collection JP Lacour) Figure 6 5 CYCLE EVOLUTIF L hémangiome infantile n est en principe pas présent à la naissance, mais il peut exister deux types de lésions prémonitoires : Une tache blanche de vasoconstriction ou «hamartome anémique» (hypoxie locale?) Figure 7 Une nappe rouge, souvent télangiectasique et de limites imprécises, qui peut simuler un angiome plan lorsqu elle est homogène et clairement délimitée. 11

11 Fig 7 Ce précurseur néonatal prédit la taille et la forme de l hémangiome. En revanche, il est impossible de prévoir le volume final. L hémangiome infantile commence à se développer dans les jours ou les semaines qui suivent la naissance, cet intervalle libre étant un bon signe diagnostique. La croissance est rapide habituellement pendant les trois premiers mois (dans 80% des cas un hémangiome a terminé sa croissance à l âge de 3 mois), mais peut se prolonger jusqu au 6 ème ou 9 ème mois pour les formes à participation profonde. Dans de rares cas, cela peut aller jusqu au 24 ème mois (hémangiomes segmentaires, en particulier du segment S3). Durant cette période, 80% des hémangiomes doublent leur taille initiale, 5% la triplent et mais moins de 5% se développent de manière importante, mettant en jeu le pronostic esthétique, fonctionnel ou vital. L hémangiome finit par se stabiliser spontanément, puis on observe une régression sur plusieurs mois ou années. L involution est lente et progressive et se traduit par l apparition du blanchiment central des lésions superficielles et l affaissement des composantes profondes. Les phases de croissance et de régression peuvent se chevaucher, parfois on observe un blanchiment superficiel de l hémangiome, alors que la composante profonde continue à se développer. La régression est complète dans 90% des cas à l âge de 4 ans. La courbe évolutive des lésions profondes est retardée par rapport à celle des lésions superficielles, la régression étant plus lente et plus incomplète. On estime que dans 70% des cas il y aura des séquelles plus ou moins importantes : résidu fibro-adipeux ou une aire de peau lâche et fine due à la destruction du tissu élastique Figure 8a. Les séquelles peuvent également être des télangiectasies. Figure 8b. 12

12 Séquelles à type de peau lâche et fripée (collection JP Lacour) Figure 8a Figure 8b 13

13 6 ANOMALIES STRUCTURALES ASSOCIÉES La survenue chez un même patient d hémangiome et d anomalies morphologiques extra-cutanées, est connue de longue date. Les raisons en sont inconnues : on évoque une anomalie d un champ de développement morphologique, par altération d un ou plusieurs gènes régulateurs. Diverses anomalies avaient été rapportées de façon épisodique. Deux syndromes sont aujourd hui bien identifiés : PHACES et PELVIS/SACRAL/LUMBAR. Syndrome PHACES tableau 2 et schéma 1 L acronyme anglais PHACE(S), créé en 1996 par Frieden, regroupe les anomalies suivantes : anomalies de la fosse Postérieure Hémangiome facial anomalies Artérielles intra et extra-crâniennes anomalies Cardiaques congénitales et Coarctation aortique anomalies oculaires (Eye) anomalies Sternales et ventrales (rajouté par la suite). La fréquence du syndrome PHACES est encore imprécise. Dans une étude prospective multicentrique conduite aux USA sur 1096 enfants porteurs d hémangiomes, 20% des 200 hémangiomes segmentaires du visage étaient associés à un syndrome PHACES et 88% de ces cas étaient des filles. Les anomalies neurologiques intra-crâniennes accompagnent dans plus de ¾ des cas des hémangiomes en plaques couvrant l aire fronto-palpébrale supérieure S1 + S4. Les anomalies cardiaques et aortiques seraient plus particulièrement associées aux hémangiomes S3 avec présence de raphé ou fossette médians supra-ombilicaux et d anomalies sternales (OMIM , syndrome dysplasie vasculaire-anomalies sternales). Le syndrome de Dandy Walker et les malformations du cervelet sont les anomalies cérébrales les plus fréquentes. Des atteintes vasculaires cérébrales congénitales sont également décrites (agénésies ou dysgénésie artérielles),. Elles peuvent entraîner dès la période néonatale ou parfois plus tardivement, accident vasculaire cérébral ischémique, hémiparésie, convulsions, déficit neurologique persistant moteur et cognitif, ou migraines sévères, tandis que s installent des zones cérébrales d infarctus du fait d une artérite occlusive progressive, (sténoses et tortuosités artérielles ou anévrysmes). Le nouveau-né atteint du syndrome PHACES est souvent neurologiquement asymptomatique, un suivi au long cours est nécessaire. Tout nouveau-né porteur d un hémangiome facial étendu et segmentaire de plus de 5 cm2 doit avoir outre l examen clinique diverses explorations : IRM cérébrale et examen ophtalmologique (atteintes S1 et S4) Echographie cardiaque et des gros vaisseaux ainsi qu une échographie abdominale (atteintes S1, S4 et S3) 14

14 Tableau 2. Anomalies associées au syndrome PHACES Type d anomalies Description Bilan conseillé Fosse Postérieure et autres anomalies cérébrales Hémangiome Anomalies Artérielles Anomalie de Dandy-Walker Anomalies de développement d un hémisphère cérébelleux ou du vermis, kyste arachnoïde, micropachygyrie, lissencéphalie localisée Facial segmentaire : S1 + S4 ou S3 dans ¾ des cas (possible atteinte hémifaciale voire bilatérale) Autres sites éventuels : orbite, larynx, sous-glotte, méninges, hémisphère cérébral, oreille interne, choroïde oculaire - Intra-crâniennes (vertébrales, carotide externe ou interne) Vasculopathie cérébrale occlusive évolutive, infarctus cérébraux. Vaisseaux cérébraux : agénésie, hypoplasie, origine aberrante, persistance de vaisseaux embryonnaires, tortuosités, sténoses, interruptions artérielles, anévrysmes artériels, circulations collatérales, Moya-Moya. - Extra-crâniennes (sous-clavière, aortique, etc.) IRM IRM Endoscopie ORL à discuter si siège S3 Echographie abdominale IRM et/ou angio-irm Angio-scanner cervico-thoracique (sur avis spécialisé) Echographie cardiaque et des vaisseaux du cou (atteinte S3+++) Anomalies Cardiaques et Coarcatation aortique Anomalies oculaires (Eye) Anomalies ventrales (Sternales et autres) Autres anomalies Coarctation aortique. Malformations cardiaques congénitales (canal artériel, atrésie tricuspide, tétralogie de Fallot, communication inter-ventriculaire ou inter-auriculaire, sténose pulmonaire) Colobome, microphtalmie, hypoplasie du nerf optique, glaucome, conséquences visuelles d un hémangiome palpébro-orbitaire, etc. Raphé médian supra-ombilical. Fossette pré-sternale, fissure sternale, agénésie sternale. Hypopituitarisme Hypothyroïdie Echographie cardiaque et de la base du cou Angio-scanner (sur avis spécialisé) Examen ophtalmologique IRM Radiographie Echographie Bilan endocrinien 15

15 Syndrome PELVIS/SACRAL/LUMBAR L acronyme anglais PELVIS regroupe les anomalies suivantes: hémangiomes Périnéaux, malformations génitales Externes, Lipomyéloméningocèle, anomalies Vésico-rénales, anus Imperforé et autre marqueur cutané (Skin tag). L acronyme SACRAL désigne la même situation : Spinal dysraphism, Anogenital anomalies, Cutaneous anomalies, Renal and urologic anomalies, Angioma of Lumbosacral localisation. Récemment les américains ont proposé l acronyme LUMBAR pour Lower body hemangioma and other cutaneous defects, Urogenital anomalies, Ulceration, Myelopathy, Bony deformities, Anorectal malformations, Arterial anomalies, and Renal anomalies En résumé, chez tout nouveau-né à risque, présentant un hémangiome segmentaire de la région périnéale, habituellement neurologiquement asymptomatique, une évaluation par IRM médullaire et abdomino-pelvienne (plus sensible que l échographie) est souhaitable. 7 RISQUES ENCOURUS Risque vital Les formes qui mettent en jeu le pronostic vital sont exceptionnelles et précoces. la détresse respiratoire qui peut compliquer les hémangiomes des voies aériennes supérieures et en particulier l hémangiome sous-glottique. C est une urgence thérapeutique, la présence d un hémangiome «en barbe» S3 doit attirer l attention, mais parfois il n y a pas d hémangiome cutané et seule la fibroscopie permettra de faire le diagnostic. l insuffisance cardiaque qui peut compliquer les hémangiomes volumineux extensifs, en particulier les hémangiomes hépatiques. Outre l examen clinique, une échographie abdominale et cardiaque est bien sur utile. l hémangiomatose digestive est rarissime mais redoutable, il faut évoquer cette possibilité chez un nourrisson ayant un hémangiome segmentaire quelle que soit sa localisation et présentant un melaena et/ou un syndrome occlusif (nécrose intestinale). dans le cadre d une hémangiomatose viscérale, une ou plusieurs localisations méningées sont possibles, elles sont à rechercher en cas d anomalies neurologiques. Cette éventualité reste,néanmoins exceptionnelle et la présence de lésions cérébrales doit plutôt faire évoquer d autres étiologies comme une lymphangiomatose multifocale ou une autre angiomatose. Il faut ajouter également le risque exceptionnel d hypothyroïdie dans les hémangiomes volumineux, en particulier les hémangiomes hépatiques, par destruction de la T3 (les hémangiomes peuvent sécréter de la déiodo déionidase). Risque fonctionnel Les formes mettant en jeu le pronostic fonctionnel sont habituellement les formes péri-orificielles : Les hémangiomes périorbitaires et surtout palpébraux peuvent être responsables d amblyopie.. La fonction visuelle peut être définitivement altérée à la suite d une anisométropie et/ou d une déprivation visuelle qui modifient la clarté de l image sur la rétine. L amblyopie peut être totale quand l axe visuel a été obstrué sur une longue période. Même si l axe visuel est dégagé, un astigmatisme peut résulter d une pression sur la cornée qui déforme l image sur la rétine, surtout si l hémangiome intéresse la paupière supérieure. Un strabisme peut également survenir par amblyopie ou par atteinte des muscles intra-orbitaires. le meilleur témoin d un envahissement orbitaire est clinique avec déplacement du globe oculaire. Il est essentiel de répéter régulièrement les examens ophtalmologiques pendant la phase de croissance de 16

16 l hémangiome, et l IRM peut s avérer utile pour explorer les localisations orbitaires intra et/ou extraconales. Les hémangiomes labiaux s ulcèrent fréquemment, ils peuvent gêner la succion et retentir sur le développement des structures maxillodentaires. Les hémangiomes narinaires peuvent menacer les structures narinaires sous-jacentes lors d un épisode de nécrose. les hémangiomes de l oreille peuvent entraîner une fermeture, une infection du conduit auditif et une surdité séquellaire. les hémangiomes pré-mammaires peuvent altérer la future glande mammaire. 17

17 Complication locale : l ulcération L ulcération est la complication la plus fréquente (16% dans une étude américaine prospective portant sur 1058 patients) figure 9a. Elle survient souvent vers 2-3 mois mais parfois dès la période néonatale. Elle est plus fréquente pour certaines localisations (région centro-faciale et périnée) et pour certains types d hémangiomes : hémangiome télangiectasique du siège et des organes génitaux, hémangiome en croissance rapide néonatale et à épiderme rouge luisant et aminci, hémangiome segmentaire facial. En principe, les hémangiomes profonds sans composante rouge superficielle s ulcèrent peu. Les signes annonciateurs sont des macules noirâtres en surface de zones rouges. L ulcération est très douloureuse, à l air libre comme au contact, ce qui rend pénible le moment des pansements malgré l administration d antalgiques. Très rarement, elle peut se compliquer de surinfection et d hémorragies. Ces saignements sont souvent surévalués par les parents mais peuvent exceptionnellement entraîner une anémie sévère avec nécessité de transfusion. Des cicatrices figure 9b, parfois importantes, succèdent aux plaies. 18

18 Figure 9a Figure 9b 19

19 Risque esthétique Les formes qui mettent en jeu le pronostic esthétique sont : Les formes extensives et télangiectasiques, en particulier des régions découvertes et de la sphère périnéale, où les phénomènes de nécrose sont importants Les hémangiomes centro-faciaux aux conséquences difficiles à réparer. Dans tous les cas, les hémangiomes infantiles sont responsables au minimum d une altération esthétique transitoire avec retentissement psychologique tout d abord chez les parents, puis chez l enfant lorsqu il grandit et qu il rentre en collectivité. 8 TRAITEMENT Indications thérapeutiques Tableau 3 Compte tenu de l évolution naturelle des hémangiomes infantiles avec régression spontanée au bout de quelques mois, la règle est l ABSTENTION THERAPEUTIQUE. Il en est ainsi pour plus de 80% des nourrissons. Cependant, l attente de cette régression ne peut être envisageable pour un certain nombre d hémangiomes alarmants : Ceux qui mettent en jeu le pronostic vital Ceux qui menacent une fonction Ceux qui sont compliqués d ulcération Ceux qui engendrent un préjudice esthétique majeur avec figures 10a et 10b retentissement psychologique Si on additionne tous les types de traitement susceptibles d être appliqués en phase de prolifération (corticostéroïdes systémiques, en injection intra-tumorale ou en application locale, soins d ulcères, antibiotiques oraux, laser à colorant pulsé et chirurgie d excision), une modalité thérapeutique est utilisée dans 38% des cas. Si on considère uniquement les traitements pharmacologiques visant à stopper la croissance d un hémangiome alarmant, environ 15% des nourrissons atteints reçoivent un traitement.

20 Figure 10b Figure 10a Tableau 3. Principales indications de traitement des hémangiomes infantiles Risque Vital (Rare) Hémangiome sous-glottique Hémangiome de grande taille : risque d insuffisance cardiaque (hémangiome hépatique) Hémangiome cérébral ou médullaire (risque de compression) Hémangiome digestif (hémorragies) Risque fonctionnel Hémangiome orbitaire ou palpébral : risque d amblyopie Hémangiome du conduit auditif Hémangiome labial Hémangiome nasal Hémangiome région périnéale à proximité d un orifice Hémangiome ulcéré douloureux Hémangiome avec risque esthétique Hémangiome de la face de grande taille Hémangiome nodulaire du nez, des lèvres ou de la paupière Hémangiome sous-cutané rétro-mamelonnaire chez une fille 18

21 Propranolol Tableau 4 Les bétabloquants, en particulier le propranolol, sont devenus le traitement médical de première ligne des hémangiomes compliqués. Le propranolol est d ailleurs la seule molécule qui a une officiellement une AMM dans les hémangiomes infantiles (HEMANGIOL ). Dans les heures qui suivent la prise de propranolol on observe un affaissement et un changement de couleur de l hémangiome ; ensuite, l effet se poursuit, mais plus lentement, aboutissant à une régression plus ou moins complète. Dans les cas les plus favorables après 6 mois de traitement il ne persiste que des télangiectasies résiduelles (figures 10 a et b). Lorsqu on donne le traitement précocement, au début de la phase proliférative de l hémangiome, la croissance de la tumeur est stoppée. A l arrêt du traitement, une reprise évolutive de l hémangiome est parfois observée (10 à 15% des cas), mais le plus souvent elle est modérée, et répond à une nouvelle cure de propranolol si nécessaire. Contrairement aux corticoïdes, les résistances au traitement sont exceptionnelles et un traitement tardif est également possible pour avancer une chirurgie par exemple. La dose recommandée est de 3mg/kg/jour en 2 prises pour une durée de 6 mois. L acceptabilité et la tolérance sont habituellement bonnes. Les principaux effets secondaires rapportés sont des hypoglycémies en période néonatale ou dans des situations de jeûne; l aggravation d un bronchospasme au cours des épisodes de bronchiolites. Ont également été décrits des malaises avec pâleur, des épisodes de cyanose et d hypotension asymptomatique, une diarrhée en début de traitement et très rarement des hyperkaliémies par lyse tumorale dans les gros hémangiomes ulcérés. L indication et la mise en route du traitement doit se faire dans un centre expert avec surveillance de la tension artérielle et de la fréquence cardiaque 1h puis 2h après la prise de propranolol, le traitement est ensuite donné en ambulatoire.

22 Tableau 4. Propranolol per os et hémangiomes, aspect pratique Quand? Hémangiome menaçant une fonction vitale (insuffisance cardiaque, compression des voies aériennes), une fonction essentielle comme la vision, hémangiome ulcéré douloureux ne répondant pas à des soins locaux classiques ou hémangiome risquant entrainer des distorsions anatomiques irréversibles (hémangiome du nez, des lèvres ). Le plus tôt est le mieux pour éviter les distorsions anatomiques et le développement d un tissu fibroadipeux (en pratique avant l âge de 3 mois, voire 2 mois pour les hémangiomes très à risque) Comment? Après élimination par l interrogatoire et l examen clinique d une éventuelle contre-indication (essentiellement antécédents de bradycardie ou de bloc auriculo-ventriculaire). En cas de doute, un avis cardiologique est requis. Propranolol suspension pédiatrique (HEMANGIOL ) : 3 mg/kg/j en 2 prises Monitorage 1h et 2 h après la première prise (pouls et TA) et à chaque augmentation de dose. Quel dosage? Commencer à 1 mg/kg/j pendant une semaine, puis augmenter à 2 mg/kg/j la semaine suivante, puis monter à 3 mg/kg/j. Si la tolérance est médiocre, un fractionnement de la dose en 3 prises et/ou une diminution à 2m/kg/j sont possibles Les résultats observés à la dose de 1mg/kg/j sont moins bon qu avec 3mg/kg/j, a contrario il n a pas été démontré qu un dosage supérieur à 4 mg/kg/j soit utile. Quelle durée de traitement? Le traitement initial est prescrit pour 6 mois. En cas de rechute à l arrêt le traitement peut être repris à la même dose pour 3 à 6 mois de plus (hémangiome segmentaire et/ou avec composante profonde volumineuse) Que faire en cas d effets secondaires? Effets mineurs : rien à faire pour les extrémités froides ou une TA diastolique basse asymptomatique. Fractionner la prise en cas de troubles digestifs (RGO ou diarrhée). Pour les cauchemars, éviter de donner le traitement après 17h ou bien réduire la posologie de la prise vespérale. Effets potentiellement graves: pour éviter les hypoglycémies, toujours donner le propranolol au moment d un repas,s assurer que l enfant tète à heures fixes. En cas de prises alimentaires insuffisantes, gastroentérite par exemple, suspendre la prise de propranolol quelques jours. De même, en cas de bronchospasme, suspendre le traitement quelques jours si c est au cours d un épisode infectieux intercurrent, et définitivement s il s agit d une récidive ou d un bronchospasme spontané (révélation possible d un asthme). Surveillance de la kaliémie en cas de traitement d un volumineux hémangiome, surtout s il y a une ulcération (phénomène de lyse tumorale). IMPORTANT : Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des hémangiomes. Le traitement doit être introduit dans un environnement clinique adapté pouvant faire face à un effet secondaire grave (bradycardie en particulier) 2

23 Corticothérapie générale On l utilise maintenant en seconde intention. Son mécanisme d action n est pas bien connu. Les molécules les plus couramment utilisées sont la prednisone et la prednisolone, avec une posologie d attaque variant entre 2 et 5 mg/kg/j pendant au moins 2 mois, puis diminuée très progressivement de façon à couvrir la période évolutive des premiers mois. La bétaméthasone peut aussi être utilisée à la posologie de 0,10 à 0,30 mg/kg/j. Même à ces doses élevées, le taux de réponse (régression ou simple stabilisation) n est que de 30 à 60%, l effet apparaissant entre la 2 ème et la 3 ème semaine de traitement. En cas de décroissance trop rapide, il existe souvent un rebond évolutif pouvant faire perdre tout le bénéfice de la première cure. Les effets secondaires sont bien connus et nombreux. Corticothérapie intra-lésionnelle Elle est réservée aux formes évolutives mais localisées, pour lesquelles un traitement par voie générale ou une chirurgie ne semblent pas indiqués. Le Kenacort retard est utilisé à la posologie de 3 à 5 mg/kg/procédure, les injections se faisant en plusieurs points sous anesthésie générale courte et en milieu chirurgical. Il faut en général 2 à 3 injections séparées d environ 2 à 3 mois. Le taux de bonne réponse est d environ 50%. Les effets secondaires sont limités et plutôt d ordre local : hypochromie, atrophie linéaire. A noter cependant une complication rare mais redoutable de par sa gravité : risque de cécité par occlusion centrale de la rétine lorsque l hémangiome est de localisation péri-orbitaire, ce qui contre-indique ce type de procédure. Interféron alfa-2a et 2b L interféron alfa est un agent anti-angiogénique qui diminue la prolifération des cellules endothéliales par une régulation négative du bfgf. Il est indiqué dans les formes graves en cas d échec du propranolol et de la corticothérapie générale. La posologie varie de 1 à 3 millions d unités/m 2 /jour par voie sous-cutanée, et le traitement est long : 6 à 12 mois. Les études montrent 40 à 50% de réponse complète, les premiers signes de régression apparaissant entre la 2 ème et la 12 ème semaines de traitement. Les effets secondaires sont fréquents associant fièvre et douleurs musculaires (syndrome pseudo-grippal), surtout en début de traitement. Sont également rapportés : une toxicité hématologique et hépatique, des cas d hypothyroïdie et de syndrome dépressif. La complication la plus grave, et potentiellement définitive, est une neurotoxicité avec diplégie spastique et retard de développement. 21