Antipaludiques : critères de choix en fonction de l évolution des résistances

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1 Antipaludiques : critères de choix en fonction de l évolution des résistances Jacques Le Bras 6 décembre 2007 DIU Maladies du voyage et santé des voyageurs jacques.lebras@bch.aphp.fr 1

2 Le Monde du Paludisme autochtone 500 millions de cas par an dans le monde 1-2 millions de morts par an (P. falciparum) enfants entre 6 mois et 4 ans Afrique intertropicale +++ : 1/4 des décès chez l enfant dus au paludisme 2

3 et le monde du Paludisme d importation chez le voyageur Au moins 30 millions de voyageurs par an (15 % : motif professionnel) Une augmentation des voyages internationaux de 73 % en 15 ans cas annuels de paludisme d importation estimés dans le monde cas mondiaux déclarés par an 150 morts par an 3

4 Délai moyen 15 j. 4 CNRPalu

5 Classification des antimalariques selon leur point d impact GAMETOCYTOCIDES : Formes sexuées et formes hépatiques SCHIZONTOCIDES : Formes endoérythrocytaires asexuées - lysosomotropes - antimétabolites - antibiotiques 5 CNRCP

6 quinine Quinoléine-méthanol (v. 1630), administration IV rapide dangereuse, demi-vie d'élimination 5-18h ; cinchonisme = bourdonnements, hypoacousie, vertiges, rapidement réversibles ; pas abortive ; lors de surdosage : hypotension, collapsus ; dose : 12mg/kg toutes les 12h pendant 5-7 jours en IV, IR, IM (injection profonde dans la cuisse) ou per os ; les chimiorésistances de P. falciparum sont peu fréquentes sauf dans les régions frontalières de la Thaïlande et en Amazonie. 6 Cnrcp

7 chloroquine (Nivaquine ) Amino-4-quinoléine (1945) ; absorption très rapide, se concentre dans les cellules, faible Vd : concentrations transitoirement toxiques en IV ou IM, Cmax 1-8h, demi-vie 2-3 j (demi-vie terminale 2 mois) ; peut entraîner une rétinopathie (> 75g par an), parfois prurit très intense chez les sujets de race noire, troubles digestifs, céphalées, vertiges, troubles visuels ; au-delà de 1g (enfant) ou 4g (adulte) : hypotension artérielle, collapsus, arrêt cardio-respiratoire ; 7 Cnrcp

8 chloroquine (2 ) médicament de choix du traitement présomptif du paludisme en zone d'endémie, du traitement curatif du paludisme à P. falciparum contracté en Amérique Centrale et en Haïti et à P. vivax, P. ovale, P. malariae contracté en toutes zones : 25 mg/kg en 3 jours ; en chimioprophylaxie, en l'associant avec le proguanil dans les régions où des souches chloroquino-résistantes sont présentes mais minoritaires ; chloroquino-r fréquente de P. falciparum, R de P. vivax observées depuis 1989 en Asie. 8 Cnrcp

9 proguanil (Paludrine ) biguanide de synthèse (1948) ; absorption lente, complète, Cmax 3-6 h, biotransformation hépatique partielle en cycloguanil (30%) qui est la forme active, variable selon les sujets : les "métaboliseurs lents" risquent parfois un échec prophylactique, demi-vie 8-24 h ; la cyclisation forme une molécule proche de la pyriméthamine : résistance croisée ; le mieux toléré des antipaludiques, sans contre-indication, aphtose buccale parfois ; chimioprophylaxie : 3 mg/kg/j (n'est plus utilisé en thérapeutique) plus 1,5 mg/kg/j (Savarine ) analogue : chlorproguanil (Lapudrine ). 9 Cnrcp

10 Chimiorésistance : définition Capacité d une souche d agent pathogène à se multiplier ou à survivre en présence de concentrations d un médicament qui détruit normalement les parasites de la même espèce ou prévient leur multiplication. Résistance de P falciparum aux antipaludiques : toute fièvre après 72h de traitement avec une persistance de la même souche de P. falciparum que la souche initiale. 10 Cnrcp

11 Pourquoi le paludisme (à falciparum) est chimiorésistant? Production de la chimio-resistance : mutation(s), Usage massif des antipaludiques : 2 x 10 9 cp de chloroquine en 1978 en Afrique, Le profil pharmacocinétique individuel d un médicament contribue à la sélection des parasites résistants (MQ > QU) 11 Cnrcp

12 Mortalité du paludisme & chloroquino-résistance Taux de mortalité attribuable au paludisme àmlomp, Sénégal (Trape et al., 1998) Mortalité du paludisme (pour mille par an) ans 5-9 ans L émergence de la chloroquino-r dans une zone sous chimioprophylaxie de masse a un impact démontré sur la mortalité attribuable au paludisme 12

13 Nécessité de la surveillance de la résistance Surveiller quoi? (résistances cliniques, de souche, génétiques) Surveiller où? (Pays, région, ville, quartier) Surveiller qui? (malades ou porteurs, résidents ou voyageurs) Surveiller quand? (périodicité) 13

14 Méthodes d étude de la chimiorésistance Tests in vivo Dosages Tests de culture in vitro Tests moléculaires (PCR) 14 Cnrcp

15 Tests in vivo OMS 01 : interprétation Echec thérapeutique précoce (ETP) : apparition d'un paludisme grave à J1, 2 ou 3 + parasitémie ; fièvre à J2 avec une parasitémie > à J0 ; fièvre à J3 + parasitémie ; parasitémie J3 = ou > 25% de J0. Echec thérapeutique tardif (ETT) : paludisme grave + parasitémie entre J4 et 14, sans ETP ; fièvre + parasitémie entre J4 et 28 sans ETP. Echec parasitologique tardif (EPT) : parasites sans fièvre entre J4 et 28 sans ETP ni ECT Réponse clinique et parasitol. adéquate (RCPA). 15 Cnrcp

16 globalatlas.who.int 16

17 N isolates halof quinine atov artem dh amod md cyclog pyrim lumef meflo doxy in vitro drug-susceptibility of african Pf isolates imported in France, decreased suscept. susceptible 17

18 Justification des tests moléculaires Les méthodes in vivo et in vitro longues, coûteuses, pas de carte correcte de la R en Les mutations de résistance : - sont prédictives des phénotypes de résistance, - sont, dans la majorité des situations de bons prédicteurs de l issue du traitement, -peuvent régresser puisqu elles ont un coût biologique. - l épidémiologie moléculaire peut orienter les choix de déploiement thérapeutique. 18 Cnrcp

19 Allele frequencies of drug-resistance genes and microsatellite loci in eastern Sudan, over 12 years 19 Abdel Muhsin 2004

20 Bi-R (CQ et Cyc) de P. falciparum (cas importés France, ) 50 % augmentation de la CQ + Cyc R en (p=0.003)

21 Résistance à la chloroquine plus DHFR-R de Pf importé en France % bi-résistance Mali (zone 2) Sénégal- Gambie C. d'ivoire Bénin-Togo (zone 3) Cameroun (zone 3) Congo-RDC (zone 3) Comores (zone 3) Total Afrique 21 Cnrcp

22 Chimiorésistance de P. falciparum chez le voyageur en 2004 Le Sénégal est désormais un pays du groupe 3 La chloroquino-résistance augmente à nouveau en Afrique dans les pays du groupe 2 La première cause du paludisme d importation est l inobservance de mesures préventives validées et le plus souvent connues des voyageurs Les traitements de référence, en France, restent des monothérapies Les échecs thérapeutiques sont en majorité liés à des malabsorbtions ou des non observances 22 Cnrcp

23 sulfadoxine - pyriméthamine (Fansidar ) Anti-folates (1965) ; demi-vie de 4 jours (P) et 5-8 jours (S), les sujets "acétyleurs rapides" élimineront rapidement la molécule (cause d échec) ; pas antipyrétique, action lente, résistance fréquente de P.vivax et P.ovale ; risque d agranulocytose, d épidermolyse grave (< 0,02%) ; P : la résistance se sélectionne rapidement, est fréquente; dose unique de 1 et 20 mg/kg de P et S, respectivement, en IM ou 1 cp/20 kg per os ; altèrent la gamogonie chez l'anophèle, ce qui diminue la transmission. 23 Cnrcp

24 méfloquine (Lariam ) quinoléine-méthanol (1972) : élimination lente et variable, demi-vie de 6 à 41 jours ; traitement : 20 à 25 mg/kg en 2 à 3 prises orales à 8h d'intervalle, chimioprophylaxie : 3 mg/kg/semaine ; complications neuro-psychiatriques dans 1/200 à 1/1700 traitements curatifs ; contre-indiquée dans les affections psychiatriques ou neurologiques ; chimiorésistances de P. falciparum peu fréquentes sauf dans les régions frontalières de la Thaïlande. 24 Cnrcp

25 halofantrine (Halfan ) 9-phénanthrène-méthanol (1976) peu soluble ; absorption orale très variable selon les sujets (moy. 36%) : rechutes tardives (1 à 3 sem.) liées à une absorption insuffisante ; une seconde cure expose à un risque majoré d allongement du QT c, Cmax 9-17 h, demi-vie 14-80h ; transformée dans l'organisme en métabolite débutylé actif, de demi-vie 103 h en moyenne ; même spectre d'activité que la méfloquine, chimiorésistances de P. falciparum peu fréquentes (résistance croisée avec la méfloquine) ; allongement QTc fréquent, sans conséquences sauf chez des sujets ayant des anomalies cardiaques. 25 Cnrcp

26 atovaquone Hydroxynaphthoquinone (1982), large spectre d'activité antiprotozoaire; biodisponibilité 22%, clairance plus lente dans les populations africaines (t 1/2 73h) que dans les populations asiatiques (t 1/2 31h), action schizonticide lente (TDP 60h) ; sélection de mutants résistants très rapide chez P. falciparum : 30% de rechutes, d'autant plus fréquentes que la charge parasitaire était élevée ; potentialisation avec le proguanil (indépendamment de l action de son métabolite) ; association atovaquone-proguanil en traitement (1g mg/jx3) ou prophylaxie (250 mg mg/j) (Malarone ). 26 Cnrcp

27 Echecs de l atovaquone-proguanil en France Pays d infestation Parasitémie (j0) J d échec : parasitémie Interrogatoire cas n n 1 Togo 13% J26 : 5% 2 tts atov + prog : cas n n 2 Mali + Burkina Faso ND J26 : 0.04% - le premier prescrit à l hôpital, - le second par un généraliste N Clones, type avant après E, F F, G ND ND Atov. pheno. CI 50 (seuil > 50nM) avant après échec 8240 ND échec Cytb génotype avant après Y268 S268 ND S268 Echec n 1 = résistance associée à une mutation cytb Echec n 2 : mutation cytb mais résistance parasitaire très probable 27

28 sensibilité in vitro de Pf à l atovaquone IC 50 (nm) Réponse thérap inconnue RCPA ETT 28

29 Traitement des accès s palustres en France : Place de l atovaquone-proguanil (AP) CNREPIA 2004

30 doxycycline Schizontocide d action lente, inhibiteur de la synthèse protéique ; effets secondaires digestifs, toxicité hépatique à forte dose, contre-indiquée dans la grossesse et chez l enfant de moins de 8 ans ; donnée à 2x8 mg/kg per os x 7j avec la quinine ; en prophylaxie en cas de résistance ou d intolérance à la méfloquine : 100 mg/j chez l adulte (Doxypalu ). 30 Cnrcp

31 Du qinghaosu à l artémisinine 4 ème siècle av. JC : décoction de qingaosu, 1970 : sesquiterpène lactones d Artemisia annua, 1980 : artémisinine en Chine ; 1990 : artésunate, artémether, antipaludiques de première intention dans le SE asiatique. 31 Cnrcp

32 Antimalariques disponibles face à la résistance sulfadoxine -pyriméthamine (Fansidar ) 1 amodiaquine (Camoquin, Flavoquine ) 2 méfloquine (Lariam, Méphaquine ) 100, 10 artéméther (Paluther ) 10 artésunate (Arsumax ) 10 quinine 50 halofantrine (Halfan ) 300 associations : méfloquine + artémether (ou artésunate) 10 amodiaquine + artesunate (Arsucam ) 10 dapsone+ chlorproguanil (LapDap ) 10 quinine + cycline (ou clindamycin) 100 artémether + luméfantrine (Riamet,coartem ) 300, atovaquone + proguanil (Malarone ) 300 Cnrcp

33 33 Coarsucam ASAQ Winthrop

34 Les alternatives à la chloroquine, amodiaquine et sulfadoxine-pyriméthamine sont 10 fois plus chères Compexité croissante des traitements Prix d un traitement ( ) Les prix diminueront si la demande augmente

35 Paludisme dans le monde, OMS 2005 % d enfants fiévreux traités par la chloroquine ou un autre antipaludique, Afrique,

36 fake artesunate in southeast Asia Location and proportion of fake artesunate samples collected. Artesunate is a key antimalarial drug in the treatment of multidrug-resistant Plasmodium falciparum malaria in southeast Asia. We investigated the distribution of counterfeit artesunate tablets by use of the simple and inexpensive Fast Red TR dye techn. We also aimed to identify distinguishing characteristics of the fake drugs. Of 104 shop-bought "artesunate" samples from Cambodia, Laos, Myanmar (Burma), Thailand, and Vietnam, 38% did not contain artesunate. Characteristics such as cost and physical appearance of the tablets and packaging reliably predicted authenticity. The illicit trade in counterfeit antimalarials is a great threat to the lives of patients with malaria. The dye test will assist national malaria control authorities in urgently needed campaigns to stop this murderous trade. 36 Newton et al, Lancet, 2001.

37 Critères pour le choix d un antimalarique (dans l ordre de priorité) 1- Mort rapide des parasites intraérythrocytaires. 2- Sécurité et absence de toxicité (bon index thérapeutique). 3- Facilité d administration (idéalement une forme orale efficace en dose unique). 4- Faible coût. 5- Réfractaire au développement de résistance. 37 Cnrcp

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39 luméfantrine Benflumétol (1993). Pas absorbée chez le sujet à jeun (t 1/ h). La débutyl-luméfantrine, 5 à 8 fois plus active que la molécule parente, est produite par la CYP3A4 des microsomes hépatiques. La cinétique du métabolite n est pas connue ; action similaire à la méfloquine et l halofantrine (TDP 54h) ; allongement de l espace QTc, ne semble pas dose dépendant ; association artémether-luméfantrine en traitement 80mg+480mg x2/j x 3 (Riamet, Coartem, 2000). 39 Cnrcp

40 Artéméther-Luméfantrine(A-L) Riamet ou Coartem : cp à A=20mg + L=120mg Artéméther: dérivé liposoluble de l artémisinine, bonne biodisponibilité, t ½ = 2h Toxicité neurologique chez l animal en IM, rien per os; rien cliniquement chez l homme. Activité rapide dès le stade trophozoïte: TDP 30h, et bloque la formation des gamétocytes. Luméfantrine: Amino alcool apparenté à l halofantrine; biodisponibilité variable, t ½ = h. Toxicité cardiaque? Non. Activité schizonticide lente, TDP 54h Posologie adulte: 4 cp X 2/jour X 3 jours (6 prises en 3 jours, et non 4 en 2 jours) 40

41 Artémether-luméfantrine (A-L) taux de guérison à J28 ou J35 Médicament N TDP (h) TDF (h) % guérison J28 QTc > 30 ms A-L * 16,7% Halofantrine p< NS % *4 prises (97% guérison J28 en 6 prises en Thaïlande) 41 Cnrcp

42 primaquine & tafénoquine (Etaquine ) amino-8-quinoléine (1951) ; absorption et métabolisation rapides (C max 1 à 3h), demivie de 6h ; oxydante bloquant la respiration mitochondriale (contreindiquée dans le déficit en G6PD) ; active contre les formes préérythrocytaires (dont les hypnozoïtes de P. vivax et P. ovale) (0,25 mg/kg/jour pendant 14 jours) et les gamétocytes des quatre espèces (0,75 mg/kg en prise unique). La tafénoquine (Etaquine, en développement) serait mieux tolérée. 42 Cnrcp

43 N 24 (12 juin 2007) RECOMMANDATIONS SANITAIRES POUR LES VOYAGEURS 2007 (à l attention des professionnels de santé) VACCINATIONS, PALUDISME, DIARRHEE DU VOYAGEUR, MESURES D'HYGIENE, PREVENTION DES RISQUES LIES AUX ARTHROPODES, MST 43

44 FACTEURS INTERVENANT DANS LE COUT DU MEDICAMENT coût réel par jour de traitement durée de prescription : Lariamde J-10 às+3 Savarine & Doxypalu de J-1 à S+4 Malarone de J-1 (ou J0) à S+1 conditionnement : Savarine & Doxypalu 28 cp, Lariam 8 cp, Malarone 12 cp remboursement SS : aucun prise en charge par l entreprise? 44

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