HEURTEBIZE Gabriel Vous allez tomber amoureux de nouuuus! La peau douce quoi!

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1 HEURTEBIZE Gabriel Vous allez tomber amoureux de nouuuus! La peau douce quoi! HARDILLIER Paul Mardi 14 Février 14h-16h Merci à Julie pour les feuilles et merci à Rémy pour son soutien «Elle est bonne Affligem? Et le film il est bien?» Les Progestatifs La progestérone est considérée comme la seule hormone naturelle de cette famille. Elle n a un rôle physiologique que chez la femme et son action s exerce sur des tissus préalablement stimulés par les estrogènes. Elle est indispensable au développement de la gestation. Au cours de la phase lutéale, elle coagule la glaire cervicale. Elle contribue aussi au développement de la glande mammaire en favorisant l accroissement des acini glandulaires. Les dérivés de type 19-nor sont un peu plus hépatotoxiques que les autres progestatifs. La synthèse de progestérone commence au 10 ème jour du cycle pour atteindre un pic au 21 ème jour. Elle est synthétisée durant la deuxième partie du cycle. On a des dérivés de la progestérone : - 17α-hydroxyprogestérone - médroxyprogestérone - mégestrol - chlormadinone - cyprotérone : cycle cyclopropyl, ce progestatif possède également des propriétés antiandrogéniques - médrogestone - dihydrogestérone : on a une inversion de la configuration absolue au niveau du carbone en position 19 Toutes ces molécules découlent les unes des autres. On a des modifications structurales : - pour améliorer les propriétés pharmacodynamiques, introduction de substituants en position 6 : méthyl, chlore qui va augmenter l activité progestative. On a aussi l introduction d une double liaison en position 6-7 qui améliore cette activité (Mégestrol) - pour améliorer les propriétés pharmacocinétiques, par exemple avec l introduction de l hydroxyle ou méthyl en position 17alpha qui va rallonger la demi-vie par rapport à la progestérone. On a des dérivés de la 19-norprogestérone. Celle-ci n est pas utilisable en thérapeutique : - Nomégestrol - Promégestone : un peu particulière car on a une double liaison 9-10 et allongement de la chaine éthyle en propyl. On a des dérivés de la 19-nortestostérone avec une fonction acétylénique en 17alpha. Ce sont des molécules liées chimiquement à l éthinylestradiol. - Noréthistérone - Tibolone : progestatif mais les métabolites ont d autres activités hormonales - Norgestrel, Lévonorgestrel - Norelgestromine : prodrogue car pas de fonction cétone en C3 - Norgestimate : prodrogue car pas de fonction cétone en C3 - Gestodine - Etonogestrel - Desogestrel : prodrogue car pas de substituant en C3. - Diénogest Pour la drospirénone, on a deux cyles pyrols. Exceptionnellement, pour les progestatifs, il n est pas nécessaire d apprendre tous les noms de spécialité! Les capsules d utrogestan s administrent autant par voie orale que vaginale même si c est rare! 1

2 La progestérone peut être utilisée soit seule soit en association avec par exemple l estradiol ou l estriol pour des indications hypofolliculinémie et non progestative. On note la même association pour la médroxyprogestérone dans Duova avec l estradiol ou la chlormadine dans Belara avec l éthinylestradiol. La pilule Diane a des propriétés anti-androgéniques donc des indications contre l acné. C était d ailleurs la raison de sa commercialisation initiale. Norlevo est une contraception d urgence. Conclusion à savoir : Les dérivés de la progestérone et de la 17alpha progestérone sont principalement administrés par voie locale et sont soit utilisés seul (hypofoliculinémie) ou en association avec de l éthinylestradiol (Pilule anticonceptionnel) ou l estradiol ou l estrane (traitement hormonal substitutif) On a essentiellement des formes comprimées mais il existe aussi des dispositifs transdermiques, des capsules (voie orale ou vaginale), La synthèse des progestatifs est facile et assez rapide. Elle se fait à partir du cholestérol. Soit par voie chimique ou enzymatique, on hydrolyse la chaîne du cholestérol pour obtenir la prastérone. A partir de la prastérone : - on traite par du cyanure de potassium, on obtient un intermédiaire cyanhydrile qui va se déshydrater. On fait après agir un organocadmien (car on veut une addition 1, 2 alors que pour les organomagnésiens on a une addition 1, 4. De plus, si on met un organomagnésien sur le nitrile, on va jusqu à l alcool tertiaire). - on introduit une fonction acétylénique en 17-alpha, on chauffe, on obtient un alcyn αβ insaturé. On a ensuite une hydratation et une addition de type Markovnikov sur le carbone le plus substitué pour conduire à l énol correspondant en équilibre avec la cétone : prégnadiénolone. - on peut aussi obtenir la prégnadiénolone à partir de la diosgénine De la prégnadiénolone, on a une réduction avec H2/Pd pour avoir la prégnénolone. On a ensuite une réaction d oxydation : réaction d Oppenauer. Cette dernière est une réaction de dismutation utilisant un alcoxyaluminate. Pendant qu on oxyde la fonction alcool, on réduit la fonction cétone. On a alors obligatoirement une migration de la double liaison. Synthèse de la méthoxyprogestérone : ArCO3H : peracide permettant de faire l époxyde sur la double liaison. La réaction est régiospécifique car il n y a qu une seule double liaison et même régiosélective car on a un encombrement stérique au-dessus. CH3MgBr : substitution nucléophile de type 2 stéréo et régiosélective, l attaque se fait sur le carbone le moins encombré. Le méthyle est au-dessus du plan en orientation béta car c est la face la moins encombrée, l addition est trans donc l hydroxyle est en dessous du plan. On déprotège ensuite la fonction cétone et on fait une oxydation. La dernière ligne correspond évidemment à une prototropie, c est un équilibre thermodynamique. Par l intermédiaire d une prototropie, le méthyle passe en dessous du plan. Commenter la synthèse de la tibolol à l examen (rire de Mr. Gueffier on sait jamais ça pourrait tomber à l exam, à vous de voir, ça dépend si on est gentil ou pas ). Propriétés pharmacocinétiques : - La plupart des progestatifs subissent un cycle entérohépatique et sont stockés dans le tissu adipeux. - Ils sont principalement éliminés par voie urinaire, sous forme métabolisée. Propriétés pharmacologiques : Il est à noter qu avec les progestatifs, on a une induction de l azoospermie expérimentée en vue d une contraception masculine. A l heure actuelle, on sait faire une contraception masculine sans troubles de l érection mais on préfère laisser ça à ces dames! Par ailleurs, les progestatifs ont un effet antimétabolique, ils sont diabétogène d où la nécessité d un suivi glucidique. Effets indésirables : - Modifications du cycle menstruel : raccourcissement du cycle, saignements intercurrents, aménorrhée, métrorragie) - Aggravation des insuffisances veineuses des membres inférieurs, des thrombophlébites 2

3 - Troubles hépatiques pouvant se traduire par un ictère - Hypertension artérielle - Hyperglycémies On a normalement pas de problèmes sauf cas particuliers. Si on observe les signes ci-dessus, cela est signe d un surdosage. Précautions d emploi : - Avant la mise en place du traitement : on réalise un examen gynécologique et clinique. On établira un diagnostic en cas d hémorragie intra-utérine, on vérifiera l hormonodépendance d une tumeur dans cette indication - On les utilisera avec prudence en cas d antécédents d infarctus du myocarde ou cérébral, d accidents thromboemboliques, d altération de la fonction hépatique, d hypertension artérielle, de diabète. - Interrompre le traitement en cas de troubles oculaires (perte de la vision, diplopie, lésion vasculaire de la rétine), d accidents thromboemboliques et de céphalées importantes. Interactions médicamenteuses : - Association déconseillée : Inducteurs enzymatiques (Molécules fortement métabolisées, il faudra adapter les posologies). Contre-indications : - Communes : - Antécédents thromboemboliques - Troubles hépatiques sévères - Hypersensibilité - Femme enceinte ou qui allaite - Hémorragies génitales non diagnostiquées - Dérivés de la progestérone et de la 19-norprogestérone : HTA sévère - Dérivés de la 19-nortestostérone : cancer du sein et de l endomètre. Indications : - Troubles liés à une insuffisance en progestérone : syndromes pré-menstruels, irrégularités menstruelles par dysoluvlation ou anovulation, mastopathies bénignes, préménopause, ménopause (THS) - Création d un cycle artificiel en association aux estrogènes - Endométrioses - Traitement adjuvant de la chirurgie ou de la radiothérapie des autres traitements des cancers du sein et de l endomètre : médroxyprogestérone - Traitement palliatif des carcinomes mammaires : mégestrol - Menace d avortement, prévention des avortements, menace d accouchement prématurés par absence lutéale liés à un déficit en progestérone : progestérone, 17alpha-hydroxyprogestérone. - Hirsutismes majeurs d origine non tumorale en association aux estrogènes (Androcur pour ses propriétés antiandrogéniques, les androgènes sont responsables de la pilosité). - Contraction : seul ou en association aux estrogènes Indications chez l homme : - Traitement palliatif du cancer de la prostate du fait des propriétés antiandrogéniques et antignoadotropiques (Androcur ) - Réduction des pulsions sexuelles dans les paraphilies (tout ce qui est déviance sexuelle) en association avec une psychothérapie (Androcur ) 3

4 Les Antiprogestatifs On a une seule molécule à notre disposition : Mifépristone (Mifégyne ). C est un 19-norstéroïde doit nous faire penser à la toxicité hépatique majorée. On a en position 11 un groupement phényl qui suffit pour les identifier. Propriétés pharmacocinétiques Le métabolisme hépatique suit deux voies principales : - oxydation sur le méthyl - N-dealkylation L élimination est biliaire à 90% Propriétés pharmacologiques C est un antiprogestatif agissant par compétition avec la progestérone. Elle est utilisée pendant la grossesse, elle conduit à son interruption. Utilisée seule, elle induit l expulsion du fœtus dans 60% des cas. On administre séquentiellement avec un analogue des prostaglandines. Elle possède également une forte affinité pour le récepteur aux glucocorticoïdes. Effets indésirables : - Métrorragies prolongées (environ 12 jours) parfois très abondantes entrainant un risque d anémie - Douleurs abdominales et pelviennes (peut donner lieu à une prise en charge thérapeutique) Précautions d emploi : En cas de suspicion d insuffisance surrénalienne aiguë, associer de la dexométhasone (corticoïde). Interactions médicamenteuses : - Associations déconseillées : - Inducteur enzymatique : diminution de l activité par augmentation du métabolisme - AINS : diminution de l activité Contre-indications : - Dans toutes les indications : allergie, insuffisance surrénalienne chronique, asthme sévère non contrôlé, porphyries héréditaires. - Dans l IVG : grossesse non confirmée, grossesse de 63 jours d aménorrhée et plus, suspicion de grossesse extra-utérine, contre-indication aux prostaglandines Après 63 jours, l IVG devra se faire par voie chirurgicale. Lors de la préparation du col utérin à l interruption chirurgicale de grossesse : - Grossesse non confirmée par échographie ou biologiquement - Grossesse de 84 jours d aménorrhée et plus - Suspicion de grossesse extra-utérine Indications : - Interruption médicamenteuse de grossesse intra-utérine évolutive. En association séquentielle à un analogue des prostaglandines, au plus tard au 63 ème jour d aménorrhée - Ramolissement et dilatation du col utérin en préparation à l interruption chirurgicale de grossesse du premier trimestre - Préparation à l action des analogues des prostaglandines dans l interruption de grossesse pour raison médical (au-delà du premier trimestre) - Induction du travail lors de mort fœtale in utero Les analogues de prostaglandines utilisés sont le Gémoprost, le Misoprostol, le Sulprostone, le Dinoprostone. Attention, Misoprostol, à la même dose, est utilisé comme cytoprotecteur gastrique dans Cytotec. Diapo 19 sur la Législation de l IVG : Correction : ce n est pas «avant la 7 ème semaine» mais «avant le 63 ème jour». 4

5 Cas pratiques Madame Encoredeux, Arimidex 1mg : 1 gélule par jour qsp 1 mois Gydrelle : 1 application vaginale par jour 1 tube Arimidex : anastrozole antiestrogène, inhibiteur de l aromatase Gydrelle : estradiol estrogène utilisé dans le traitement des affections vulvovaginales dues à une carence estrogénique postménopausique. CI en cas de cancer du sein. Traitement d un cancer du sein métastasé chez une femme ménopausée à récepteurs estrogéniques positifs On maintient Arimidex et on enlève Gydrelle. Madame Ceffini, Estrapatch : 1 dispositif transdermique tous les 3 jours Gardenal : 3 comprimés au lever QSP 3 mois Gardenal : Antiépileptique : phénobarbital : inducteur enzymatique, induction du métabolisme de l œstrogène, diminution de l efficacité. Prescrit le matin Il entraine des somnolences, préférable le soir Estrapatach : Estradiol Association à prendre en compte : diminution de l efficacité de l estrogène par augmentation du métabolisme. Maintenir le gardenal en adaptant les posologies. Madame Pasdechance, Primolut-Nor : 1 comprimé au 5 ème et 25 ème jour du cycle Stagid Norethistérone anticonceptionnel c est un progestatif macrodosé. Contraceptif de deuxième intention chez les femmes présentant une CI à une contraception estroprogestative. Il est diabétogène Stagid : Metformine hypo biguanides. Utilisé chez les patients en surcharge pondérale Association à prendre en compte, adapter les poso, renforcer la surveillance de la glycémie Contraception chez une femme diabétique. Chez cette femme en surcharge pondérale, l utilisation d un estroprogestatif est contre-indiquée. Il faut utiliser de préférence une pilule microdosée en continu type Cérazette. Il faut faire attention à la mauvaise tolérance gyncéologique et à l oubli!!! En pratique, chez ces femmes on utilisera une contraception mécanique ou un progestatif macrodosé (imcompréhension de Mr. Gueffier concernant cette dernière phrase, il nous tiendra au courant au prochain cours). 5