Les nouvelles insulines : intérêts et inconvénients. New insulins: interests and convenients

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1 Modern insulin treatment, known as basal-bolus is based on the physiology of insulin secretion with a permanent basal secretion over the 24 h and a peak of secretion at the time of the meals. The objective of this treatment is obtaining a strict normoglycemia (80 to 120 mg/dl fasting, less than 140 mg/dl postprandial, bringing glycosylated hemoglobin to around 6.5 7%) while minimizing the hypoglycemic risk and ensuring the best possible quality of life. The ideal basal insulin must meet the interprandial insulin needs, to provide stable interprandial blood glucose levels. Hitherto the basal insulin treatment was mainly provided by 2 3 daily NPH- or 1 2 daily ultralente insulin injections. The average duration of action of NPH insulin, 8-16 h, explains the need for multiplying the injections to cover the nyctemer. Its peak of action, 3 4 h after the injection, increases the risk of hypoglycemia at the end of the morning and at night. Insulin ultralente is no more available in France to the profit of analogues of long duration of action aiming at ensuring better glycemic stability (better reproducibility) and improved quality of life. These analogues of insulin are soluble, i. e. they do not require agitation, thus limiting educational time and the risk of error. The time of onset of action of conventional insulin explains the need for carrying out the injection 1/2 3/4 h before the meal to optimize the control of the postpran- Réanimation 15 (2006) Mise au point Les nouvelles insulines : intérêts et inconvénients New insulins: interests and convenients A. Sola *, E. Larger, J. M Bemba, F. Elgrably, G. Slama Service de diabétologie, Hôtel-Dieu, APHP, 1, place du Parvis-Notre-Dame, Paris cedex 04, France Disponible sur internet le 06 octobre 2006 Résumé Les schémas modernes d insulinothérapie, dits «basal-bolus» s appuient sur la physiologie de la sécrétion d insuline avec une sécrétion basale permanente sur les 24 heures et un pic de sécrétion au moment des repas. L objectif de ce traitement est l obtention d une stricte normoglycémie (0,80 à 1,20 g/l avant les repas, moins de 1,40 g/l après les repas ramenant l hémoglobine glyquée autour de 6,5 7 %) tout en minimisant le risque hypoglycémique et assurant la meilleure qualité de vie possible. L insulinothérapie basale idéale doit couvrir les besoins insuliniques interprandiaux, stabiliser les glycémies. Jusqu alors l insulinothérapie basale était assurée majoritairement par deux ou trois injections d insuline d action lente (NPH : Neutral Protamin Hagedorn), ou une à deux injections d insuline ultralente quotidiennes. La durée d action moyenne de 8 à 16 heures de l insuline NPH explique la nécessité de multiplier les injections pour couvrir le nycthémère. Son pic d action trois à quatre heures après l injection favorise les hypoglycémies de fin de matinée et nocturnes. L insuline ultralente susceptible de couvrir le nycthémère souffre d une grande variabilité d action d un jour sur l autre et n était disponible qu à la seringue. Elle vient d être retirée du commerce au profit d analogues de longue durée d action, insulines génétiquement modifiées, visant à assurer une meilleure stabilité glycémique (meilleure reproductibilité) et un meilleur confort de vie. Ces insulines, solubles, ne nécessitent donc pas d agitation pour remise en suspension, limitant ainsi le temps éducatif et le risque d erreur. Le délai d action de l insuline rapide conventionnelle explique la nécessité de réaliser l injection une demi-heure à trois quarts d heure avant le repas afin d optimiser le contrôle des glycémies postprandiales. Son impact sur la qualité de vie n est pas négligeable. Sa durée d action trop longue (cinq à huit heures) favorise les hypoglycémies. Des analogues rapides de l insuline ont été mis au point conférant à ces insulines un délai d action et une durée d action plus courts. Associée à une insulinothérapie basale, l insuline ultrarapide effectuée juste avant les repas autorise les horaires variables de repas. Les sauts de repas sont également possibles (pas d insuline ultrarapide). De nouvelles méthodes éducatives, appelées «insulinothérapie fonctionnelle», permettent, entre autre, de donner les clés aux patients sous schéma basal-bolus pour ajuster la dose d insuline ultrarapide à la quantité variable de glucides absorbée au prix d une autosurveillance glycémique intensive Société de réanimation de langue française. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Abstract * Auteur correspondant. Adresse agnes.sola@htd.aphp.fr (A. Sola) /$ - see front matter 2006 Société de réanimation de langue française. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi: /j.reaurg

2 A. Sola et al. / Réanimation 15 (2006) dial blood glucose. This has a non-negligible impact on the quality of life. The long (5 8 h) duration of action of conventional insulin promotes hypoglycemias. Fast analogues of insulin were developed to improve these kinetics characteristics: they have shorter time of onset and shorter duration of action. When associated with a basal insulin treatment, fast-acting insulin, injected right before the meals, authorizes flexible hours of meals. Skipping meals is also possible. A new educational method, called functional insulin treatment, makes it possible, amongst other things, to give the keys to the patients using basal-bolus insulin regimen to adjust the amount of fast-acting insulin to variable quantities of glucids at the price of intensive self-monitoring of blood glucose levels Société de réanimation de langue française. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Insulinothérapie ; Analogues rapides de l insuline ; Analogues lents de l insuline ; Schéma basal-bolus ; Insuline aspart ; Insuline lispro ; Insuline glulisine ; Insuline glargine ; Insuline détémir ; Insuline NPH Keywords: Insulinotherapy; Rapid acting insulin analogs; Long acting insulin analogs; Basal-bolus insulin regimen; Aspart insulin; Lispro insulin; Glulisine insulin; Glargine insulin; Detemir insulin; NPH insulin La plupart des sociétés savantes recommandent de maintenir chez les diabétiques insulinodépendants (type 1) une valeur moyenne d hémoglobine glyquée (HbA1c) la plus proche possible de 7 %, soit 1 % au-dessus de la limite supérieure des valeurs normales. Cet objectif a été défini sur réduction du risque de développer des complications de microangiopathie sur la période d intervention du DCCT «Diabetes Control and Complications Trial Research» (6,5 ans en moyenne, mais l observation des patients ayant participé au DCCT se poursuit dans le cadre de l EDIC «Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications»et de l étude de Stockholm (dix ans en moyenne). Cet objectif glycémique n est pourtant pas garant d un «risque zéro» après ans, a fortiori sur une vie entière. Il ne prend pas non plus en compte le risque de macroangiopathie à laquelle les patients diabétiques insulinodépendants sont exposés prématurément, et qui, chez les diabétiques de type 2 au moins, augmente significativement dès que l HbA1c (hémoglobine glyquée) moyenne dépasse 6,5 %. L objectif glycémique correspondant à une valeur d HbA1c de 7 % est donc le résultat d un compromis acceptable pour la plupart des patients entre le bénéfice du bon contrôle métabolique et le risque hypoglycémique tout en assurant la meilleure qualité de vie possible. Les schémas modernes d insulinothérapie, dits «basalbolus» s appuient sur la physiologie de la sécrétion d insuline : sécrétion permanente d insuline, avec des pics prandiaux, justifiant l utilisation d au moins deux types d insuline. L insulinothérapie basale idéale doit être une insuline dépourvue de pic d action et couvrant l ensemble du nycthémère. L insuline prandiale assure les besoins insuliniques au moment des repas. Sa dose dépend de la quantité de glucides prévue et éventuellement de la glycémie instantanée (supplément de correction). Ce type de schéma à quatre injections présente un avantage certain par rapport aux mélanges préétablis d insuline rapide plus lente. Il permet de libérer les horaires de repas et la quantité de glucides en injectant au bon moment une dose adéquate d ultrarapide, autorise les sauts de repas (pas de rapide), les situations de jeûne. Le schéma basal bolus peut être effectué à l aide de multi-injections souscutanées privilégiant l utilisation d analogues lents ou rapides de l insuline ou par pompe à insuline externe diffusant en continu un analogue rapide de l insuline avec bolus d insuline au moment des repas. 1. Pharmacologie des insulines et analogues Une partie de la variabilité glycémique chez le patient diabétique insulinotraité est prédictible et rend compte des variations de l alimentation, de la dose d insuline injectée et de l activité physique. L autre partie de cette variabilité est en revanche imprédictible avec une part explicable et l autre inexplicable. La partie prédictible de la variabilité doit être connue de tous les diabétiques. La partie explicable doit être expliquée et recherchée. Le Tableau 1 résume les causes principales de variabilité de l action de l insuline. La variabilité de la cinétique d action des insulines injectées est inter- et intra-individuelle. Elle concerne à la fois le temps séparant l injection d insuline de son effet (délai d action), celui où l effet est maximal (pic d action), la vitesse de résorption de l insuline (plus ou moins stable) et la durée «effective» d action. La part inexplicable est source de perplexité chez les diabétiques et leurs médecins et est la cible des pharmacologues. Aux trois types classiques de préparation de l insuline : d action rapide, d action intermédiaire (adjonction de protamine ou de zinc) et d action longue (adjonction de zinc), se sont récemment ajoutés les analogues, d action rapide et d action lente visant à limiter cette part imprévisible de l action de l insuline et à rapprocher leur action de l action physiologique de la sécrétion d insuline. Tableau 1 Causes de la variabilité de l action de l insuline Liées à l'insuline Variabilité de la durée d'action de l'insuline (type d'insuline) Mise en resuspension Altération de la cinétique de l'insuline par le mélange Altération de la cinétique par la dose (surtout avec l'insuline NPH et les insulines Zinc) Liées à l'individu Alimentation Activité physique Adiposité Site d'injection (absorption plus rapide dans l'abdomen) Profondeur de l'injection Mise en resuspension Gastroparésie État de santé (insulinorésistance et pathologies intercurrentes) Pathologiques Lipodystrophies hypertrophiques

3 456 A. Sola et al. / Réanimation 15 (2006) Le Tableau 2 présente l ensemble des insulines et analogues commercialisés en France en 2006, avec leurs différentes présentations. Le Tableau 3 résume les caractéristiques pharmacocinétiques des insulines et analogues. La Fig. 1 en est une représentation graphique pour les insulines et analogues d action prolongée. Plusieurs autres analogues sont en cours d étude. Les pharmacologues recherchent maintenant en particulier des analogues d action prolongée ayant une spécificité d action sur le foie [1]. 2. Analogues rapides de l insuline : insuline «ultrarapide» Tout comme l insuline native, l insuline d action rapide conventionnelle (Actrapid, Umuline Rapide, Insuman Rapid) utilisée en thérapeutique s autoassocie en hexamère. L insuline rapide doit son délai d action au temps nécessaire pour que cet hexamère se dissolve dans le tissu sous-cutané en dimères ou monomères, formes actives de l insuline. Le corrélat clinique est la nécessité d observer un délai d environ 30 minutes entre l injection d insuline rapide conventionnelle et le repas afin d optimiser le contrôle des glycémies postprandiales. La recherche s est ainsi orientée vers la fabrication d insulines porteuses de modifications d un ou deux acides aminés susceptibles de déstabiliser l hexamère, réduisant ainsi le délai d action, tout en préservant intactes les propriétés de liaison et d activation du récepteur de l insuline Structure des analogues de l insuline rapide Plusieurs analogues de l insuline ont donc été développés avec des substitutions d acides aminés dans des régions n affectant pas l activité biologique mais accélérant la dissociation de l hexamère vers la forme monomérique afin de se rapprocher de l action physiologique de l insuline. Le premier analogue rapide mis sur le marché est l analogue lispro Humalog. Il comporte une inversion de deux acides aminés en C-terminal de la chaîne B [Pro B28 Lys B29] (Fig. 2). L analogue aspart NovoRapid comporte une substitution Tableau 2 Insulines, analogues et leurs mélanges, commercialisés en 2006 Laboratoire Flacon Cartouche 3 ml Stylo prérempli Insuline rapide Actrapid Novo-Nordisk X X X Umuline Rapide Lilly X X X Insuman Rapid Sanofi-Aventis X X Insuman Infusat pour pompe Sanofi-Aventis X Velosuline Novo-Nordisk X Analogues rapides Lispro Humalog Lilly X X X Aspart NovoRapid Novo-Nordisk X X X Glulisine Apidra Sanofi-Aventis X X X Intermédiaires NPH Insulatard Novo-Nordisk X X X NPH Umuline NPH Lilly X X X NPH Insuman Basal Sanofi-Aventis X X Analogues lents Glargine Lantus Sanofi-Aventis X X X Detemir Levemir Novo-Nordisk X X Mélanges rapide intermédiaire (NPH) Mixtard 10,20,40 et 50 Novo-Nordisk X X Mixtard 30 Novo-Nordisk X X X Umuline Profil 30 Lilly X X X Insuman Comb 15, 25 et 50 Sanofi-Aventis X X Mélanges analogue rapide intermédiaire (NPL) Novomix 30 Novo-Nordisk X X Humalog Mix 25 et 50 Lilly X X Pour chaque préparation d insuline ou d analogue, le tableau indique la disponibilité (marquée par X) en flacon, cartouches et stylos préremplis. Tableau 3 Résumé des caractéristiques cinétiques des préparations d insuline et d analogues (hors mélanges) commercialisées en France Début d'action Pic d'action Durée d'action (heures) Insuline ordinaire min 2 3h 5 8 Analogues rapides Lispro 5 15 min min 4 6 Aspart 5 15 min min 4 6 Glulisine 5 15 min min 4 6 Insuline intermédiaire (NPH) 2 4 h 4 10 h Insulines lentes (Zinc) retirées du commerce 6 10 h h Analogues lents Detemir 3 4h 6 8h Glargine 2 4 h Pas de pic Pour chaque préparation, le tableau indique le moment du début de l action de l insuline, le moment du pic d action et sa durée, la durée effective d action.

4 A. Sola et al. / Réanimation 15 (2006) autour de 30 à 90 minutes. Leur durée d action est également environ deux fois plus courte que la rapide conventionnelle et se situe autour de quatre à six heures. Cette cinétique dépend de l individu. La variabilité pharmacocinétique et pharmacodynamique de l insuline aspart est moindre que celle de l insuline ordinaire. Le délai d action n est pas influencé par le site d injection. Sa durée d action est plus faible après injection en abdominal plutôt que dans un membre. Le mélange avec d autres insulines humaines n altère pas leur pharmacocinétique. In vitro, l affinité des insulines lispro et aspart pour le récepteur de l insuline est comparable à celle de l insuline conventionnelle. L affinité de l insuline lispro pour le récepteur de l IGF1 est un peu supérieure sans modification de son pouvoir mitogène sur des cellules humaines sarcomateuses. L immunogénicité des analogues n est pas significativement différente de celle de l insuline humaine administrée par voie sous-cutanée. Certains patients développent des anticorps de réactivité croisée sans modification des anticorps spécifiques (anti-insuline ou antilispro). Ces anticorps diminuent au fil du temps et n ont pas de conséquence clinique Efficacité clinique Fig. 1. Schémas d insulinothérapie. Les schémas intensifiés actuels associent une injection préprandiale d analogue d action rapide de l insuline (ultrarapide en rouge) à une insulinothérapie basale qui peut être assurée par deux injections d insuline intermédiaire (vert) (a) (b) (c), ou une injection d analogue d action lente de l insuline (bleu) ou par administration sous-cutanée continue d insuline ultrarapide par pompe à insuline avec plusieurs débits de base possibles sur le nycthémère (g). L horaire d injection de l analogue d action lente ( ) importe peu pourvu qu il soit respecté chaque jour (d) (e) (f). d acide aminé en B28 (Pro remplacé par Asp) qui introduit une charge négative (Fig. 2). L analogue glulisine Apidra comporte quant à lui deux remplacements d acides aminés : Lys B29 par Glu (changeant une charge positive par une charge négative) Asn B3 par Lys (Fig. 2) Pharmacocinétique et pharmacodynamie La pharmacocinétique et pharmacodynamie des analogues de l insuline lispro et aspart sont comparables [2]. Leur délai d action, de l ordre de 5 à 15 minutes, est deux fois plus court que celui de la rapide conventionnelle avec un pic d action En dehors du traitement par pompe à insuline externe, les analogues rapides de l insuline sont utilisés comme insuline prandiale chez des patients ayant une insuline basale (NPH, détémir ou glargine) ou pour corriger ponctuellement une hyperglycémie. Les études cliniques comparant l efficacité métabolique des insulines lispro et aspart à celle de l insuline rapide sont des essais ouverts. En effet, dans ces études, un délai «injection-repas» d environ 30 minutes est observé avec l insuline rapide conventionnelle à la différence des analogues administrés juste avant le repas. Ces essais ont montré un meilleur contrôle des glycémies postprandiales [3]. Le retentissement sur l HbA1c est nul ou modeste, dans le sens d une réduction. Les études retrouvent également une diminution de la fréquence des hypoglycémies, essentiellement nocturnes [4]. Toutefois, les patients plébiscitent les analogues rapides en raison de l absence de délai à respecter entre l injection et le repas. Ainsi, l utilisation des analogues rapides de l insuline dans la seringue électrique d insuline revêt peu d intérêt par rapport àl insuline rapide conventionnelle. En revanche, leur utilisation pour les suppléments ponctuels d insuline visant à corriger les hyperglycémies ponctuelles ou les cétoses permet d accélérer le retour à la normoglycémie en réalisant les suppléments toutes les deux à trois heures au lieu de toutes les quatre à six heures avec l insuline rapide conventionnelle. L injection préprandiale peut être faite juste avant le repas, 15 minutes avant (plus si la glycémie est élevée) voire en fin de repas si la quantité de glucides du repas n est pas connue au moment de se mettre à table, sans détérioration de l HbA1c. En cas d hypoglycémie au moment du repas, l injection sera différée en milieu ou fin de repas.

5 458 A. Sola et al. / Réanimation 15 (2006) Fig. 2. Structure moléculaire des analogues d action rapide (insulines lispro, aspart, glulisine) et lente de l insuline (insulines glargine et détémir) Cas particulier de la grossesse Les analogues rapides de l insuline n ont pas l autorisation de mise sur le marché (AMM) au cours de la grossesse. Il n y a pas d étude randomisée prospective publiée évaluant leur innocuité. L analyse rétrospective de cas de grossesse sous insuline lispro, l analogue pour lequel nous disposons du plus grand recul, ne semble pas montrer d incidents maternels ou fœtaux. De nombreuses équipes conservent désormais l insuline lispro en vue d une grossesse afin d obtenir un meilleur contrôle des glycémies postprandiales. Une étude européenne évaluant l innocuité de l aspart vient de se terminer et pourrait permettre l obtention prochaine d une AMM. 3. Analogues lents de l insuline L insuline NPH (Insulatard, Umuline NPH, Insuman Basal) souffre de plusieurs «tares» corrigées en partie au moins par les analogues lents. En effet, la variabilité de l action des NPH chez un même individu atteint 50 % dans certaines études. Leur pic d action trois à quatre heures après l injection est source d hypoglycémies en fin de matinée et en milieu de nuit. Leur (trop) courte durée d action de 8 à 16 heures explique la prescription de deux ou trois injections quotidiennes. Les insulines lentes zinc (Ultratard, Umuline Zinc), ayant, elles aussi une variabilité marquée dans la vitesse de résorption quotidienne avec fluctuations d une heure à l autre ont été retirées du commerce. Ces dernières n étaient disponibles qu à la seringue. Les analogues lents commercialisés ont été préparés avec le cahier des charges suivant : réduction de la variabilité pharmacocinétique et pharmacodynamique inter- et intra-individuelle, stabilité de la vitesse de résorption cutanée, pour une durée d action permettant une injection unique quotidienne couvrant les besoins de base dans les schémas basal-bolus. Deux approches moléculaires bien différentes ont été appliquées pour les deux analogues déjà commercialisés : l insuline glargine (Lantus et la détémir Levemir ). Toutes les deux se présentant en solutions transparentes, ne nécessitant pas d agitation avant injection, à l inverse des insulines NPH et Zinc. Le temps d éducation et surtout le risque d erreur s en trouvent réduits Insuline glargine Lantus L analogue de l insuline glargine est un analogue lent de l insuline. Il est formé par addition de deux arginines en C-terminal de la chaîne B et remplacement de l asparagine en C-terminal de la chaîne A par une glycine (Gly[A21]Arg[B31]Arg[B32]-insuline) (Fig. 2). Les modifications sur la chaîne B affectent le point isoélectrique de la molécule. Soluble à ph acide, l insuline glargine précipite après injection sous-cutanée, au ph physiologique. Cela explique la durée d action prolongée de cet analogue. La substitution sur la

6 A. Sola et al. / Réanimation 15 (2006) chaîne A stabilise les hexamères formés sous la peau et augmente sa biodisponibilité. L affinité de l insuline glargine pour le récepteur de l insuline est environ deux fois plus faible que celle de l insuline, avec une constante d association similaire et une constante de dissociation deux fois plus rapide. L affinité pour le récepteur de l IGF-1 est in vitro, selon le test utilisé, de 1,4 à 12 fois supérieure à celle de l insuline, mais son pouvoir mitogène, observé seulement sur des lignées exprimant le récepteur de l IGF-1, est très inférieure à celui de l analogue B10-Asp dont l expérimentation a été interrompue après la survenue de tumeurs mammaires chez les animaux de laboratoire. Aucun des tests «classiques» de carcinogénicité ne soulève d inquiétude pour l insuline glargine [2]. Une partie de l insuline glargine est catabolisée avant le passage dans la circulation sanguine, ce catabolisme commence par le retrait des trois derniers acides aminés de la chaîne B, puis se poursuit probablement comme celui de l insuline. L immunogénicité de l insuline glargine ne paraît pas très différente de celle de l insuline native. Les comparaisons de l insuline glargine avec l insuline NPH montrent que l insuline glargine n a pas le pic d action observé trois à six heures après l injection de NPH. Après injection sous-cutanée de l insuline glargine les concentrations plasmatiques sont trois à quatre fois inférieures à celles mesurées au pic d action d une même dose de NPH. Ni la concentration d insuline observée au plateau, ni la durée de celui-ci ne paraissent affectées par le site d injection. Les études cliniques, chez les diabétiques insulinodépendants ont été faites en comparaison avec de la NPH, chez des patients ayant une couverture des besoins prandiaux par de l insuline ordinaire ou des analogues rapides. Les résultats de ces études ont montré une diminution des glycémies à jeun sous l insuline glargine, en particulier en fin de nuit (réduction du phénomène de l aube), une moindre variabilité des glycémies et une réduction du nombre d hypoglycémies, en particulier nocturnes [2]. Les essais cliniques initiaux, tous ouverts puisque l insuline glargine est une solution claire, à la différence de l insuline NPH, n ont pas tous montré de différence dans les niveaux d HbA1c atteints chez les diabétiques de type 1. Les essais les plus récents (meilleure utilisation de cette insuline grâce à l expérience acquise?) semblent néanmoins montrer un bénéfice chez les patients diabétiques insulinodépendants [2] Insuline détémir Levemir L analogue de l insuline détémir, commercialisé récemment en France est également un analogue lent de l insuline. Il a été formé par adjonction d un acide gras C14 (acide myristique) à la lysine B29 et retrait de la thréonine en B30 (9LYS [B29] tétradécanoyle des [B30]-insuline) [Fig. 2]. Cette addition, ainsi que la délétion de la thréonine B30, favorise une liaison réversible à l albumine. Cet analogue est soluble à ph neutre : il se présente donc comme une solution transparente, qui n a pas besoin d être agitée avant l injection. L action prolongée résulte d une part de la liaison à l albumine liée à la présence de l acide gras, et d autre part à la précipitation sous-cutanée en présence de zinc. Cet analogue disparaît plus lentement du tissu sous-cutané que la NPH et a une pharmacodynamique plus «plate» que celle de la NPH (pas de pic d action aux doses habituelles). Un travail a comparé la variabilité de la résorption de l insuline détémir, à celle de l insuline glargine et de l insuline NPH. La variabilité de la résorption est plus faible pour l insuline détémir [5]. Les données de pharmacocinétique indiquent que chez la plupart des patients, cet analogue doit être administré en deux injections quotidiennes, pour une bonne couverture des besoins de base. L affinité de l insuline détémir pour le récepteur de l insuline est de 25 à 35 % de celle de l insuline et son affinité pour le récepteur de l IGF-1 est de 15 % de celle de l insuline. La liaison de l insuline détémir à l albumine n affecte pas et n est pas affectée par celle de médicaments, en particulier les sulfonylurées [6]. Les essais cliniques présentés pour la commercialisation de cet analogue peuvent être résumés en soulignant les points suivants : tous les essais, ouverts, ont été faits en comparaison avec de l insuline NPH, chez des patients recevant aussi de l insuline rapide ou un analogue rapide. Pour l essentiel, ces essais n ont pas montré de différence entre l insuline détémir et l insuline NPH sur l HbA1C en fin d étude [7]. La plupart des études rapportent une moindre variabilité des glycémies, une diminution de la fréquence des hypoglycémies nocturnes et une moindre prise de poids, dont les raisons restent incertaines [7]. Aucune des deux analogues lents n a l AMM pour utilisation pendant la grossesse. 4. Nouveaux schémas d insulinothérapie Depuis la publication du DCCT, les schémas à une ou deux injections quotidiennes ont à peu près disparu de l arsenal thérapeutique, à quelques exceptions près. Les schémas modernes favorisent l utilisation des analogues lents pour la couverture des besoins de base et des analogues rapides pour la couverture des besoins prandiaux. Selon les schémas, l insuline de base est constituée d une à trois injections d insuline NPH, ou d une ou deux injections d insuline glargine, ou d une ou deux injections d insuline détémir (Fig. 1). Lorsque l insuline basale est l insuline glargine, il est habituel de ne proposer qu une seule injection en première intention. Selon les préférences personnelles des patients et des médecins, cette injection est proposée soit le soir, avant le dîner ou plus souvent avant le coucher, soit le matin. La couverture insulinique prandiale est apportée par des analogues rapides. Chez certains patients (environ 25 % des cas dans notre expérience), l insuline glargine ne couvre pas l ensemble du nycthémère. Différentes options sont alors possibles : déplacer l horaire d injection de l insuline glargine pour espérer faire coïncider sa fin d action avec l horaire d une injection de rapide, remplacer l analogue rapide du midi par de l insuline rapide ordinaire (de plus longue durée), prescrire l insuline glargine en deux injections quotidiennes. L insuline glargine ne peut être mélangée à aucune préparation d insuline ou d analogue en raison du risque de précipitation (seule insuline soluble à ph acide à 4). L insuline détémir, dont la durée d action est proche de celle de l insuline NPH, est plus souvent proposée en deux injections.

7 460 A. Sola et al. / Réanimation 15 (2006) Bien sûr les patients traités de longue date avec des insulines «classiques», dont le contrôle métabolique est bon avec des glycémies stables, satisfaits par le mode de vie que leur permet leur schéma d insuline, n ont pas de raison particulière de changer de schéma. Une autonomie dans la gestion de l insuline est donnée aux patients au travers d un programme pédagogique appelé «insulinothérapie fonctionnelle» qui s inspire de l expérience d Howorka reprise par l équipe Suisse de W. Berger, introduisant la notion d autoapprentissage [8]. Actuellement très répandue, cette méthode est adaptée localement par chaque équipe et inclut une épreuve de jeûne particulièrement importante à viser éducative : stabilité des doses sous insuline basale seule sans repas [9]. Elle démontre aux patients (et aux médecins) qu un diabétique insulinotraité peut rester à jeun (courtes anesthésies par exemple) sans être perfusé systématiquement en glucosé à condition que seule la dose d insuline basale soit administrée (réduite d environ %) sans insuline rapide. Cette expérience illustre l importance de conserver un apport basal d insuline pour stabiliser les glycémies lors des périodes de jeûne et explique l infondé des «protocoles Actrapid», si répandus, effectués uniquement en fonction de la glycémie. Bien sûr une surveillance des glycémies doit être effectuée, avec si besoin, des suppléments d insuline ultrarapide et une solution de glucose à 10 % en Y. 5. Pompe à insuline : schéma basal-bolus par excellence De l insuline ultrarapide est administrée en continu (basal) et en bolus préprandial. Les recommandations destinent essentiellement la pompe à insuline, à des patients dont l HbA1c reste supérieure à 8 % malgré un traitement intensifié par multi-injections ou si l obtention d une HbA1C inférieure à 8 % se fait au prix de plus de quatre hypoglycémies modérées par semaine ou d une hypoglycémie sévère par an. Ce chiffre de 8 % est déjà très élevé, témoin d un déséquilibre important, et devrait certainement être revu à la baisse. Une méta-analyse récente [10] a repris 52 études randomisées entre 1979 et 2001 (1547 patients) comparant le traitement par pompe à insuline aux multi-injections. La pompe réduit l HbA1c ( 0,4 %) et la variabilité glycémique (25 %). Une majorité d études retrouvent une diminution des hypoglycémies. Les analogues rapides de l insuline plus stables, ayant une moindre tendance à la précipitation, sont devenus les insulines de choix pour le traitement par pompe à insuline. Peu d études randomisées ont comparé pompe au schéma basal bolus utilisant l insuline glargine. Elles montrent soit une équivalence ou soit une supériorité de la pompe chez des adolescents diabétiques de type [11] ou chez des adultes, sur une courte période [12]. L amélioration des consommables, de la stabilité de l insuline et probablement de l éducation des patients a permis de réduire considérablement le nombre des incidents (hyperglycémies, cétoacidoses). Il n y a pas d étude comparant la pompe au schéma basal-bolus utilisant la Levemir. 6. Conclusion En 2005, sauf cas exceptionnels, tous les patients diabétiques de type 1 (insulinodépendants) doivent pouvoir bénéficier d un schéma insulinique intensifié dit «basal-bolus» dissociant l insuline basale de l insuline prandiale. Les insulines prémélangées permettent certes de réduire le nombre d injections mais constituent une régression théorique très significative ne permettant pas de moduler la quantité de rapide prandiale indépendamment de la basale, ni les horaires de repas. En pratique néanmoins, les mélanges sont un compromis souvent nécessaire chez certains patients. Les analogues rapides et lents améliorent significativement la qualité de vie des diabétiques. Ils ont facilité l explication au patient des bases de l adaptation des doses d insuline en fonction des trois paramètres essentiels : résultats glycémiques, alimentation et activité physique. Nous espérons que des essais contrôlés viendront montrer que des objectifs glycémiques ambitieux peuvent maintenant être atteints et maintenus par un plus grand nombre de patients, permettant d abord d augmenter le nombre de patients qui maintiennent une HbA1c à 7 %, puis de baisser encore la cible. Les voies alternatives d administration de l insuline, en particulier la voie pulmonaire, déjà commercialisée aux États-Unis devront montrer qu elles participent également à cet objectif. Références [1] Owens DR, Zinman B, Bolli GB. Insulins today and beyond. Lancet 2001;358: [2] Hirsch IB. Insulin analogues. N Engl J Med 2005;352: [3] Holleman F, Hoekstra JBL. Insulin Lispro. N Engl J Med 1997;337: [4] Bolli G, Di Marchi R, Park G, Pramming S, Koivisto V. Insulin analogues and their potential management of diabetes mellitus. Diabetologia 1999;42: [5] Heise T, Nosek L, Ronn BB, Endahl L, Heinemann L, Kapitza C, et al. Lower within-subject variability of insulin detemir in comparison to NPH insulin and insulin glargine in people with type 1 diabetes. Diabetes 2004;53: [6] Chapman T, Perry C. Insulin Detemir. A review of its use in the management of type 1 and type 2 diabetes mellitus. Drugs 2004;64: [7] Larger E. Weight gain and insulin treatment. 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