Androgènes et résistance aux IPDE5. J. TOSTAIN Service d Urologie-Andrologie CHU de Saint Etienne

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Odette Nolet
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1 Androgènes et résistance aux IPDE5 J. TOSTAIN Service d Urologie-Andrologie CHU de Saint Etienne

2 Le déclin des androgènes ETUDES LONGITUDINALES 2 Testostérone (nmol/l) 18 (177) 16 (144) (151) 14 (19) 12 1 (158) (43) Age (Années) Harman et al., J Clin Endocrinol Metab, 21

(151) 14 (19) 12 1 (158) (43) 3 4 5 6 7 8 9

3 Quel bilan hormonal? Normal TESTOSTERONE Bas (Totale? Libre? Biodisponible?) STOP Nouveau dosage Bas LH + FSH Prolactine Hautes STOP Basses Bilan endocrinien Normale STOP Haute Bilan crânien

4 Labilité de la testostérone circulante Morley, Metabolism 22

5 Qui a un déficit en androgènes? Testostérone (nmol/l) > 5% Fourchette de normalité Age (Années)

6 Hypogonadisme et DE Pourcentage de patients ayant une T < 2-3 ng/ml chez les hommes consultant pour DE : en moyenne 8,1%* 35% chez les hommes de plus de 6 ans? Aversa 24 * Spark et al 198, Nickel et al 1984, Maatman et Montague 1986, Keogh et al 1986, Kropman et al 1991, Johnson et Jarow 1992

7 Les mécanismes érectiles CENTRAUX PERIPHERIQUES

8 Action centrale Cortex, lobe limbique, hypothalamus Agressivité, fatigabilité, humeur Tenover, 1992; Marin, 1993 testostérone sérique et IC durant sommeil paradoxal Schiavi 1982 libido, fréquence actes sexuels, érections nocturnes O Carroll, 1984; Nankin, 1986; Gooren, 1987; Carani, 199; Tenover, 1992; Schiavi 1997 orgasme Mantzoros, 1995

paradoxal Schiavi 1982 libido, fréquence actes sexuels, érections nocturnes O

9 Effets de la testostérone sur les érections nocturnes de l homme hypogonadique , , , , T (nmol/l) Nb épisodes/nuit Nb Augmentation circonférence (mm) Temps de tumescence (mn) Rigidité pénienne (gramme force) Cunningham JCEM 199

6 4 4 6 4 4 5 3 1 5 1,5 5 2 2 2 2 1 T (nmol/l) Nb épisodes/nuit Nb Augmentation

10 La testostérone améliore le désir et l activité sexuelle des patients hypogonadiques MOTIVATION SEXUELLE DESIR SEXUEL average week 3 2,5 2 1,5 1,5 1,5 1,6 1,6 1,8 1,8 2,4 1,6 2 placebo 5mg 1 mg patch Mean daily score 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1,5 ACTIVITE SEXUELLE 2,12,6 2,3 2,8 2,4 3,4 2,2 2,8 placebo 5mg 1 mg patch 1,6 average week 1,4 1,2 1,8,6,4,2,8 1,8 1,1,81,3,7 1 Steidle 23 placebo 5mg 1 mg patch

patch Mean daily score 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1,5 ACTIVITE SEXUELLE 2,12,6 2,3 2,8 2,4 3,4 2,2 2,8

11 La testostérone améliore le désir et l activité sexuelle des patients hypogonadiques Wang 24

12 Les mécanismes périphériques

13 Androgènes et mécanismes périphériques (rat) ARs co-localisés dans les ganglions pelviens principaux Schirar 1997 ARs régulent le nombre de fibres nerveuses péniennes contenant NOS Zvara 1995, Schirar 1997, Baba 2 Diminution de NOS pénienne avec: Sénescence Garban 1995 Diabète sucré Vernet 1995 Surrénalectomie Penson 1997 Hypophysectomie Penson 1996 Castration Penson 1997, Mills 1992, Chamness 1995, Lugg , Park 1999 Rat castré : T et DHT restaurent activité NOS Chamness 1995, Lugg 1995, Park 1999 Régulation majoritaire par androgènes : nnos ou enos?

sucré Vernet 1995 Surrénalectomie Penson 1997 Hypophysectomie Penson 1996 Castration Penson 1997, Mills 1992, Chamness 1995, Lugg 1995-1996,

14 nnos NO synthase neuronale Nerfs NANC Excitation sexuelle TESTOSTERONE NO endothélial Cellule endothéliale enos NO synthase endothéliale NO neuronal Protéïne-kinase G Reticulum sarcoplasmique Guanylate cyclase GTP cgmp Cellule musculaire lisse ipde5 PDE5 Ca ++ Ca ++ 5 GMP RELAXATION CML ERECTION

neuronal Protéïne-kinase G Reticulum sarcoplasmique Guanylate cyclase GTP

15 Rôle de la testostérone dans la réponse aux IPDE5

16 Corrélation testostérone libre - vasodilatation des artères caverneuses Linear regression of CDU parameters on FT Androgens and penile erection: evidence for a direct relationship between free testosterone and cavernous vasodilatation in men with erectile dysfunction Aversa A., Clin Endocrinol 2

evidence for a direct relationship between free testosterone and

17 Testostérone libre et réponse au sildénafil n=44 % d essais réussis n=7 n= n=4 ft pg/ml < pmol/l < Guay, 21

5 4 3 2 1 n=4 ft pg/ml <7.4 7.4-8 8.1-1.

18 Études en faveur de l administration de T chez les non-répondeurs au sildenafil avec testostérone basse Rosenthal 23 : non contrôlée 8 non répondeurs (24 avec T <4ng/ml) Amélioration chez 22 (92%) après S+T vs Kalinchenko 23 : non contrôlée 2 diabétiques non répondeurs testost. moyenne signif. plus basse que celle de répondeurs Amélioration marquée des érections chez 7% après S + Undécanoate T Aversa, 23 : double insu contre placebo 2 patients non répondeurs à 1 mg de Sildénafil Testostérone normale-basse (quartile inférieur) 9% améliorés par patchs T / 1% par placebo Shabsigh, 24 : double insu contre placebo 75 non répondeurs à 1mg (T<4ng/ml) signif sous gel T score Domaine Fonction Erectile IIEF et question efficacité globale, mais seult à 4 semaines

plus basse que celle de répondeurs Amélioration marquée des érections chez 7% après S + Undécanoate T Aversa, 23 : double insu contre placebo 2 patients non répondeurs à 1 mg de Sildénafil

19 Effets de la testostérone transdermique sur le débit des artères caverneuses et la fonction érectile nmol/l Testosterone 3 4 ** 3 2 cm/s 2 PSV * Score 3 2 IIEF-EF * Baseline Sil (1 mg prn) Sil+T (Androderm5 mg/day/1month) Normal values threshold Values are expressed as means± SD 2 Pts with arteriogenic ED not responders to Sildenafil * ** p<.5 p<.1 vs baseline/sil Aversa A, 23

mg prn) Sil+T (Androderm5 mg/day/1month) Normal values threshold Values are expressed as means±

20 SILDENAFIL+PLACEBO vs SILDENAFIL+TESTOSTERONE 2 non-répondeurs (T normale-basse) P< Global Assessment Question P< Erectile function Intercourse satisf Erectile function Intercourse satisf Baseline Sild + Placebo Baseline Sild + T Placebo T Aversa 23

5 1 9 Global Assessment Question 12 2 8 1 8 15 P<.

21 Effet de la supplémentation en testostérone sur la réponse au sildenalfil (IIEF-5) Men change from baseline 5 4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1,5 IIEF: Erectile Function Domain * Week 4 Week 8 Week 12 Endpoint IIEF: Orgasmic Function Domain *** 1,8 ** *** 1,6 1,4 1,2 1,8,6,4,2 Week 4 Week 8 Week 12 Endpoint Placebo + Sildenafil T + Sildenafil Placebo + Sildenafil T + Sildenafil Shabsigh R., J Urol 24 * p=.2 ** p=.3 *** p=.1

22 nnos NO synthase neuronale Nerfs NANC Excitation sexuelle TESTOSTERONE NO endothélial Cellule endothéliale enos NO synthase endothéliale NO neuronal TESTOSTERONE Guanylate cyclase GTP cgmp Protéïne-kinase G Cellule musculaire lisse PDE5 5 GMP Reticulum sarcoplasmique Ca ++ Ca ++ Ca ++ Ca ++

23 L érection sans androgènes Chez le sujet hypogonadique, l érection obtenue après SSV est suivie d une phase de détumescence plus longue / sujet eugonadique Kwan M, JCEM 1983

24 L expression de la PDE5 serait androgéno-dépendante Morelli, Endocrinology 24 Zhang, Eur Urol 25

25 nnos NO synthase neuronale Nerfs NANC Excitation sexuelle TESTOSTERONE NO endothélial Cellule endothéliale enos NO synthase endothéliale NO neuronal TESTOSTERONE Guanylate cyclase GTP cgmp Protéïne-kinase G Cellule musculaire lisse PDE5 5 GMP Reticulum sarcoplasmique Ca ++ Ca ++ Ca ++ Ca ++

26 Quel est le taux de testostérone nécessaire pour une fonction sexuelle normale? Classiquement 2 ng/ml Seuil au dessous duquel la fonction sexuelle est toujours mauvaise : 1.4 ng/ml pour les érections psychiques et nocturnes (Carani 1996) 2 ng/ml pour l activité sexuelle (Salminies 1982) Seuil au dessus duquel la fonction sexuelle est toujours optimale et peu influencée par l élévation du taux : 4 ng/ml (nombreuses études) Cependant effet stimulant modéré de la testostérone chez les hommes eugonadiques (> 1 études) Zone dans laquelle fonction sexuelle est variable 2 à 4 ng/ml (Salminies 1982)

27 Et chez les répondeurs? 4 H 4-77 ans (m=56), tt 7,3 nmol/l, TU 12mg/j 8 semaines IIEF-5 Score p=.27 P<.1 p=.24 P< T T+S T T+S Non répondeurs Répondeurs partiels Shamloul R, J Sex Med 25

28 Traitement androgène

29 Contre-indications du traitement par les androgènes ABSOLUES Cancer de prostate Cancer du sein Pathologies non contrôlées : Apnée du sommeil Polyglobulie RELATIVES HBP symtomatiques Thrombocythémie

30 Le traitement androgène est-il définitif? La chute de l activité sexuelle diminue l activité biologique de la LH Carosa, 22 Les IPDE5 augmentent la testostérone et diminuent la LH Carosa, 24

31 La chute de l activité sexuelle diminue l activité biologique de la LH Carosa 22 : 83 sujets avec DE Evolution après traitement non hormonal LH immunoactive Psychothérapie LH bioactive IIC Ratio bio/immuno Vacuum et chirurgie Non répondeurs Répondeurs partiels Répondeurs complets

32 Les IPDE5 augmentent la testostérone? p.1 p. p. tt (nmol/l) ft(pmol/l) LH (IU/l x 1) Carosa, Clin Endocr 25

33 Les non-répondeurs aux IPDE5 28 patients (Diabète: 5, Hypogon.: 2) Anomalies vasculaires sévères Réduction des SMC < 35% Penile end-organ disease! Actin anti actin staining Wespes E., Eur.Urol.25

34 Conclusions (1) Limbic cortex Testostérone MPA hypotalamus Erectile response La testostérone est l initiateur central et le conditionneur périphérique de l érection et peut favoriser l action du traitement oral de la DE par les IPDE5 chez les hommes présentant un déficit androgénique Doser la T devant une DE, surtout si: -diabète - syndrome métabolique - résistance aux IPDE5

35 Conclusions (2) Prescription légitime en cas d hypogonadisme franc Ne pas l exclure en cas de valeur normale-basse Transdermique > IM ou PO Association synergique avec ipde5 3 mois de traitement d essai («Test aux androgènes») Surveillance TR, PSA, hématocrite

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