Merck Serono Biotech Center

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1 Merck Serono Biotech Center

2 Merck Serono Merck Serono est la division spécialisée dans les médicaments de prescription innovants de Merck KGaA, un groupe pharmaceutique et chimique mondial. Merck Serono, dont le siège est basé à Genève (Suisse), recherche, développe, produit et commercialise des médicaments innovants issus de la synthèse chimique et de la biotechnologie, visant à aider des patients dont les besoins médicaux sont insatisfaits. Merck Serono dispose d une expertise à la fois pour les médicaments obtenus par synthèse chimique et pour ceux issus de la biotech nologie. En Amérique du Nord (États-Unis et Canada), les activités de Merck Serono sont menées sous la dénomination EMD Serono. Merck Serono met à la disposition des patients des médicaments phares dans les domaines de l'oncologie (Erbitux ), de la sclérose en plaques (Rebif ), de l infertilité (Gonal-f ), des troubles endocriniens métaboliques et cardio-métaboliques (Glucophage, Concor, Saizen, Serostim ), ainsi que du psoriasis (Raptiva ). Avec un investissement annuel de 1 milliard d'euros en Recherche & Développement, Merck Serono a pour objectif de poursuivre la croissance de ses activités dans des domaines thérapeutiques spécialisés, dont les maladies neurodégénératives, l'oncologie, la fertilité et l endocrinologie, ainsi que dans de nouveaux domaines thérapeutiques émergeant de sa R&D tels que les maladies auto-immunes et inflammatoires. Plus d informations sur et

3 Les activités du MSBC Recherche Département Cell Sciences Développement de procédés Banque cellulaire Développement de milieux de culture Culture cellulaire Purification Nouvelles technologies Production Production de Rebif (interféron bêta-1a) pour les marchés mondiaux Production de nouvelles molécules pour les essais cliniques Fonctions supports Contrôle qualité Assurance qualité Maintenance Ingénierie Finance Informatique Ressources humaines Rebif Rebif (interféron bêta-1a) est un médicament pouvant modifier l évolution de la maladie, utilisé pour traiter les formes récurrentes de la sclérose en plaques. Il est similaire à la protéine d interféron bêta produite par l organisme humain. Inauguré en avril 1999, le Merck Serono Biotech Center (MSBC), situé à Corsier-sur-Vevey (Canton de Vaud, Suisse), est l un des plus importants centres de biotechnologie au monde. Le MSBC produit actuellement pour le marché mondial, la substance active de Rebif (interféron bêta-1a), médicament de Merck Serono destiné au traitement de la sclérose en plaques ; ainsi que différentes molécules destinées à des essais cliniques. Le MSBC obéit aux réglementations les plus exigeantes en matière de production industrielle. Le centre a passé avec succès onze inspections des autorités réglementaires de plusieurs pays, incluant les États Unis, les pays membres de l Union européenne et la Suisse. Depuis mai 2005, le MSBC est certifié ISO 14001:2004, la norme d excellence internationale pour la protection de l environnement. Projet d agrandissement pour accueillir la production de la substance active d Erbitux Merck Serono prévoit d agrandir le MSBC pour accueillir d ici 2012, la production de la susbtance active d Erbitux (cetuximab), médicament destiné au traitement du cancer. La construction des nouvelles installations est prévue entre 2008 et La production d Erbitux devrait commencer en 2012, après l homologation des nouvelles installations par les autorités de santé. Merck Serono investira plus de 300 millions d Euros (environ 470 millions de CHF) dans ce projet qui devrait créer d ici 2012, plus de 200 nouveaux postes pour des biologistes, des ingénieurs, des techniciens et du personnel de laboratoire. Homologué en Europe en 1998 et aux États-Unis en 2002, Rebif a reçu des autorisations de mise sur le marché dans plus de 80 pays. Erbitux Erbitux est un anticorps monoclonal IgG1 qui cible le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR). Il est indiqué dans le traitement du cancer colorectal et du carcinome épidermoïde localement avancé de la tête et du cou (cancer ORL). Erbitux a obtenu une autorisation de mise sur le marché dans plus de 60 pays. Représentation du futur site après agrandissement Nouvelles infrastructures prévues : Deux nouvelles lignes de production (une pour Erbitux et une pour de futurs produits) au sein du bâtiment principal existant Un entrepôt/centre logistique Une station de traitement des eaux usées Des infrastructures de support (places de parc, murs de soutènement) Des routes d accès internes et une nouvelle loge de sécurité

4 Les cellules utilisées au MSBC Dans ses processus de fabrication, le MSBC utilise des lignées cellulaires spécifiques et reconnues : CHO, NSO et SP2/0. Toutes ces cellules sont des cellules de mammifères cultivées à des fins de recherche et de production à l échelle industrielle. Ces cellules sont très proches des cellules humaines. Une fois que le gène d intérêt est introduit dans ces cellules, elles sont capables d exprimer des protéines semblables ou identiques à celles présentes dans l organisme humain. Ces protéines constituent les substances actives des médicaments de Merck Serono. Patrimoine génétique humain MSBC avant agrandissement du site 250 employés litres de capacité totale des bioréacteurs 2 lignes de production Production de la substance active de Rebif, et de molécules destinées aux essais cliniques MSBC après agrandissement du site 450 employés litres de capacité totale des bioréacteurs 4 lignes de production Production des substances actives pour Rebif et Erbitux, et de molécules destinées aux essais cliniques De la cellule au produit: le processus de production biotechnologique au MSBC La technologie de l ADN recombinant est une méthode efficace, sûre et fiable permet - tant la production à l échelle industrielle de molécules complexes, qui ne pourraient pas être obtenues par synthèse chimique. Le MSBC a l avantage de disposer de procédés intégrés de transposition d échelle, qui permettent à Merck Serono de transformer plus rapidement des avancées scientifiques en production industrielle. Gène Vecteur d expression Transfection et sélection Sécretion de la protéine recherchée Cellules de mammifères Les opérations réalisées au MSBC comprennent : Le développement d une banque de cellules La production de protéines dans des bioréacteurs La filtration et la purification pour obtenir les concentrations de protéines les plus pures possibles Un gène spécifique est introduit dans une cellule de mammifère, ce qui lui permet d exprimer la protéine souhaitée En matière de biosécurité, les lignées cellulaires CHO, NSO et SP2/0 sont classées BSL1 (niveau de risque le plus bas, ne présentant aucun risque ou un risque négligeable pour la santé humaine et l environnement). Ce classement a été établi par les autorités fédérales suisses chargées de l environnement (OFEV). Ces cellules sont couramment utilisées dans l'industrie pharmaceutique depuis plus de 20 ans, en Suisse, dans l'union européenne et aux États-Unis. Développement des lignées cellulaires utilisées en production Au MSBC, la première étape du processus de production biotechnologique est réalisée au sein du département Cell Sciences. Ce département développe la lignée cellulaire sur laquelle reposent toutes les étapes ultérieures de production d une protéine à visée thérapeutique. Le département Cell Sciences réalise les étapes essentielles suivantes: Insertion dans les cellules hôtes, du gène codant la protéine à visée thérapeutique recherchée Sélection des cellules recombinantes les plus performantes Congélation des cellules dans des ampoules et conservation à -180 C dans de l azote liquide Constitution d une banque de cellules par le département Développement de Procédés

5 Qu est-ce qu un bioréacteur? Un bioréacteur est un réservoir dans lequel les cellules peuvent développer les réactions biologiques nécessaires à l expression de la protéine à visée thérapeutique. Dans des conditions optimales, les cellules peuvent s y multiplier et produire les protéines. Les conditions environnementales qui règnent dans le bioréacteur débit d oxygène, température, ph et vitesse de perfusion font l objet d une surveillance et d un contrôle minutieux afin de permettre la multiplication des cellules. En dehors de l environnement stable et stérile du bioréacteur, les cellules ne peuvent pas survivre. Production des protéines dans les bioréacteurs L étape clé du processus de production se déroule dans les bioréacteurs. C est dans cet environnement stérile et automatisé que les protéines à visée thérapeutique sont produites à partir des cellules recombinantes précédemment développées par le département Cell Sciences. Merck Serono utilise pour sa production des bioréacteurs à technologie de perfusion ainsi que des bioréacteurs à technologie «fed-batch»: Dans la technologie de perfusion, l alimentation du bioréacteur en milieu nutritif et la récolte du produit se déroulent en continu, sur une période relativement longue (allant jusqu à plusieurs mois). Le mode «fed-batch» consiste à fournir le bioréacteur en milieu nutritif en continu sur une courte période (jusqu à trois semaines) ; puis la production est récoltée en une seule fois. Le mode «fed-batch» est mieux adapté à la production à grande échelle. La capacité des bioréacteurs du MSBC va de 5 à litres. Le projet d extension prévoit l installation de 8 nouveaux bioréacteurs d une capacité de litres chacun. Le bioréacteur constitue un environnement optimal pour la production de protéines à partir d une culture cellulaire La production en bioréacteur suit les étapes suivantes : Représentation des futurs bioréacteurs de litres Une ampoule contenant les cellules est extraite de la banque de cellules. Après décongélation, ces cellules se multiplient dans le milieu de culture. Lorsque leur nombre est suffisant, les cellules sont introduites dans le bioréacteur. La culture cellulaire est alimentée en milieu nutritif (eau, sucre, sels minéraux, vitamines), et en air pour fournir l oxygène. Les cellules produisent un mélange de différentes protéines, à partir duquel sera isolée la protéine à visée thérapeutique recherchée. Des contrôles réguliers sont réalisés afin de vérifier l état de la culture cellulaire et la qualité du produit obtenu. Le mélange de protéines produites est récolté et séparé des cellules. Le milieu de culture restant (eau, nutriments et débris cellulaires) est inactivé à haute température (80ºC) avant d être transféré à la station de traitement des eaux usées.

6 Purification Les protéines contenues dans les mélanges extraits des bioréacteurs sont purifiées en plusieurs étapes consécutives, de façon à isoler la protéine à visée thérapeutique recherchée. La chromatographie et la filtration sont les deux principales technologies utilisées pour purifier la protéine à visée thérapeutique produite dans le bioréacteur. Il existe différentes techniques de chromatographie, parmi lesquelles la chromatographie d exclusion stérique. Ce type de chromatographie fonctionne sur le principe du tamis, en permettant aux protéines de passer à travers une résine à différentes vitesses, en fonction, par exemple, de leur taille. La purification est terminée lorsque la matière première finale (la substance active du médicament) est considérée comme ayant atteint un degré de pureté maximal. La chromatographie est une méthode physique pour séparer la protéine cible La recherche de l excellence industrielle Dans l industrie biotechnologique, le grand nombre de paramètres à maîtriser dans le processus de production, la complexité des protéines elles-mêmes et les contraintes réglementaires strictes, font de ce type de production un véritable défi. Le MSBC obéit aux réglementations les plus exigeantes en matière de production industrielle : Les autorités de santé inspectent régulièrement le MSBC, qui a d ores et déjà passé avec succès, onze inspections de la part, entre autres, de la FDA, de l EMEA et de Swissmedic. Chaque campagne de production fait l objet d un contrôle qualité approfondi tout au long du processus de production, évaluant la pureté, la stabilité et l activité des substances produites. Toutes les opérations de production de Merck Serono sont conformes aux critères de Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF ou cgmp current Good Manufacturing Practices), les standards internationaux de référence pour la production industrielle et les contrôles qualités de l industrie pharmaceutique. En matière de production industrielle, l'entreprise a pour philosophie «l'excellence dans les opérations». Cette philosophie se reflète dans son objectif d améliorer en permanence les procédés de production industrielle à travers de nouveaux objectifs, et le partage des meilleurs savoirs-faire à travers tous les sites de production de Merck Serono. La protéine interféron bêta-1a, substance active de Rebif, fait l objet de contrôles qualité approfondis

7 Environnement de travail Afin que les produits obtenus soient de la meilleure qualité possible, l équipe expérimentée du MSBC accorde la plus grande attention au contrôle de l environnement de travail. Ceci se traduit par : La filtration de l air de la zone de travail, de façon à réduire le taux de particules. Le contrôle de l humidité et de la température de la zone de travail, pour empêcher les concentrations bactériennes. L utilisation, à chaque étape du processus de production, d eau et de matières premières d une très grande pureté. Une procédure spécifique d accès et des mesures d hygiène et de désinfection rigoureuses. Environnement extérieur Comme le spécifie son code de conduite, Merck Serono agit de façon responsable à l égard de l environnement et de la communauté de Vevey. Le MSBC met régulièrement en place des mesures visant à réduire sa consommation d énergie et ses déchets. Depuis mai 2005, le MSBC est certifié ISO 14001:2004, la norme d excellence internationale pour la protection de l environnement. Les déchets liquides et solides produits sur le site sont soit recyclés, soit éliminés en toute sécurité. Les déchets liquides sont essentiellement constitués des eaux utilisées pour les milieux de culture dans les bioréacteurs, et des eaux de lavage. Au terme de chaque cycle de production, le milieu de culture restant (eau, nutriments et débris cellulaires) est inactivé à une température élevée (80 C) avant d être acheminées vers la station de traitement des eaux usées; tandis que les eaux de lavage sont directement envoyées à la station de traitement des eaux usées. Les déchets solides, constitués principalement de tenues de travail jetables, de plastique et de papier, sont soit recyclés soit envoyés à l incinération. Les solvants sont incinérés. Dans le cadre de son projet d extension, le MSBC construira une station de traitement des eaux usées de pointe, qui permettra de ne pas surcharger la station d épuration locale. Cette nouvelle installation utilisera les technologies les plus innovantes, contribuant ainsi à limiter la consommation d eau sur le site. Par exemple, une partie des eaux usées sera recyclée vers le système de refroidissement du MSBC. Le MSBC organise des journées portes ouvertes à l intention du public intéressé par une visite du site. Le MSBC informe régulièrement les autorités suisses, les communes voisines et les associations de protection de l environnement, des modifications majeures du site.

8 Merck Serono 9, Chemin des Mines 1202 Genève Tel. +41 (0) Merck Serono Biotech Center Route de Fenil Z.I. B 1809 Fenil-sur-Corsier Tel. +41 (0)