Gestation & Lactation Version du 03/02/2015. Charles Nicaise MMEDB203 SVETB303. Chapitre 11. Gestation, Placentogénèse et Lactation

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1 Chapitre 11 Gestation, Placentogénèse et Lactation 1

2 11 La gestation, la placentogénèse et la lactation 11.1 Organisation générale Préambule : Ces notions seront approfondies au cours d Embryologie et de Reproduction. Dans les paragraphes suivants, nous nous limiterons à décrire les modifications histologiques de l endomètre gestationnel («la réaction déciduale»), la formation du placenta («placentogénèse») et les changements morphologiques opérés au niveau de la glande mammaire au moment de la lactation chez l espèce humaine. La gestation est un état fonctionnel particulier propre à la femelle de vivipare qui porte un embryon en développement dans son utérus, entre la nidation de l'œuf et la parturition ( = mise-bas ou accouchement). La durée de la gestation est très variable selon les espèces animales. Une femelle en gestation est dite gravide. Pour la femme, on parle de grossesse et de femme enceinte. La gestation dure en moyenne 38 semaines chez l espèce humaine. Quelques étapes sont cependant préalables à la gestation : la préparation de la muqueuse utérine à accueillir un œuf fécondé et la fécondation c-à-d la fusion des pronuclei mâle et femelle. Les différentes étapes de la gestation incluent : l implantation ou nidation dans l endomètre par invasion trophoblastique, la formation de la caduque (=réaction déciduale endométriale), la formation du placenta et du cordon ombilical. Le prérequis fondamental à l implantation d un ovule fécondé est la préparation structurelle de la muqueuse utérine, réalisée pendant le cycle menstruel. Pour rappel, le cycle menstruel se divise en 3 grandes phases. La phase proliférative (du J4 au J15) est caractérisée par un épaississement de la muqueuse utérine et la formation de glandes tubulaires endométriales, sous l influence des œstrogènes. La phase sécrétoire, post-ovulatoire, déclenche l accumulation et ensuite la sécrétion de glycogène par les cellules épithéliales des glandes endométriales sous l influence de la progestérone. Les sécrétions appelées «lait utérin» s accumulent dans la lumière des glandes endométriales dilatées et contournées et constitueront les premiers éléments nutritifs pour l œuf fécondé en phase d implantation. La fécondation de l ovule se déroule habituellement dans l ampoule (parfois dans le pavillon). La seconde division méiotique ne se termine qu au moment de la pénétration de la zona pellucida et de la membrane plasmique ovocytaire par le spermatozoïde. Le matériel génétique haploïde du spermatozoïde (pronucleus mâle) fusionne avec celui de l ovule (pronucleus femelle) formant un zygote diploïde qui immédiatement débute plusieurs divisions mitotiques aboutissant à la formation d une masse cellulaire compacte appelée morula (littéralement «petite mûre»). 2

3 11.2 La nidation ou implantation La morula migre dans la trompe utérine et débouche dans la cavité utérine au 4 e 5 e jour après fécondation. La morula se transforme en blastocyste comprenant une masse cellulaire interne (= futur embryon) entourée d une paroi cellulaire (revêtement trophoblastique) et d une large cavité liquidienne (= blastocèle). Le blastocyste reste à la surface endométriale jusqu au 6 e jour après fécondation. Le blastocyste se débarrasse alors de sa zone pellucide, mettant à nu son revêtement épithélial externe trophoblastique. Le blastocyste exprime le récepteur du facteur de croissance épithélial (EGF-R) et de l IL-1 qui jouent un rôle clé dans l interaction et la signalisation de l'embryon vers la muqueuse utérine. L endomètre quant à lui exprime diverses molécules (récepteurs de l interleukine Il-1, facteur de stimulation des colonies CSF, facteur de croissance épithélial EGF, facteur d'inhibition de la leucémie LIF, E-cadhérine, ), ayant pour fonction la chémoattraction du blastocyste et l adhésion de celui-ci à la surface endométriale. Interaction du blastocyste avec la surface endométriale. Remarquez la masse cellulaire interne et la couche périphérique trophoblastique. Les trophoblastes expriment des molécules d adhérence telles des sélectines et des intégrines. En parallèle, le blastocyste secrète l hormone gonadotrophine chorionique humaine (hcg, human chorionic gonadotrophin), qui signale à l'ovaire que la fécondation a eu lieu et que le corps jaune ovarien doit être maintenu. Le corps jaune progestatif devient un corps jaune gestatif, volumineux (diamètre de 3 à 4 cm), qui persiste tout le 1 er trimestre de la grossesse et continue à sécréter de la progestérone. La progestérone est nécessaire pour maintenir le revêtement endométrial et donc assurer la nutrition de l'embryon. Après le 1 er trimestre, la production hormonale du placenta prend le relais. 3

4 Gestation & Lactation Le diagnostic biologique de la grossesse se fait par la recherche sanguine ou urinaire de la fraction bêta de hcg. Les tests de grossesse urinaires disponibles en pharmacie proposent un dosage qualitatif de cette hormone, leur fiabilité est de 90 à 99 %. Le dosage sanguin, quantitatif, de la bêtahcg permet un diagnostic de certitude et une datation du début de la grossesse (le taux de cette hormone double toutes les quarante-huit heures en début de grossesse). Le trophoblaste exprime l hormone gonadotrophine chorionique humaine (hcg). Celle-ci se retrouve dans le sang et les urines. A gauche, détection urinaire de l hcg. A droite, immunomarquage pour hcg positif (coloration brune) au niveau de la couche trophoblastique du placenta. L implantation survient aux alentours du 7e jour après fécondation (soit 21e- 22e jour du cycle menstruel). Si elle réussit, le blastocyste gagne le chorion endométrial, au travers de l épithélium de surface, et au 11e jour il est totalement inclus. L implantation est médiée par l adhésion du trophoblaste à l épithélium endométrial. Le trophoblaste est muni de microvillosités apicales interagissant avec le domaine apical des cellules endométriales munies de micro-expansions, appelées pinopodes. La L-sélectine exprimée par les cellules trophoblastiques se lie aux récepteurs carbohydrates présents à la surface des cellules de l épithélium endométrial, et permet l attachement initial du blastocyste à la surface endométriale. Les cadhérines sont des molécules d'adhérence cellulaire, Ca2+ dépendantes, qui jouent ensuite un rôle lors de l'ancrage du blastocyste à l'endomètre. Les intégrines exprimées par le trophoblaste se lient à la laminine et à la fibronectine de la matrice extracellulaire endométriale et favorisent d une part l attachement du blastocyste à l endomètre, et d autre part l'enfouissement du blastocyste dans la muqueuse utérine. Ces molécules interagissent mutuellement au niveau de voies de signalisation intracellulaire conduisant à la différenciation du trophoblaste. Le trophoblaste se différencie alors en deux types cellulaires distincts: - le syncytiotrophoblaste : couche trophoblastique externe le cytotrophoblaste : couche trophoblastique interne 4

5 Le cytotrophoblaste consiste en une couche interne irrégulière de cellules ovoïdes mononuclées, qui est le siège d'une activité mitotique intense. Le syncytiotrophoblaste forme une couche de cellules multinucléées sans limites cellulaires distinctes (d où la dénomination de syncytium), qui provient de la fusion des cellules externes C est le syncitiotrophoblaste qui synthétise principalement l hcg. du trophoblaste. Le syncytiotrophoblaste est pourvu d une machinerie d enzymes protéolytiques (métalloprotéases matricielles MMP, activateurs du plasminogène), de microvillosités et sécrète des facteurs qui lui permettent d'induire l'apoptose des cellules épithéliales de la muqueuse utérine, de traverser la lame basale et pénétrer dans le stroma sous-jacent riche en vaisseaux sanguins utérins. C est l étape d'invasion trophoblastique et de dégradation de la matrice extracellulaire de l endomètre. Avec la pénétration du blastocyste dans l'endomètre, le syncytiotrophoblaste se développe rapidement. Lorsque la pénétration est complète, le point d implantation de l épithélium de l endomètre au-dessus du blastocyste est obturé par un caillot de fibrine. Par la suite, la surface de l endomètre se reépithélialise. En cas d échec d implantation, le blastocyste dégénère et il est éliminé avec les menstruations. Parfois, l implantation survient mais ne peut être maintenue. Les menstruations son alors retardées et plus abondantes que d ordinaire. Dynamique morphologique de l implantation d un blastocyste murin au sein de l endomètre maternel. 5

6 Adhésion du blastocyste à l endomètre. Une signalisation médiée par le LIF (leukemia inhibitory factor) l EGF (epidermal growth factor) et l IL-1 s établit entre le blastocyte et l épithélium endométrial. Les microvillosités trophoblastique du blastocyste vont entrer en contact avec les pinopodes de la surface endométriale et là, des interactions adhésives cellulaires basées sur l expression de sélectine et d intégrine se mettent en place. Ces interactions conduisent à la différenciation trophoblastique en cytotrophoblaste et syncitiotrophoblaste. Invasion trophoblastique. Le syncitiotrophoblaste libère des enzymes protéolytiques qui érodent la surface endométriale, le stroma sous-jacent, les cellules déciduales, les glandes endométriales et même les capillaires sanguins avoisinants. Grâce à cela, il se crée, autour des expansions syncitiotrophoblastiques, des lacunes de sang maternel, à l origine du futur espace intervilleux. L érosion permet de relarguer des nutriments indispensables à la survie du blastocyste pendant les premiers jours de développement. 6

7 11.3 La réaction déciduale de l endomètre en gestation Au moment de l implantation, l endomètre est en phase sécrétoire (tardive), caractérisée par des glandes endométriales sinueuses, volumineuses, entourées d un chorion au sein duquel on peut mettre en évidence une réaction prédéciduale (aux alentours du 26 e jour du cycle menstruel). La prédécidualisation correspond à l aspect oedematié du stroma endométrial, une perméabilité vasculaire accrue, la présence d un infiltrat leucocytaire et le léger gonflement des cellules stromales par accumulation d organites et de réserves intracellulaires. NB : La prédécidualisation du stroma endométrial est visible même en l absence d une fécondation. En réponse à l implantation du blastocyste et à la production continue de progestérone par le corps jaune gestatif, la muqueuse utérine réagit par la réaction déciduale. D abord locale (sous le blastocyste implanté), cette réaction déciduale s étend bientôt à tout l endomètre, qui s épaissit de façon importante. Cette phase correspond à la transformation de l'endomètre entier en «caduque» (appelée aussi «décidue»). La réaction déciduale se caractérise par une augmentation accrue de la vascularisation de l endomètre, par le remaniement profond de la matrice extracellulaire, par des changements morphologiques des cellules du stroma endométrial et par l'infiltration de nombreux leucocytes d'origine maternelle. Les cellules fusiformes du stroma endométrial se transforment en grandes cellules polygonales stockant du glycogène et des gouttelettes lipidiques ; ces cellules dites déciduales accumulent réticulum endoplasmique lisse, polyribosomes, lysosomes. Il a été aussi démontré que les cellules déciduales communiquaient entre elles au moyen de jonctions gap. Le rôle de la transformation déciduale reste à élucider, mais il semble actuellement établi qu'elle participe à la à la nutrition initiale de l embryon et à la formation d'un environnement immunologiquement privilégié. Suite à la décidualisation des cellules du stroma, celles-ci occupent un volume plus grand et compriment progressivement les glandes endométriales sous-jacentes, qui s atrophient. L endomètre ainsi modifié porte le nom de caduque. La caduque comporte 3 parties : - la caduque basale : partie d endomètre sous le site d implantation - la caduque réfléchie : fine couche de chorion entourant le blastocyste audessus du site d implantation - la caduque pariétale : endomètre bordant le reste de la cavité utérine La caduque basale est la partie la plus importante car elle contient les vaisseaux sanguins maternels alimentant en sang maternel les lacunes sanguines autour du blastocyste. Ces lacunes sanguines se complexifient au fur et à mesure de l invasion trophoblastique et formeront un peu plus tard la chambre intervilleuse. La chambre intervilleuse représente le compartiment maternel, alimenté en sang maternel. D un point de vue histologique, on distingue au sein de la caduque basale deux zones : - la «pars compacta» où les cellules déciduales volumineuses car chargées en lipides forment de larges zones compactes - la «pars spongiosa» contenant les glandes endométriales dilatées sécrétant le lait utérin. 7

8 11.4 Le placenta La placentogénèse Le syncitiotrophoblaste est doué de propriétés d invasion et d érosion, provoquant sur son passage induction d apoptose et phagocytose des restes de cellules stromales déciduales. Certaines cellules déciduales serviront de substrat nutritif initial à l'embryon (apport de protéines, sucres et lipides) avant l'établissement de la circulation foeto-placentaire. Outre la phagocytose des cellules déciduales en dégénérescence, les syncytiotrophoblastes vont également éroder les glandes endométriales et les vaisseaux capillaires du stroma endométrial. Les microvillosités du syncitiotrophoblaste sont probablement impliquées dans le transport d oxygène et de nutriments à partir du sang maternel vers le blastocyste en développement. Les syncitiotrophoblastes vont continuer leur expansion profonde dans la caduque pour ultimement former des villosités placentaires. Les villosités placentaires évoluent morphologiquement et chronologiquement au cours de la grossesse. 2 e Semaine : Les expansions compactes de syncitiotrophoblastes, provenant du blastocyste, sont appelées villosités primaires. Les syncitiotrophoblastes progressent dans la caduque en érodant le tissu endométrial y compris capillaires sanguins, en créant donc autour d eux des lacunes remplies de sang maternel. Ce sang lacunaire constitue un apport nutritionnel non négligeable au blastocyste en évolution. Petit à petit, les cytotrophoblastes (la couche interne) pénètrent l axe syncitiotrophoblastique. Expansion syncitiotrophoblastique (=villosité primaire) et érosion capillaire. Les syncitiotrophoblastes (S) envahissent petit à petit le chorion endométrial. Ce faisant, ils érodent les parois capillaires et créent des lacunes (L) de sang maternel, qui participeront à la nutrition initiale du blastocyste. 3 e Semaine : La villosité développe un axe mésenchymateux. Celui-ci acquiert un système de capillaires qui se relie au système circulatoire de l embryon. La villosité prend le nom de villosité secondaire. A partir de la 4 e semaine : Les villosités sont complètement vascularisées et pourvues d un axe central mésenchymateux complexe : capillaires sanguins entrelacés, fibroblastes synthétisant différents types de collagène (I, III, V et VI), quelques cellules musculaires lisses, cellules macrophagiques de Hofbauer. Ce sont des villosités tertiaires. L arborisation villeuse se complexifie et on peut distinguer les villosités «crampons» qui s ancrent profondément dans la caduque basale et les 8

9 villosités «terminales» bourgeonnant des villosités crampons et permettant d augmenter considérablement la surface d échange. Le système capillaire parcourant les villosités conflue en deux artères et une seule veine qui chemineront dans le cordon ombilical (voir ), pour se raccorder à la circulation sanguine du foetus. Les villosités placentaires appartiennent au compartiment fœtal. Autour des villosités placentaires, d énormes lacunes sanguines drainant du sang maternel 1 fusionnent pour former la chambre intervilleuse. COMPARTIMENT FŒTAL (cordon ombilical) COMPARTIMENT MATERNEL (caduque basale) Organisation des circulations sanguines fœtales et maternelles. Les compartiments fœtaux et maternels sont indiqués. A la 4 e semaine de grossesse, un réseau complexe de villosités tertiaires pénétre la caduque basale. Dans la caduque basale, de larges plages lacunaires préalablement crées par l érosion syncitiotrophobastique se remplissent de sang matdernel. Les échanges métaboliques se font à l interface lacunes sanguines-villosités placentaires, c-à-d la barrière hémato-placentaire. Le sang fœtal une fois enrichi en O 2 et nutriments quitte la circulation placentaire via l artère ombilicale. 1- villosité «crampon», 2- septum intercotylédonnaire, 3- couche cytotrophoblastique, 4 et 5- couche syncitiotrophoblastique. Evolution morphologique des villosités tertiaires : Au premier trimestre, les villosités sont de section importante. Elles sont complètement entourées d une couche de syncytiotrophoblastes continue et épaisse reposant sur une couche de cytotrophoblastes continue, formée de cellules cubiques. Des jonctions desmosomes unissent les cytotrophoblastes entre eux et avec les syncitiotrophoblastes. Les vaisseaux foetaux, au centre des villosités comportent des globules rouges nucléés. Autour des villosités se trouve la chambre intervilleuse remplie d un filtrat de sang maternel. Au second trimestre, la section des villosités diminue. Elles sont complètement entourées d une couche de syncytiotrophoblastes continue reposant sur une couche de cytotrophoblastes discontinue et discrète. Les vaisseaux sanguins foetaux se rapprochent de la paroi villositaire. Ils ne contiennent plus de globules rouges nucléés. La chambre intervilleuse contient un sang maternel complet, avec tous ses éléments figurés. Au troisième trimestre, la section des villosités diminue très fort alors que leur nombre augmente aussi de manière importante. On ne reconnaît plus de couche 1 Le remplissage des lacunes de sang maternel est assuré par les artères hélecines endométriales. 9

10 cytotrophoblastique sous-jacente. Les noyaux des syncytiotrophoblastes se regroupent pour former des amas nucléaires, ce qui permet à leur cytoplasme de s amincir très fortement en regard des capillaires sanguins foetaux accolés à leur lame basale. La finesse locale de la paroi villositaire permet d identifier la barrière hémato-placentaire ou membrane vasculo-syncytiale où se font les échanges métaboliques. Elle sépare le compartiment fœtal du compartiment maternel. Villosités primaire (T1), secondaire (T2) et tertiaire (T3). Remarquez la barrière hémato-placentaire régissant les échanges materno-fœtaux et séparant les deux compartiments (maternel et fœtal). Adapté du syllabus de Isabelle Maystadt La barrière hémato-placentaire La barrière hémato-placentaire est une séparation physique entre le compartiment sanguin maternel (chambre intervilleuse) et le compartiment sanguin foetal. Cette barrière est constituée de (1) la couche trophoblastique des villosités, (2) de sa membrane basale, (3) d une mince couche de tissu mésenchymateux conjonctif, (4) de l'endothélium capillaire des villosités et (5) de sa membrane basale. Elle permet des échanges métaboliques materno-fœtaux bilatéraux : - de la mère vers le foetus par diffusion simple pour les gaz (O 2 ), par transcytose (pour les Ig), ou par transporteurs actifs (acides aminés, glucose) - du foetus vers la mère pour éliminer les déchets métaboliques Les fonctions du placenta Le placenta est un organe foetal dont la fonction s arrête à la naissance. Il constitue l interface foeto-maternel qui permet divers échanges sanguins indispensables à la vie. Le foetus puise son oxygène à partir du sang maternel et y 10

11 rejette son CO 2 (la diffusion des gaz est un phénomène passif au travers de la paroi villeuse). Par ailleurs, il puise les nutriments dans le sang maternel et y rejette les déchets de son métabolisme. Le syncitiotrophoblaste dispose en effet de canaux membranaires ATP-dépendant facilitant le transport d ions et de transporteurs au glucose ou aux acides aminés. Tous ces échanges se font à l interface entre le compartiment sanguin maternel et le compartiment sanguin foetal : la barrière hémato-placentaire. Cette barrière empêche les sangs respectifs de se mélanger. Cette zone d échange permet aussi aux IgG maternelles 2 de passer mais pas les IgM. De la même manière, des substances toxiques (alcool, médicaments, tabac...) peuvent passer la barrière placentaire ainsi que quelques micro-organismes (dont le toxoplasme ou le virus de la rubéole). Enfin le placenta est une glande endocrine : le placenta (majoritairement le syncitiotrophoblaste) synthétise de l hcg (human chorionic gonadotrophin), de la somatomammotrophine, des oestrogènes et de la progestérone. La somatomammotrophine stimule la glande mammaire pour préparer la lactogénèse post-partum Le cordon ombilical Le cordon ombilical unit la circulation placentaire à la circulation du fœtus. C est un tuyau enroulé sur lui-même de cm de long. Il contient deux artères ombilicales (qui véhiculent du sang fœtal désoxygéné!) et une veine ombilicale transportant du sang enrichi en oxygène et en nutriments. Les vaisseaux sanguins ombilicaux sont inclus dans un tissu conjonctif embryonnaire appelé gelée de Wharton. La gelée de Wharton contient des cellules mésenchymateuses fibroblastiques et une matrice extracellulaire gelatineuse. Le sang de cordon ombilical contient des cellules souches hématopoïétiques (CSH), et des cellules souches mésenchymateuses (CSM). Ces cellules sont proches de celles qu'on trouve dans la moelle hématopoïétique. Ces cellules présentent aujourd'hui un intérêt en médecine régénérative. 2 Via un mécanisme de transcytose médié par des récepteurs. 11

12 11.5 La glande mammaire Fonction et structure générale La glande mammaire est une glande tubulo-alvéolaire exocrine, annexe de l épiderme, et responsable de la sécrétion de lait. Chez la femme, la glande mammaire se développe significativement à partir de la puberté sous l effet des hormones féminines (surtout oestrogènes). Chez la femme post-pubère, la glande mammaire est comprise dans le sein. Le sein comporte d avant en arrière la peau, le tissu conjonctif sous-cutané, la glande mammaire entourée de tissu de soutien et de tissu adipeux, finalement un tissu conjonctif lâche ancrant le corps mammaire au muscle grand pectoral. La peau du sein se décline en trois zones : (1) une peau fine couvrant la majeure surface du sein puis au sommet de la crête mammaire : (2) l aréole, zone plus pigmentée avec en son centre (3) le mamelon. Au sommet du mamelon s ouvrent 12 à 20 canaux («galactophores») disposés en couronne. Ces canaux sont reliés à un système canalaire complexe pénétrant profondément le parenchyme glandulaire Evolution développementale Chez l embryon, deux crêtes mammaires se développent ; elles correspondent à deux épaississements ectodermiques situés sur la paroi ventrale entre le creux axillaire et la zone inguinale qui régressent après avoir donné naissance à 5 à 7 nodules épithéliaux ; seuls deux nodules persisteront ultérieurement. Ces nodules s invaginent en profondeur dans l épiderme pour former l ébauche de glande mammaire. Dans certains cas, on peut observer des glandes ou plus souvent des mamelons ou ébauches de mamelons surnuméraires, alors placés sur la crête épithéliale. Chez l espèce humaine, le mamelon et un système canalaire rudimentaire existent dès la naissance. Leur développement ne s opère qu à la puberté, et seulement chez la femme, sous l influence oestrogénique. A la puberté chez la femme, les glandes mammaires augmentent de taille, par infiltration graisseuse et complexification du système canalaire. C est à cette période aussi que le cycle ovarien se met en place. La glande mammaire subit des variations mineures au cours du cycle menstruel par l intermédiaire de la sécrétion oestrogénique. C est au moment de la grossesse et de la lactation que la glande mammaire subit d importantes adaptations morphologiques et fonctionnelles Structure histologique L aréole et le mamelon La peau de l aréole et du mamelon est fine et possède de longues papilles dermiques. Elle devient fortement pigmentée pendant la grossesse. Le tissu conjonctif sous-cutané contient de nombreuses fibres élastiques et des faisceaux de cellules musculaires lisses circulaires et radiaires dont l architecture permet l érection du 12

13 mamelon. Les glandes/tubercules de Montgomery, glandes sébacées particulières 3, siègent dans l aréole. Le long du bord périphérique de l aréole existent par ailleurs de grosses glandes sudoripares et des glandes sébacées (qui en général ne sont pas associées à un follicule pileux). L innervation sensitive de la peau de l aréole et du mamelon est richement développée (zone érogène). Le mamelon contient les canaux terminaux des lobes mammaires appelés canaux galactophores. Sous l ouverture des canaux galactophores, on trouve des citernes stockant temporairement le lait lors de la succion ; ces petites citernes sont appelées sinus galactophores et sont entourées par les bandes de muscles lisses. Comme la glande mammaire, le mamelon et l aréole subissent de sensibles variations morphologiques selon les étapes de la vie génitale Le lobule mammaire La glande mammaire est une glande tubulo-alvéolaire, comportant donc une composante tubulaire : le système canalaire et une composante sécrétrice : l alvéole. L unité fonctionnelle de la glande mammaire est le lobule mammaire. Il y a 12 à 20 lobes par glande mammaire, chacun s abouchant au mamelon par l intermédiaire de son propre système canalaire. Les lobules et les canaux sont entourés d un tissu adipeux cloisonné par des septums fibreux. D épais septums séparent certains lobules et prennent appui sur les muscles pectoraux, ils sont appelés ligaments suspenseurs de Cooper. Le tissu conjonctif interlobulaire est dense tandis que le tissu conjonctif intralobulaire est lâche. Les lobules côtoient des masses considérables d adipocytes qui fourniront de l énergie aux cellules glandulaires lors de la lactation. Les alvéoles de la glande mammaire au repos sont constituées de cellules disposées sur deux couches : cellules épithéliales sécrétrices, au contact de la lumière et cellules myoépithéliales, au pourtour. Ces deux populations cellulaires reposent sur une lame basale unique. Les alvéoles correspondent en fait à la partie terminale borgne du système des canaux excréteurs. Les canaux excréteurs (ou canaux galactophores) sont d abord intralobulaires, puis interlobulaires (épithélium cubique avec présence de cellules myoépithéliales) et enfin interlobaires à épithélium pavimenteux stratifié. Le tissu conjonctif de soutien à proximité des alvéoles est lâche et contient de nombreux capillaires sanguins, des vaisseaux lymphatiques, des lymphocytes, des macrophages, quelques mastocytes et des plasmocytes Variations temporelles selon l imprégnation hormonale Au cours du cycle menstruel Au cours du cycle menstruel, sous l effet des oestrogènes sécrétés par le corps jaune, les cellules épithéliales des canaux terminaux prolifèrent et s hypertrophient légèrement. Le stroma devient oedématié par accumulation de liquide et de GAG. Les cellules épithéliales mammaires expriment donc le récepteur à l oestrogène (récepteur intracellulaire). Ces changements histologiques se manifestent par un discret gonflement des seins accompagné par une sensation d inconfort. En l absence de fécondation, le corps jaune dégénère, les taux d oestrogènes et progestérone chutent et la structure du lobule revient à l état normal. 3 Car non annexées au follicule pileux. 13

14 Immunomarquage (brun) pour le récepteur à l œstrogène au niveau d une alvéole mammaire Les cellules épithéliales glandulaires et canalaires de la glande mammaire peuvent subir une transformation cancéreuse. C est l un des principaux cancers chez la femme, le cancer du sein. Une forte expression du récepteur à l œstrogène sur les cellules tumorales est un indice de bon pronostic clinique car lié à une bonne réponse aux thérapies hormonales, surtout celles à base de tamoxifen (antagoniste du récepteur à l œstrogène) Au cours de la grossesse et pendant la lactation Le mamelon et l aréole deviennent plus pigmentés. Le volume mammaire augmente suite à l hyperplasie et l hypertrophie du système canalaire et glandulaire. Les cellules épithéliales glandulaires se vacuolisent par accumulation de gouttelettes lipidiques. Le tissu de soutien s hyperplasie aussi et s enrichit en capillaires sanguins. Au second trimestre, on observe des quantités significatives de sécrétions lactées dans la lumière des alvéoles. Au troisième trimestre, à terme et pendant l allaitement, les sécrétions s accumulent et dilatent les lumières glandulaires. Cette hyperplasie tissulaire est hormono-dépendant : sous l action des oestrogènes, progestérone. L activité fonctionnelle de la glande mammaire n est totale qu au moment de la lactation. Le fonctionnement de la glande mammaire dépend d hormones hypophysaires : la prolactine (PRL) qui stimule la production de lait et l ocytocine qui stimule la contraction des cellules myoépithéliales. Le lait maternel est une sécrétion riche en eau lipides, glucides, protéines et en anticorps produite à concurrence de 0.5 à 1L par jour chez la femme allaitante. C est un stimulus nerveux, résultant de la succion du nouveau-né et produisant une libération d ocytocine qui va déclencher la contraction des cellules myoépithéliales et donc l éjection de lait. La sécrétion est composée à 50% de lactose, à 10% de protéines dont la caséine les immunoglobulines, des facteurs antibactériens (lactotransferrine et lysozyme), et à 35% de lipides. Les protéines sont sécrétées par voie mérocrine tandis que les lipides par voie apocrine. Les anticorps IgA, et dans une moindre mesure IgG ou IgM, sont transportés depuis le pôle basal de la cellule épithéliale sécrétrice vers le pôle apical par transcytose (identique aux entérocytes, nécessite le récepteur poly-ig). Ces immunoglobulines sont déposées par des plasmocytes localisés dans le chorion intralobulaire. Ces plasmocytes appartiennent au D-ALT. 14

15 La composition du lait maternel varie entre les premiers jours post-partum et les semaines suivantes. On parle de colostrum dans les 5 premiers jours du post-partum. De couleur jaunâtre, le colostrum est particulièrement riche en protéines et en anticorps indispensables à l'immunisation du nouveau-né et pauvre en sucres. Colostrum Lait maternel Timing après la naissance Protéines Immunoglobulines (IgA) Lipides Vitamines Glucides 1 à 5 jours g/l + ++ monosaccharides Composition du colostrum et du lait maternel. > 5 jours g/l disaccharides La muqueuse digestive du bébé est immature à la naissance et met au moins 4 mois à s édifier. Il est protégé des agressions microbiennes par les protéines de défense du lait maternel. Dans le colostrum, les IgA, sont présentes de façon massive (près de 90 g/l). Ils tapissent la muqueuse digestive, empêchant les bactéries pathogènes de se fixer sur la paroi. Les microbes sont agglutinés par les IgA, leurs toxines et leurs enzymes sont neutralisés. 15