Caractéristiques ristiques des tumeurs malignes

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1 Tumeurs malignes

2 Caractéristiques ristiques des tumeurs malignes Masse tissulaire anormale, croissance anormale, excessive, anarchique Persiste même après arrêt des stimulations Relativement autonome Entre en compétition avec les tissus normaux A la capacité de donner des localisations viscérales secondaires (métastases) Finit souvent par entraîner le décès des malades Traitement: chirurgie, chimiothérapie, radiothérapie

3 Bases moléculaires du cancer Processus de transformation cellulaire est un processus multi-étapes aboutissant au dérèglement du programme génétique de la cellule Induction Promotion Prolifération ration Dissémination - Prolifération initialement clonale, puis développement de sous-clones cellulaires - Mutations génétiques multiples, successives

4 Etiologies des cancers Prédisposition génétiqueg (mutations congénitales) Age Altération immunité cellulaire Terrain hormonal Facteurs géographiques g et environnementaux Exposition à des agents carcinogènes nes Agents physiques (UV, rayons X) Agents chimiques et toxiques (tabac) Agents infectieux (HPV, EBV, Hépatite, H pylori) Distingue Agents initiateurs: induisent lésion ADN (radiations, amines aromatiques, ) Agents promoteurs: favorisent expression d une lésion génétique induite par un agent initiateur (oestrogènes pour cancer du sein)

5 Bases moléculaires du cancer Mutations d oncogd oncogènes nes et de gènes g suppresseurs de tumeur Mutations de gènes impliqués dans la transduction du signal Mutations de gènes impliqués dans le cycle cellulaire Mutations de gènes g impliqués s dans la réparation r de l ADN Mutations de gènes g impliqués s dans l apoptosel Mutations de gènes g impliqués s dans l immunitl immunité cellulaire Mutation avec activation de la télomérase

6 Bases moléculaires du cancer Différentes anomalies génomiques Mutation ponctuelle (remplacement base par une autre) Délétion chromosomique Réarrangement chromosomique (translocation pouvant aboutir à surexpression d un gène) Amplification génique ( copies d un gène avec de son expression) Hypo ou hyperméthylation de séquences promotrices régulant l expression de gènes

7 Bases moléculaires du cancer Activation d oncogènesnes gènes impliqués dans la transduction du signal, contrôlant la croissance, la prolifération cellulaire, embryogenèse Exemples: KRAS (cancer du pancréas), RET (cancer thyroïdien), Inactivation de gènes suppresseurs de tumeur contrôlant la stabilité de l information génétique, inhibiteurs de la croissance cellulaire Exemples: Rb (rétinoblastome), p53 (nombreux cancers) ADN A C C A A T G G T T ARN Transcription Protéine Traduction

8 Cytokines, Hormones Récepteurs membranaires Protéines cytoplasmiques Récepteurs nucléaires +/- +/- +/- +/- +/- Facteurs de transcription Noyau Cytoplasme SIGNALISATION INTER ET INTRACELLULAIRE

9 -Synthèse en excès -Absence d élimination -Fixation permanente Cytokines, Hormones Récepteurs membranaires Protéines cytoplasmiques - Activation permanente Récepteurs nucléaires Facteurs de transcription Noyau Cytoplasme STIMULATION DE LA PROLIFERATION CELLULAIRE

10 Mitose M G0 Cellules au repos, quiescente Phase de synthèse de l ADN G2 G1 Phase de croissance et de synthèse de l ADN S Phase de duplication de l ADN CYCLE CELLULAIRE

11 Cycline cdk M G1 Cycline cdk Protéine du Rb G2 Protéine p53 Cycline cdk S Protéine du Rb phosphorylée Cycline cdk Inhiteurs des cdk (p15, p16)

12 Bases moléculaires du cancer Altération du système de réparation r de l ADN - Au cours de la réplication de l ADN, l ADN polymérase commet des erreurs (misappariements) - Système enzymatique les corrige (hmlh1, hmsh2) - Altération facilite l apparition de cancer = instabilité des microsatellites, phénotype RER+ (cancer du côlon et de l endomètre).

13 C A A G A A G T A C C A A A G G G G G T G T C G G C 1. Séparation des 2 brins d ADN 2. Fixation de l ADN polymérase et réplication G T A C 3. Synthèse du brin d ADN complémentaire REPLICATION DE L ADN

14 T G G A G GG A C G A C C T G A T G Erreur de réplication (misappariement) C A A G A A G T A G C

15 T G G A G G C A T C G G A A T C G Système enzymatique de réparation de l ADN hmlh1 hmsh2 C A A G A A G T A G C

16 Bases moléculaires du cancer Résistance à l apoptose - Mutation de gènes pro-apoptotiques (p53, MYC) - Mutation de gènes (ou surexpression de facteurs) anti-apoptotiques (Bcl-2 dans lymphome folliculaire)

17 Bases moléculaires du cancer - Résistance à la destruction par les cellules immunocompétentes (lymphocytes NK, macrophages) - par synthèse de protéines de surface non reconnues comme étrangères par les c immuno-compétentes - Par destruction c immuno-compétentes

18 Bases moléculaires du cancer Immortalisation des cellules Immortalisation des cellules - Après un nombre défini de mitoses, les cellules normales meurent (sénéscence cellulaire) - raccourcissement des structures distales des chromosomes (télomères) - Dans certaines cellules tumorales ce racourcissement est évité par activation d un enzyme (télomérase)

19 Raccourcissement des télomères MORT CELLULAIRE Activation de la télomérase SURVIE CELLULE NORMALE CELLULE CANCEREUSE

20 Caractéristiques ristiques fonctionnelles des cellules cancéreuses Cellules relativement autonomes et indépendantes 1. Indépendance vis-à-vis des signaux de prolifération (facteurs de croissance) venant de l environnement 2. Insensibilité aux signaux anti-prolifératifs 3. Résistance à l apoptose 4. Prolifération illimitée (immortalité, perte de la sénescence) 5. Perte de l inhibition de contact 6. Défaut d ancrage (prolifération possible sans support solide, en milieu liquide) 5. Capacité à induire l angiogenèse 6. Capacité d invasion tissulaire et diffusion métastatique 7. Tumorigénicité chez la souris «nude» 8. Métabolisme plus actif

21 Caractéristiques ristiques fonctionnelles 8. Métabolisme plus actif Vitesse de multiplication Glycolyse anaérobie Synthèses enzymatiques Parfois sécrétion protéiques ou enzymatiques anormale ou inappropriée (cancer à petites cellules pulmonaires et ACTH) Synthèse de néo-antigènes de surface Mobilité

22 Caractéristiques ristiques morphologiques des cellules cancéreuses Anomalies nucléaires et cytoplasmiques fréquentes Mais pas spécifiques Certains cancers sont composés de cellules s apparentant à des cellules normales, sans atypie Autres critères alors nécessaires pour porter le diagnostic de tumeur maligne Infiltration tissulaire et organes de voisinage Extensions tumorales endovasculaires Engainement tumoraux périnerveux Métastases

23 Caractéristiques ristiques morphologiques des cellules cancéreuses Noyau - Mitose ( mitoses, mitoses anormales) - Hypertrophie avec anysocaryose - Hyperchromasie - Altération des contours - Multinucléation - Nucléoles proéminents

24 Caractéristiques ristiques morphologiques des cellules cancéreuses Noyau - Mitose ( mitoses, mitoses anormales) - Hypertrophie avec anysocaryose - Hyperchromasie - Altération des contours - Multinucléation - Nucléoles proéminents

25 Caractéristiques ristiques morphologiques des cellules cancéreuses Noyau - Mitose ( mitoses, mitoses anormales) - Hypertrophie avec anysocaryose - Hyperchromasie - Altération des contours - Multinucléation - Nucléoles proéminents

26 Caractéristiques ristiques morphologiques des cellules cancéreuses Cytoplasme - Taille variable - Anisocytose - Forme différente - Aspect différent lié à l activité de la cellule - Vacuolisation (mucus) - Acidophilie (kératine) - Pigmentation (mélanine)

27 Caractéristiques ristiques morphologiques des cellules cancéreuses Cytoplasme - Taille variable - Anisocytose - Forme différente - Aspect différent lié à l activité de la cellule - Vacuolisation (sécrétion de mucus) - Acidophilie (kératine) - Pigmentation (mélanine)

28 Caractéristiques ristiques morphologiques des cellules cancéreuses Cytoplasme - Taille variable - Anisocytose - Forme différente - Aspect différent lié à l activité de la cellule - Vacuolisation (mucus) - Eosinophilie ou acidophilie (kératine) - Pigmentation (mélanine)

29 Caractéristiques ristiques morphologiques des cellules cancéreuses Cytoplasme - Taille variable - Anisocytose - Forme différente - Aspect différent lié à l activité de la cellule - Vacuolisation (mucus) - Acidophilie (kératine) - Pigmentation (mélanine)

30 Caractéristiques ristiques morphologiques des cellules cancéreuses Pas de critères morphologiques absolus, nucléaires et cytoplasmiques, permettant de déterminer si une cellule est cancéreuse ou non.

31 Stroma tumoral Tissu du soutien d un cancer (tissu conjonctif, vaisseaux, matrice extracellulaire, c inflammatoires) Tout ce qui est présent au sein d une tumeur et n est pas une cellule tumorale Sert de charpente à la tumeur et assure ses apports nutritifs

32 Cancer du pancréas Stroma tumoral Variations Abondant et fibreux («squirrheux»: cancer du sein et du pancréas) Grêle (consistance molle de la tumeur: lymphome) Richement vascularisé: carcinome endocrine, cancer du rein Parfois très riche en cellules inflammatoires: certains cancers du sein, du côlon, de l estomac (parfois associé à meilleur pronostic) Lymphome Stroma sous la dépendance des cellules tumorales Synthèse facteurs de croissance pour prolifération et synthèse des fibroblastes du stroma (FGF, TGF) Synthèse facteurs angiogéniques (VEGF) pour prolifération et croissance des néo-vaisseaux du stroma

33 Histoire naturelle du cancer Plusieurs étapes 1. Transformation cancéreuse d une d cellule (lésions ADN) 2. Expansion clonale de la cellule cancéreuse (accumulation mutations) Pour les carcinomes, au départ limité à l épithélium lui ayant donné naissance= dysplasie Puis cancer in situ 3. Croissance de la masse tumorale Cancer invasif (synthèse enzymes protéolytiques, angiogenèse) Apparition de clones variants du clone initial= hétérogénéité de la tumeur (comportements prolifératifs, invasifs, antigéniques, métastatiques, sensibilité à chimiothérapie, différents) 4. Invasion des tissus avoisinants par la prolifération ration tumorale (extension loco-régionale) 5. Dissémination des cellules tumorales à distance du foyer tumoral initial et formation de foyers tumoraux secondaires (métastases)

34 Epithélium normal Dysplasie légère Dysplasie modérée Dysplasie sévère=cis Embol capillaire Métastase ganglionnaire Métastase hépatique Carcinome infiltrant Carcinome micro-infiltrant PROGRESSION TUMORALE (carcinome épidermoïde du col utérin)

35 Croissance tumorale HPV Autres, Transformation cancéreuse d une cellule normale Lésions acquises de l ADN dues à des agents environnementaux (ici virus HPV) Mutations dans le génome Dérégulation de la prolifération cellulaire (activation d oncogènes, inactivation de gènes suppresseurs de tumeurs) = Promotion (avantage sélectif/aux autres cellules) et prolifération

36 CIN 1 CIN 2 Expansion clonale avec accumulation d anomalies génomiques Apparition dysplasie (ou néoplasie intra-épithéliale, CIN=cervical intraepithelial neoplasia) Uniquement décrite dans les épithéliums CIN 3 Prolifération intra-épithéliale avec désorganisation architecturale intéressant le 1/3 inf, puis les 2/3 puis la totalité de la hauteur de l épithélium Atypies nucléaires, mitoses

37 Dysplasie Terme utilisé le plus souvent pour décrire des lésions de prolifération cellulaire, de néoplasie intra-épithéliale (état pré-cancéreux) Dysplasie décrites dans les épithéliums: muqueuses malpighiennes (col utérin, œsophage), épithélium glandulaire digestif, muqueuse respiratoire, épithélium des voies excréto-urinaires, parenchymes mammaire, prostatique, pancréatique Pathologiste doit grader degré de dysplasie (plus la dysplasie est marquée, plus le risque de transformation en cancer est élevé, avec implication thérapeutique= surveillance accrue, exérèse endoscopique ou chirurgicale, ) Dysplasie légère, modérée, sévère Néoplasie intra-épithéliale de grade 1, 2 ou 3 Dysplasie (ou néoplasie intra-épithéliale) de bas grade (1) ou de haut grade (2 et 3)

38 Dysplasie Dysplasie kystique rénale Terme utilisé le plus souvent pour décrire des lésions de prolifération néoplasique intra-épithéliale (état précancéreux) Terme de dysplasie (dys=anomalie, platein: construire) également utilisé pour décrire: Lésion résultant d une anomalie du développement d un tissu, d un organe (dysplasie rénale) Certaines lésions malformatives (dysplasie fibreuse des os)

39 Croissance tumorale Carcinome in situ Carcinome in situ: Tumeur maligne limitée à l épithélium (intraépithéliale) Prolifération de cellules épithéliales cancéreuses ne franchissant pas la membrane basale de l épithélium Pas de stroma Pas d embols Pas de métastase Souvent difficile de distinguer morphologiquement cancer in situ de dysplasie sévère (en pratique pas d importance car attitude thérapeutique identique) Localisation les mêmes que les dysplasies Evolution Le + souvent vers k invasif Délais variables Régressions spontanées rares, décrites Traitement local (chirurgie, destruction laser, ) curatif

40 Carcinome invasif Invasion des tissus environnants due à acquisition de nouvelles propriétés biologiques par les cellules tumorales Adhésivité cellulaire ( expression molécules d adhésion) Dégradation de la membrane basale et de la matrice extracellulaire (protéases) Mobilisation et migration des cellules cancéreuses Elaboration du stroma (angiogenèse) Pour la plupart des carcinomes: phase de carcinome in situ puis carcinome invasif par franchissement de la membrane basale Autres cancers non épithéliaux sont d emblée invasifs Exception: mélanome (pouvant présenter phase initiale intra-épidermique avant d infiltrer le derme)

41 Croissance tumorale Carcinome invasif: adhésivité (perte des jonctions intercellulaires, expression des molécules d adhésion (cadhérines et intégrines), détachement des cellules) Synthèse d enzymes protéolytiques dégradant la membrane basale

42 Croissance tumorale Carcinome invasif: adhésivité (perte des jonctions intercellulaires, expression des cadhérines, détachement des cellules) Synthèse d enzymes protéolytiques (protéases) dégradant la membrane basale

43 Croissance tumorale Carcinome micro- invasif (infiltration partie superficielle du chorion) puis infiltrant (stade local) Attachement aux constituants de la matrice (expression de cadhérines) Dégradation de la matrice extracellulaire (métalloprotéases) Migration des cellules tumorales (facteurs de mobilité, déplacement par pseudopodes) Synthèse de facteurs de croissance, d angiogenèse Elaboration du stroma Infiltration et destruction des tissus

44 Croissance tumorale Carcinome micro- infiltrant puis infiltrant (stade local) Attachement aux constituants de la matrice (expression de cadhérines, caténines) Dégradation de la matrice extracellulaire (protéases (métallo-protéinases) Migration des cellules tumorales (facteurs de mobilité) Synthèse de facteurs de croissance, d angiogenèse Elaboration du stroma

45 Croissance tumorale Carcinome épidermoïde du col utérin Carcinome infiltrant (stade local) Attachement aux constituants de la matrice (expression de cadhérines, caténines) Dégradation de la matrice extracellulaire (protéases (métallo-protéinases) Migration des cellules tumorales (facteurs de mobilité) Synthèse de facteurs de croissance, d angiogenèse Elaboration du stroma Infiltration et destruction des tissus

46 Invasion locale et loco-régionale Adénocarcinome colique infiltrant la paroi vésicale Cancer invasif détruit les tissus normaux utilise les voies de moindre résistance pour se propager: espaces conjonctifs lâches, espaces péri-nerveux, parois vasculaires Tissus + résistants: périoste, disques intervertébraux, cartilage épiphysaire Cellules tumorales isolées peuvent diffuser à distance de la tumeur principale (récidives locales) Envahissement par contiguité des organes de voisinage et des structures adjacentes (= extension régionaler gionale) Effet de masse Obstruction (canal, gros vaisseaux, )

47 Métastases Foyers cancéreux secondaires, développés à distance de la tumeur primitive croissance autonome, indépendante de la tumeur primitive Dissémination par voies lymphatiques et sanguines, ou par cavités naturelles (plèvre, péritoine, ) Sites métastatiques les plus fréquents: Ganglions, poumon, foie, os, cerveau, péritoine, plèvre Découverte Méta parfois révélatrice de la tumeur primitive Découverte simultanée (synchrone) Métastases épiploïques d un adénocarcinome du pancréas Au cours de l évolution d un cancer traité (métachrone)

48 Métastases Capacité des tumeurs à donner des métastases mal connue Glioblastome cérébral et carcinome baso-cellulaire cutané ne donnent pratiquement jamais de métastases Métastases fréquentes pour les mélanomes et les cancers pulmonaires Implications de expression de certaines molécules d adhésion par les cellules tumorales Muscle, rate, thyroïde: organes très vascularisés, siège exceptionnel de métastases

49 Embols et métastases Embols= Migration des cellules cancéreuses dans les vaisseaux Lyse de la paroi vasculaire (intégrines et protéases, néovaisseaux du stroma très perméables) Intravasion: passage dans le courant sanguin ou lymphatique Résistance à agressions mécaniques (pression sanguine, élongation dans capillaires) Résistance à c du système immunitaire (LT cytotoxiques) Agrégation c tumorales en amas et agrégation plaquettaire au contact (protection et favorise adhésion aux parois vasculaires)

50 Extensions tumorales endolymphatiques

51 Embols et métastases Métastase: foyer cancéreux secondaire Lyse de la paroi vasculaire (intégrines et protéases) Extravasation: sortie des c tumorales du vaisseau et infiltration parenchyme Molécules d adhésion leur permettant de s ancrer dans le tissu Facteurs de croissance Résistance à c du système immunitaire présentes dans le tissu (LT cytotoxiques, macrophages) Stroma réaction et néoangiogenèse avec néovascularisation de la métastase

52 Métastase ganglionnaire d un carcinome épidermoïde du col utérin

53 Métastases ganglionnaires Métastase ganglionnaire d un carcinome épidermoïde laryngé Au début dans territoire de drainage ganglionnaire normal de la région atteinte Puis canal thoracique puis circulation générale Gglion sus-claviculaire g: gglion de Troisier (dernier relais avant circulation générale, diffusion à tout l organisme du processus cancéreux) Cancers les + lymphophiles: k du sein, thyroïde, col utérin, mélanomes, Lymphangite carcinomateuse: dissémination abondante et diffuse de cellules cancéreuses dans les lymphatiques d un organe entier (poumon)

54 Technique du gglion sentinelle 1 er relais ganglionnaire du drainage lymphatique d un cancer: ganglion sentinelle Si gglion sentinelle indemne, probabilité que les autres gglions soient métastatiques faible Curage gglionnaire alors pas utile (complications: lymphoedème, lésions nerveuses, ) Recherche du gglion sentinelle dans: Cancer du sein Mélanome Par technique Colorimétrique (froide): injection colorant (bleu méthylène) au sein du foyer cancéreux, 1 er gglion se colorant (gglion sentinelle) Radioisotopique (chaude): injection produit radioactif au sein du foyer cancéreux. Recherche avec sonde 1 er relais au sein duquel se concentre radioactivité: gglion sentinelle

55 Technique du gglion sentinelle Envoi du gglion pour examen extemporané au pathologiste: Coupe en 2, appositions sur lame, coloration au giemsa rapide Réponse gglion bénin: pas de curage gglionnaire Réponse gglion métastatique: curage ganglionnaire Puis gglion inclus en paraffine, coupé à plusieurs niveaux de coupe (10) avec étude ihc (avec l ac anticytokératine) pour rechercher des micrométastases Si à l issue de l analyse définitive découverte d une micrométastase: curage gglionnaire réalisé dans un deuxième temps

56 Métastases hématogh matogènes Embols dans capillaires, veines, artères (rares) 3 types de migration: Migration type cave: supérieur (sein), inférieur (rein, utérus, foie) Migration type porte: système porte méta hépatiques (souvent cancer digestif) Migration type pulmonaire: veines pulmonaires, VG, aorte, métas ubiquitaires (os, foie, cerveau, surrénales, reins, )

57 Métastases hépatiquesh Métastases hépatiques d un adénocarcinome gastrique Primitif les + fréquents Voie porte Cancers gastrointestinaux (côlon, estomac, grêle) Cancers pancréatiques Artère hépatique Sein Poumon Cancer génito-urinaire Mélanome Sarcomes

58 Métastases pulmonaires Primitif les + fréquents Cancer du sein Cancers digestifs Cancers du rein Cancer de la thyroïde Cancer génito-urinaire Mélanome Sarcomes Métastase pulmonaire d un adénocarcinome colique

59 Métastases osseuses Primitif les + fréquents Cancer du sein Cancers pulmonaires Cancers du rein Cancer de la thyroïde Cancer de la prostate Neuroblastome (chez l enfant) Métastase osseuse d un adénocarcinome mammaire

60 Métastases cérébralesc Primitif les + fréquents Cancer du sein Cancers pulmonaires Cancers digestifs Mélanome Métastase cérébrale d un carcinome à petites cellules primitif pulmonaire

61 Tumeur de Krukenberg: métastase ovarienne d un adénocarcinome à cellules indépendantes de l estomac

62 Aspects anatomo- pathologiques des cancers

63 Tumeurs épithéliales malignes Carcinome épidermoïde Organes: muqueuses oropharyngées, œsophage, trachée, poumon, peau, col utérin, vagin, canal anal Macroscopie Tumeur ulcérobourgeonnante blanchâtre friable Origine Cellule d un épithélium malpighien Carcinome épidermoïde base de langue

64 Carcinome épidermoïde Lobules carcinomateux et globes cornés Aspect histologique Prolifération tumorale d architecture lobulée Cellules arrondies ou polygonales au cytoplasme éosinophile ou acidophile (ressemblant aux c du corps muqueux de Malpighi) Ponts d union entre les cellules (tonofilaments, desmosomes), aspect «d épine» Synthèse de kératine (maturation cornée): Globes cornés Noyaux atypiques, élargis, irrégulier Mitoses nombreuses, parfois anormales Stroma fibreux +/- abondant Immunohistochimie Marqueurs épithéliaux: pancytokératine +, EMA+ Marqueur de différenciation épidermoïde: CK5/6+

65 Tumeurs épithéliales malignes Carcinome basocellulaire Organes: peau Macroscopie Tumeur nodulaire, ulcérée, ulcéro-bourgeonnante, translucide, blanchâtre, aprfois pigmentée Origine: cellules basales épithéliales, plutôt d origine pilaire Carcinomes basocellulaires

66 Carcinome basocellulaire Aspect histologique Prolifération tumorale d architecture lobulée Lobules appendus à la basale épidermique, infiltrant le derme Cellules cylindriques au cytoplasme basophile (reproduisant aspect des cellules basales) Disposition palissadique en périphérie des lobules tumoraux Fentes optiquement vides de rétraction Noyaux +/- atypiques, élargis, irrégulier Mitoses +/- nombreuses Stroma fibreux Immunohistochimie Marqueurs épithéliaux: pancytokératine +, EMA+ Marqueur de différenciation épidermoïde: CK5/6+

67 Tumeurs épithéliales malignes Adénocarcinome du côlon Adénocarcinome Organes: muqueuse et parenchymes glandulaires Muqueuse gastrique, grêle, colo-rectale, parenchyme hépatique, pancréatique, muqueuse endométriale, parenchyme mammaire, ovarien, hépatique, glandes salivaires, poumon, peau (gl sudorales), rein Macroscopie Tumeur ulcérobourgeonnante blanchâtre friable «en lobe d oreille» Origine Cellules épithéliale glandulaire

68 Aspect macroscopique CHC Macroscopie Carcinome hépato- cellulaire: tumeur nodulaire polychrome, blanc-jaune-verdâtre Carcinome hépato-cellulaire

69 Aspect macroscopique k rein Macroscopie Carcinome à cellules claires rénalr nal: tumeur nodulaire blancjaunâtre, foyers nécrotiques, hémorragiques Carcinome à cellules claires rénal

70 Adénocarcinome Description histologique Prolifération ration tumorale d architecture tubulée, glandulaire, cribriforme, papillaire, lobulée, trabéculée Produit de sécrétion éosinophile dans la lumière des glandes Cellules cylindriques sécrétantes C arrondies au noyau refoulé en périphérie d une vacuole de sécrétion (cellules en bague à chaton) Atypies nucléaires Mitoses Prolifération tumorale d architecture tubulée Histochimie: cellules colorées par le PAS et le bleu alcian (mucines)

71 Adénocarcinome à cellules en bagues à chaton Toute localisation (mais le plus souvent estomac) Prolifération tumorale composée de cellules arrondies Au cytoplasme éosinophile Renfermant souvent une vacuole de sécrétion claire Refoulant le noyau en périphérie du cytoplasme

72 Adénocarcinome mucineux (= colloïde muqueux) Toute localisation (mais le plus souvent côlon) Flaques de mucus avec c cylindriques carcinomateuses Prolifération tumorale composée de vastes flaques de mucus Au sein desquelles flottent des cellules arrondies ou cylindriques Sécrétantes Au noyau +/- atypique

73 Adénocarcinome à cellules claires du rein Prolifération tumorale composée de cellules arrondies ou polygonales Au cytoplasme clair Au noyau élargi nucléolé Organisées en travées, en lobules, en structures pseudoacineuses ou papillaires

74 Adk papillaire de la thyroïde Prolifération tumorale composée de cellules arrondies ou polygonales Au cytoplasme éosinophile Au noyau élargi nucléolé, clarifié, tendant à se chevaucher Organisées en papilles et en vésicules Calcosphérites dans le stroma

75 Adénocarcinome Histochimie: cellules mucosécrétantes colorées par le PAS et le bleu alcian (colorant des mucines)

76 Adénocarcinome Immunohistochimie: Marqueurs épithéliaux: pancytokératine +, EMA+ Cytokératine 20+ Cytokératine7 ratine7-: origine primitive colique CK20- CK7+: origine primitive autre que colique TTF1+: origine primitive pulmonaire Thyroglobuline +: + origine primitive thyroïdienne Hépatocyte +: carcinome hépatocellulaire Récepteurs aux oestrogènes + et à la progestérone rone +: origine primitive gynécologique (sein, ovaire, utérus)

77 Tumeurs épithéliales malignes Carcinome endocrine Organes: pancréas, muqueuse digestive (estomac, grêle, côlon), muqueuse bronchique (poumon) Macroscopie Tumeur nodulaire blancjaunâtre Origine Cellule endocrine Carcinome endocrine de la tête du pancréas Diagnostic de malignité repose sur la mise en évidence de métastase En leur absence: tumeur endocrine de pronostic incertain

78 Carcinome endocrine Organes: pancréas, muqueuse digestive (estomac, grêle, côlon), muqueuse bronchique (poumon) Aspect histologique Prolifération tumorale d architecture lobulée e et trabécul culée, endocrinoïde de Stroma fibreux hyalin, richement vascularisé Atypies nucléaires Mitoses Immunohistochimie: Marqueurs épithéliaux: pancytokératine +, EMA+ Marqueurs endocrines: chromogranine+, NSE+ synaptophysine+ + CD56+

79 Carcinome endocrine Tumeur endocrine d architecture lobulée Organes: pancréas, muqueuse digestive (estomac, grêle, côlon), muqueuse bronchique (poumon) Aspect histologique Prolifération tumorale d architecture lobulée et trabéculée, endocrinoïde Stroma fibreux hyalin, richement vascularisé Atypies nucléaires Mitoses Immunohistochimie: Marqueurs épithéliaux: pancytokératine +, EMA+ chromogranine+, NSE+ synaptophysine+ + CD56+

80 Carcinome endocrine à petites cellules Organe: surtout le poumon (autres localisations rarissimes) Aspect histologique Forme peu différenciée de carcinome endocrine Prolifération tumorale d architecture lobulée, trabéculée, ou massive Cellules de petite taille au cytoplasme peu abondant, arrondies ou ayant une inflexion fusiforme Souvent artefacts d écrasement Atypies nucléaires Mitoses nécrose Immunohistochimie: chromogranine+, NSE+ synaptophysine+ + CD56+ Marqueur de prolifération: ration: Ki67+

81 Carcinome endocrine à petites cellules Organe: surtout le poumon (autres localisations rarissimes) Aspect histologique Forme peu différenciée de carcinome endocrine Prolifération tumorale d architecture lobulée, trabéculée, ou massive Cellules de petite taille au cytoplasme peu abondant, arrondies ou ayant une inflexion fusiforme Souvent artefacts d écrasement Atypies nucléaires Mitoses nécrose Immunohistochimie: chromogranine+, NSE+ synaptophysine+ + CD56+ Marqueur de prolifération: ration: Ki67+

82 Tumeurs épithéliales malignes Carcinome urothélial vésical Carcinome urothélial Localisation: bassinet, uretère, vessie, urèthre Origine: c urothéliale Histologie Tumeur d architecture d papillaire et lobulée Cellules cylindriques et arrondies Atypies nucléaires variable Activité mitotique variable 3 grades cytologiques (I à III) ptnm Respectant le chorion (pta) Infiltrant le chorion (pt1) et la musculeuse (pt2)

83 Tumeurs épithéliales malignes Tumeur urothéliale papillaire Carcinome urothélial Localisation: bassinet, uretère, vessie, urèthre Origine: c urothéliale Histologie Tumeur d architecture d papillaire et lobulée Cellules cylindriques et arrondies Atypies nucléaires variable Activité mitotique variable 3 grades cytologiques (I à III) ptnm Respectant le chorion (pta) Infiltrant le chorion (pt1) et la musculeuse (pt2)

84 Carcinome urothélial Localisation: bassinet, uretère, vessie, urèthre Histologie Tumeur d architecture papillaire et lobulée Cellules cylindriques et arrondies Atypies nucléaires variable Activité mitotique variable 3 grades cytologiques (I à III) ptnm Respectant le chorion (pta) Infiltrant le chorion (pt1) et la musculeuse (pt2) Carcinome urothélial papillaire infiltrant le chorion

85 Tumeur mélanocytaire maligne Mélanome Organes: peau, choroïde (œil), œsophage, canal anal Origine: mélanocyte de l épiderme Macroscopie Tumeur nodulaire hétérogène, polychrome, noir-brun-bleutée

86 Mélanome Mélanocytes organisés en thèques. Migration mélanocytaire transépidermique Aspect histologique Tumeur d architecture lobulée, trabéculée et massive Migrations mélanocytaires isolées trans-épidermiques Cellules arrondies de grande taille ou fusiformes Cytoplasme clair, éosinophile ou pigmenté Aytpies nucléaires Nucléoles proéminents Mitoses Histochimie: pigment mélanique coloré par le Fontana Immunohistochimie Protéine S100+ HMB-45 + Melan-A+

87 Mélanome Histochimie: pigment mélanique coloré par le Fontana

88 Mélanome IHC Protéine S100+ HMB-45 + Melan-A+ Mélanocytes marqués par le Melan-A

89 Tumeur mésenchymateuse m maligne Sarcome Organes: ubiquitaire (mais surtout tissus mous membres, abominal et rétropéritonéal) Macroscopie Tumeur nodulaire blanchâtre, remaniements nécrotiques, kystiques, hémorragiques

90 Sarcome Aspect histologique Architecture compacte, diffuse Composée e de cellules fusiformes, parfois arrondies, disposées en faisceaux entrecroisés Atypies nucléaires Mitoses nécrose Sarcome à c fusiformes, d architecture compacte et storiforme

91 Sarcome Fibrosarcome Origine: fibroblaste Faisceaux entrecroisés IHC: Vimentine+ Liposarcome Liposarcome Origine: c adipeuse Lipoblastes, fond myxoïde, vaisseaux ramifiés IHC: Protéine S100+ Bio mol: t(12;16)(q13;p11)

92 Sarcome Liposarcome Origine: c adipeuse Lipoblastes, fond myxoïde, vaisseaux ramifiés IHC: Protéine S100+ Bio mol: t(12;16)(q13;p11) Liposarcome

93 Sarcome Léiomyosarcome Origine: c musculaire lisse Faisceaux entrecroisés à angle droit IHC: actine+, desmine+ Léiomyosarcome desmine +

94 Sarcome Rhabdomyosarcome Origine: c musculaire striée Cellules rondes cytoplasme éosinophile IHC: desmine+ myogénine+ MyoD1+ Bio mol: t(1-13), t(2-13)

95 Sarcome Angiosarcome, sarcome de Kaposi Prolifération structures vasculaires Nappes diffuses de cellules fusiformes ou arrondies Délimitant fentes vasculaires IHC: Facteur VIII, CD31+, CD34+, HHV8+ Sarcome de Kaposi

96 Sarcome Angiosarcome,, sarcome de Kaposi Prolifération structures vasculaires Nappes diffuses de cellules fusiformes ou arrondies Délimitant fentes vasculaires IHC: Facteur VIII, CD31+, CD34+, HHV8+ Sarcome de Kaposi Tumeur nerveuse maligne Origine: c de Schwann Cellules fusiformes disposées en faisceaux entrecroisés IHC: PS100+

97 Sarcome Synovialosarcome GIST du grêle Synovialosarcome Origine:? Nappes diffuses de cellules fusiformes au cytoplasme basophile Architecture hémangiopéricytaire avec vaisseaux ramifiés Noyaux réguliers mitoses IHC: Vimentine+, EMA+ focalement, CK+ focalement Tumeur stromale digestive (GIST) Origine: c de Cajal Architecture diffuse Cellules fusiformes ou arrondies Mitoses parfois IHC: CD117+ (c-kit+) CD34+

98 Hémopathies Lymphomes Origine: lymphocytes Organes: ganglions, rate, foie, moelle osseuse, extra-ganglionnaire (tube digestif, poumon, glandes salivaires ) Macroscopie Tumeur blanchâtre, molle, «chair de poisson»

99 Hémopathies Lymphomes Origine: lymphocytes Organes: ganglions, rate, foie, moelle osseuse, extra-ganglionnaire (tube digestif, poumon, glandes salivaires ) Macroscopie Tumeur blanchâtre, molle, «chair de poisson» Lymphome splénique

100 Lymphome B à petites cellules, MALT, gastrique Lymphome B à grandes cellules, centroblastique Lymphomes B Marqueurs B CD20, CD79a Lymphomes à petites cellules Lymphome lymphocytique (LLC) CD5+, CD23+ Lymphome MALT CD5-, CD23-, CD10-, Bcl-2- Lymphome folliculaire Bcl-2+, CD10+; t(14;18) Lymphome du manteau CD5+ CD23-,cycline D1+; t(11;14) Lymphome de Burkitt CD10+, Ki6-7+, Bcl-6+ ; t(8;14) Lymphome à grandes cellules (centroblastique, immunoblastique) Facteurs de mauvais pronostic: Bcl-2+, MUM1+, Bcl6-

101 Lymphomes T Marqueurs T: CD3, CD4, CD5, CD8 (CD2, CD7, ) Localisation: souvent cutané initialement Mycosis fungoide CD4+

102 Lymphome anaplasique Cutané, ganglionnaire Marqueurs B et T négatifs le plus souvent CD30+, EMA+, ALK-1+ CD30+

103 Maladie de Hodgkin Maladie de Hodgkin scléro-nodulaire Atteinte ganglionnaire (cervicale, médiastinale++, axillaire, ) Ganglions fermes, indurés Histo: Architecture scléro-nodulaire (fibrose disséquant le parenchyme ganglionnaire) C de Reed-Sternberg: c de grande taille, noyau polylobé, plusieurs nucléoles Granulome hodgkinien: Infiltrat polymorphe (riche en polynucléaires éosinophiles) IHC CD30+ CD15+

104 Maladie de Hodgkin Cellules de Hogkin et de Reed-Sternberg CD15+ CD30+

105 Autres hémopathiesh Myélome Origine: plasmocyte CD138+ Chaînes légères l kappa et lambda IgA, IgG, IgM Mastocytose Origine mastocyte CD117+ Mastocytose CD117+ Sarcome granulocytique Origine: c lignée granuleuse Myéloperoxydase+ Marqueurs B et T -, marqueurs plasmocytaires-, marqueurs lymphome anaplasique et Hodgkin -,

106 Pathologiste et cancer Rôle diagnostic Typage de la tumeur Histologie Immunohistochimie Parfois aide études moléculaires (recherche de mutations spécifiques de certains types tumoraux notamment certains lymphomes ou sarcomes) Apporter facteurs pronostiques Macroscopiques (nécrose, rapport aux limites d exérèse) Histologie (grading) Déterminer le stade (extension) Immunohistochimie Biologie moléculaire

107 Pathologiste et cancer Adénocarcinome mammaire Sur pièce opératoire, facteurs pronostiques macroscopique et microscopiques Pourcentage de nécrose (sarcome) Caractère complet ou non de l exérèse; distance par rapport aux limites d exérèse facteurs pronostiques microscopiques Degré de différenciation tumorale Grading histologique Degré d infiltration tissulaire Extensions tumorales endovasculaires (capillaires, veines, artères) Engainements tumoraux périnerveux Métastases ganglionnaires (nombre, effraction capsulaire ou non) Permet de déterminer score ptnm

108 Score ptnm Classification histo-pronostique internationale Pour chaque organe, pour certains types tumoraux Utilisée pour décision thérapeutique (chimio, Rx) Utilisée pour pronostic T (pour tumor): fonction du degré d infiltration tumorale ou de la taille de la tumeur N (pour node): absence (N0) ou présence de métastases ganglionnaires (N1) M (pour metastasis): absence (M0) ou présence de métastases viscérales (M1)

109 TNM Cancer du côlon TNM Cancer du côlon TX La tumeur primitive ne peut être évaluée T0 Pas de tumeur primitive décelable Tis Carcinome in situ : intra-épithélial ou envahissement de la lamina propria T1 Tumeur envahissant la sous muqueuse T2 Tumeur envahissant la musculeuse T3 Tumeur envahissant à travers la musculeuse, la sous séreuse T4 Tumeur envahissant directement d autres organes ou structures de voisinage et/ou dépassant le péritoine viscéral

110 TNM Cancer du côlon NX évaluées N0 Pas d adénopathie régionale métastatique N1 1 à 3 adénopathies régionales métastatiques N2 >4 adénopathies régionales métastatiques Les adénopathies régionales ne peuvent être Mx Détermination impossible de l extension métastatique M0 Pas de métastase viscérale M1 Métastase viscèrale

111 Pathologiste et cancer Grading histologique Score de Scarff et Bloom (cancer du sein) Score de Gleason (cancer de prostate) Grading de Fuhrmann (cancer du rein) Grading des tumeurs urothéliales papillaires (grades 1 à 3) Grading des sarcomes (score FNLCC) Score histopronostique des mélanomes

112 Grading de Scarff et Bloom (modifié par Ellis Elston) SBR I (score <6) SBR II (score 5-6) SBR III (score >7) Formations glandulaires Nombreuses (>75%) (score 1) Modérées (10%<<75%) (Score 2) Rares ou absentes (<10%) (Score 3) Atypies nucléaires Noyaux régulier (score 1) Atypies modérées (score 2) Atypies marquées (score 3) Mitoses <6 mitoses/10 champs, <1 mitose/champ représentatif (score 1) 7 à 14 mitoses/10 champs, =2 mitose/champ représentatif (score 2) >15 mitoses/10 champs, >3 mitose/champ représentatif (score 3à

113 Grade 2 Grade 3 Grading de Gleason pour les adénocarcinomes prostatiques Grade 4 Grade 5

114 Grade 1 Grade 2 Grading de Fuhrman pour les carcinomes rénaux Grade 3 Grade 4

115 Grading de la FNLCC (sarcomes) Grade 1 : scores 2 ou 3 Grade 2: scores 4 ou 5 Grade 3: scores 6,7 ou 8 I Différenciation tumorale Score 1: bien différencié Score 2: moyennement différencié Score 3: peu différencié II Nombre de mitoses Score 1: 0-9 mitoses/10 champs G40 Score 2: mitoses/10 champs G40 Score 3: >20 mitoses/10 champs G40 III Nécrose Score 0: pas de nécrose Score 1: nécrose <50% de la surface tumorale Score 2: >50% de la surface tumorale

116 Facteurs histo-pronostiques du mélanome Épaisseur (mesure avec oculomètre) Degré d infiltration au sein du revêtement cutané Ulcération épiderme Embols Zones de régression (remaniements fibroinflammatoires)

117 Niveau d invasion (Classification de Clark et Mihm)

118 Pathologiste et cancer Marqueurs pronostiques et thérapeutiques immunohistochimiques Expression de Bcl-2 par les lymphomes B de haut grade: facteur de mauvais pronostic Expression nucléaire de RO et RP par les cellules d un cancer du sein: tt anti-hormonal Expression membranaire intense de C-erb-B2 par les cellules d un cancer du sein: tt: ac monoclonal anti-her2 (Trastuzumab) Expression membranaire C-erb-B2 par les c d un adénocarcinome mammaire

119 Pathologiste et cancer Marqueurs pronostiques et thérapeutiques moléculaires (recherchés par un biologiste moléculaire sur pvts tumoraux congelés par le pathologiste ou pvts tumoraux inclus en paraffine) Amplification c-myc dans neuroblastome: facteur de mauvais pronostic Mutation KIT dans tumeur stromale gastro-intestinale Mutation KRAS dans cancer du côlon (pas d intérêt à traiter par une chimiothérapie anti-egfr)

120 Pathologiste et biopsie d une d métastase Métastase hépatique d un adénocarcinome tubuleux lieberkhünien bien différencié d origine colique Confirmation de la métastase si tumeur primitive connue Microscopiquement métastases peuvent avoir le même aspect que la tumeur primitive Être mieux différenciée Être moins bien différenciée

121 Pathologiste et métastasem Métastases péritonéales d une GIST iléale Si tumeur primitive non connue, donner indications sur type histologique et siège possible Par l aspect morphologique et immunohistochimique Sarcome (CD117+, CD34+: tumeur stromale du tractus gastro-intestinal) Mélanome (PS100+, HMB- 45+, Melan-A+): peau (exceptionnel: œsophage, canal anal, vagin)

122 Pathologiste et métastasem Métastase hépatique d un carcinome endocrine du grêle Si tumeur primitive non connue, donner indications sur type histologique et siège possible Par l aspect morphologique et immunohistochimique Carcinome épidermoïde (CK5/6+): œsophage, poumon, col utérin, ORL, canal anal, peau, voies excréto-urinaires Carcinome endocrine (chromogranine+, synaptophysine+, CD56+): pancréas, iléon, appendice, estomac, poumon (TTF1+)

123 Pathologiste et biopsie d une d métastase d un d adénocarcinome CK20+ / CK7-: origine primitive colique CK7+ / CK20-: tous les autres adk TTF1+: origine primitive pulmonaire ou thyroïdienne Thyroglobuline: origine primitive thyroïdienne PSA: origine primitive prostatique RO/RP: origine primitive gynécologique (sein ou parfois ovaire) Mammaglobine,, GCDFP15: (sein) Hépatocyte: carcinome hépato-cellulaire (CHC)

124 CK20+ CK7- Métastase hépatique d un adénocarcinome primitif colique CK7- / CK20+

125 Origine primitive d une d métastase m d un adénocarcinome CK20+ / CK7-: origine primitive colique CK7+ / CK20-: tous les autres adk TTF1+: origine primitive pulmonaire ou thyroïdienne Thyroglobuline: origine primitive thyroïdienne PSA: origine primitive prostatique RO/RP: origine primitive gynécologique (sein ou parfois ovaire) Mammaglobine,, GCDFP15: (sein) Hépatocyte: carcinome hépato-cellulaire (CHC)

126 CK20- CK7+ Métastase hépatique d un adénocarcinome dont il est difficile de préciser l origine primitive CK7+ / CK20-

127 Origine primitive d une d métastase m d un carcinome Métastase gglionnaire adk primitif pulmonaire TTF1+ CK20+ / CK7-: origine primitive colique CK7+ / CK20-: tous les autres adk TTF1+: origine primitive pulmonaire ou thyroïdienne Thyroglobuline: origine primitive thyroïdienne PSA: origine primitive prostatique RO/RP: origine primitive gynécologique (sein ou parfois ovaire) Hépatocyte: carcinome hépato-cellulaire (CHC)

128 Origine primitive d une d métastase m d un carcinome Métastase gglionnaire adk primitif mammaire RO+ CK20+ / CK7-: origine primitive colique CK7+ / CK20-: tous les autres adk TTF1+: origine primitive pulmonaire ou thyroïdienne Thyroglobuline: origine primitive thyroïdienne PSA: origine primitive prostatique RO/RP: origine primitive gynécologique (sein, rarement ovaire) Hépatocyte: carcinome hépato-cellulaire (CHC)