Pharmacologie de l ostéoporose

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1 Pharmacologie de l ostéoporose Dr Bruno Laviolle, MCU PH Service de Pharmacologie Centre d'investigation Clinique Inserm 0203 CHU de Rennes - Université de Rennes 1 mars 2013 Introduction Définition L ostéoporose est une maladie caractérisée par une diminution de la masse osseuse et la détérioration de la microarchitecture osseuse aboutissant à un risque accru de fracture (surtout au poignet, à la colonne et à la hanche). Objectif du traitement prévenir la survenue de fractures. Étiologies diverses : Liée à l âge la plus fréquente (femmes>hommes) Secondaire Endocrinienne : hyperparathyroïdie, hyperthyroïdie, hypercorticisme, hypogonadisme Médicamenteuse : corticothérapie 1

2 Traitements Mesures non médicamenteuses : exercice physique régulier, la prévention des chutes et un apport suffisant en calcium et vitamine D3, lutte contre tabac, alcool, poids trop faible. Principaux Médicaments : Les biphosphonates (inhibent la résorption osseuse) le raloxifène (modulateur spécifique des récepteurs oestrogéniques) Le ranélate de strontium Le tériparatide (PTH), réservé aux formes sévères Les biphosphonates Mécanisme d action : Empêchent la résorption osseuse par les ostéoclastes. Possèdent une structure P-C-P (très résistante à la dégradation enzymatique) et 2 radicaux (R1 et R2) - La liaison P-C-P et la chaîne R1 servent à la liaison à la matrice osseuse (crochet osseux) - La chaîne R2 est responsable des propriétés biologiques (variable d une molécule à l autre) 2

3 Les biphosphonates On distingue différents types de biphosphonates en fonction de la structure de leur chaîne R2 : les amino-biphosphonates : alendronate, pamidronate, ibandronate ; les biphosphonates cycliques : risédronate (qui contient un atome d azote), zoledronate ; les biphosphonates non aminés : étidronate, clodronate. Les biphosphonates Pharmacocinétique : Absorption digestive faible (inférieure à 3%). Diminuée par la présence d aliments ou de minéraux (en particulier le calcium) au cours de la même prise Attribuée aux charges négatives des phosphonates qui limitent leur diffusion à travers les membranes lipophiles. Après absorption, 50% de la dose de biphosphonates est adsorbée dans le squelette, et 50% éliminée dans les urines. 3

4 Les biphosphonates Tolérance : plutôt bonne Dans les essais thérapeutiques : pas de différence entre les groupes traités et les groupes placebo Les notifications de pharmacovigilance ont mis secondairement en évidence des oesophagites. La sensibilité de la muqueuse oesogastrique aux biphosphonates a pu conduire dans de rares cas à des épisodes d oesophagite ou de gastrite. Le comprimé doit être pris au lever, à jeun, 30 minutes à 1 heure avant le premier repas, avec un grand verre d eau peu minéralisée en position debout ou assise. Les biphosphonates Contre indications : Ostéomalacie et rachitisme Grossesse, allaitement (innocuité non démontrée) Insuffisance rénale sévère (clearance de la créatinine < 30 ml/mn) Hypocalcémie Hypersensibilité à l un des composants Fracture récente (uniquement pour l étidronate) 4

5 Le raloxifène (Evista*) Appartient à la famille des SERM (selective estrogen receptor modulator) comme le tamoxifène (antik sein) Effets biologiques = ceux des oestrogènes résultent d'une liaison de haute affinité aux récepteurs aux oestrogènes et d'une régulation de l'expression génique Effet sur les récepteurs aux oestrogènes variable selon les tissus : agoniste sur l os et sur le métabolisme lipidique antagoniste sur le sein et l endomètre. Le raloxifène Pharmacodynamie : densité osseuse quelque soit le site incidence des fractures vertébrales chez les femmes ostéoporotiques Effets extra osseux : bon pour l os mais pas que Amélioration du profil lipidique ( cholest tot et LDL) : du risque thrombotique veineux et d embolie pulmonaire Sein : risque de K Utérus : pas d augmentation de l épaisseur de l endomètre, de saignements vaginaux ni du risque de K contrairement au tamoxifène Indication : Prévention de l'ostéoporose chez les femmes ménopausées 5

6 Le raloxifène Pharmacocinétique : Absorption rapide 60% par voie orale mais important métabolisme en métabolites glucuroconjugués lors du premier passage biodisponibilité de 2 %. ½ vie : 28 h Populations particulières: Insuffisance rénale : clairance du raloxifène Insuffisance hépatique : des concentrations plasmatiques Le raloxifène Tolérance : Bouffées de chaleur Crampes Oedèmes périphériques Syndrôme grippal Accidents thromboemboliques veineux 6

7 Le raloxifène Contre indications : Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients. Femme en âge de procréer. Antécédents d'accidents thromboemboliques veineux ou accident thromboembolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, thrombose veineuse rétinienne). Insuffisance hépatique, y compris cholestase. Insuffisance rénale sévère. Saignement génital inexpliqué. Signes ou des symptômes de cancer de l'endomètre Ranélate de strontium (Protelos *) Mécanisme d action : Molécule porteuse de 2 atomes de strontium Mécanisme double : la formation osseuse et la résorption 7

8 Ranélate de strontium (Protelos *) Pharmacocinétique : Étant donné sa forte polarité, l'absorption, la distribution et la liaison aux protéines plasmatiques de l'acide ranélique sont faibles. Il n'y a pas d'accumulation de l'acide ranélique et aucun métabolisme n'a été mis en évidence chez l'animal ou chez l'homme. Il est absorbé est rapidement éliminé sous forme inchangée par le rein. Ranélate de strontium (Protelos *) Précautions d emploi : Absorption diminuée par les aliments, le lait et ses produits dérivés doit être administré à distance des repas Absorption lente doit être pris au moment du coucher et de préférence au moins 2 heures après le dîner Suspendre le traitement si traitement par quinolones ou tétracyclines car cation divalent donc risque de formation de complexes avec les ATB et donc de diminution de leur absorption. 8

9 Ranélate de strontium (Protelos *) Pharmacodynamie : Réduit significativement l incidence des fractures vertébrales et de hanche gain important de masse osseuse. Indications : Traitement de l'ostéoporose chez la femme ménopausée. Ranélate de strontium (Protelos *) Effets sur l os : Réduction du risque relatif vs Placebo Protelos placebo (IC95 %), p Étude SOTI n = 723 n = 719 Nouvelle fracture vertébrale sur 3 ans 32,8 % 20,9 % 41 % (27-52), p < 0,001 Nouvelle fracture vertébrale la 1 re 11,8 % année 6,1 % 49 % (26-64), p < 0,001 Nouvelle fracture vertébrale clinique sur 3 ans 17,4 % 11,3 % 38 % (17-53), p < 0,001 Étude TROPOS n = 1823 n = 1817 Nouvelle fracture vertébrale sur 3 ans 20 % 12,5 % 39 % (27-49), p < 0,001 9

10 Le tériparatide (analogue de la PTH) Forsteo* Rappel sur la PTH : principal régulateur du métabolisme phosphocalcique au niveau osseux et rénal 84 acides aminés, sa partie active est sa partie N-terminale de 34 aa Permet l hydroxylation en 1 de la 25OH-Vit D en 1-25OH-Vit D active par le rein absorption rénale de Ca++ et la réabsorption intestinale du Ca++ et l absorption de P stimule la formation osseuse par des effets directs sur les ostéoblastes Le tériparatide Forsteo* Mécanisme d action : Fragment 1-34 de la parathormone humaine recombinante (partie active de la PTH) Indications : Traitement de l'ostéoporose chez les patients à risque élevé de fracture : ostéoporose postménopausique et ostéoporose masculine. Traitement de l'ostéoporose cortisonique chez les femmes et les hommes à risque élevé de fracture recevant une corticothérapie au long cours par voie générale. 10

11 Le tériparatide Forsteo* Pharmacocinétique : Administration par voie sous cutanée 1 fois par jour pendant 18 mois max. Elimination par clairance hépatique et extra hépatique ½ vie : 1 h Le tériparatide Forsteo* Tolérance : Crampes des membres inférieurs Nausées et céphalées occasionnelles Hypercalcémie exceptionnelle aux doses thérapeutiques mais bilan phosphocalcique nécessaire avant traitement 11

12 Le tériparatide Forsteo* Contre indications : Allergie Grossesse et allaitement Hypercalcémie Insuffisance rénale sévère Maladies métaboliques osseuses (dont l'hyperparathyroïdie et la maladie de Paget) autres que l'ostéoporose primitive ou l'ostéoporose cortisonique Élévation inexpliquée des phosphatases alcalines. Antécédent de radiothérapie du squelette Tumeurs osseuses malignes ou de métastases osseuses En résumé 12