MÉTHODOLOGIE DES ESSAIS CLINIQUES DE PHASE I

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1 MÉTHODOLOGIE DES ESSAIS CLINIQUES DE PHASE I

2 2 PLAN DE LA PRÉSENTATION Le présent Généralités des phases I La conduite pratique d une phase I Les modèles les plus utilisés Limitations L avenir des phases I

3 Généralités des phases I 3

4 4 LE DÉVELOPPEMENT DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS La recherche préclinique Phase I Phase II Phase III Phase IV Animal Homme

5 5 PHASE I CHARACTÉRISTIQUES Essais ouverts, non contrôlés et non comparatifs Réalisés sur des volontaires sains(en général) des malades(en cancérologie) ayant épuisés les ressources thérapeutiqueshabituelles Uncertainniveautoxiciqueestacceptéen raisonde la maladie serieuse.

6 6 PHASE I RELATION DOSE - TOXICITÉ non toxique inactive toxique active Plus la dose estélevée, plus elle est toxique, plus elle est active. Relation idéale: Dose biologiquement inactive Dose biologiquement active Dose hautement toxique

7 7 PROBLÈME EXIGEANT ÉTHIQUE Le problème éthique: La dose basseestinactiveet la dose élevéeesttoxique. Donc: Collecte autant d information du traitement que possible le plus vite que possible avec peu de malades que possible.

8 8 PHASE I OBJECTIFS Détermination de la dose maximale tolérée (DMT) Recherche des effets indésirable en termes quantitatifs et qualitatifs Charactérisation de la dose non acceptable Proposition de la dose thérapeutique en vue des essais de phase II L étude d une première pharmacocinétique chez l homme

9 LA CONDUITE PRATIQUE D UNE PHASE I 9

10 10 LA TOXICITÉ NCI-CTC: National Cancer Institute - Common Toxicity Criteria Liste exhaustive d effets indésirables Graduationde la toxicité(0 à 4) Un effet indésirable est consideré comme toxicité limitant le dosage quand au moins une toxicité d un sous-ensemble de NCI-CTC du grade 3 ou4 causéecertainement, probablementoupossiblementpar le traitement

11 11 DÉFINITION DE LA DMT DMT: p.ex. maximal 50% des sujets avec une toxicité de grade 2 et maximal 33% des sujets maximale avec une toxicité de grade (%) Taux d un événement DMT-I 1 DMT-I 2 DMT-I 3 DMT-I 4 0 DMT Dose

12 12 LA DOSE INITIALE Fixer la dose initiale d étude au plus basse pour éviter des toxicités graves au plus élevée pour obtenir d activité et d efficacité La dose initiale est déterminée à partir des études précliniques 1/10e de la dose LD 10 chezl animal LD 10 : la dose avec10% décèscauséepar le traitement

13 13 LA PROGRESSION DE DOSE (1) L éventail de doses est déterminé à partir des essais précliniques. Escalade de dose dérivée des suites de Fibonacci No. de palier % d augmentation Dose obtenue à partir d undépartà 1 mg/m

14 14 LA PROGRESSION DE DOSE (2) Escalade de dose dérivée des suites de Fibonacci raisonable quand on a peu de préconnaissance haute incréments au début et ensuite réduction Mais aussi d autres schémas applicables: augmentationconstantede la dose absolue(100 mg/m 2-150mg/m 2, ) si on a assezde préconnaissance augmentation constante de la dose relative

15 15 L ATTRIBUTION DES DOSES Escalade inter-suject: Chaque suject ne reçoit qu une seule dose La fréquence d apparition des toxicités limitant le dosage est déterminée parmi les sujects ayant reçu la même dose Différents schémas d attribution des doses Basé sur un algorithme: le schéma d escalade est déterminé dès le départ(schémas classiques) Basé sur un modèle: les règles d augmentation tiennent compte de l information observée chez les malades précédemment inclus(schémas alternatifs)

16 16 CONSIDERATIONS MÉTHODIQUES Les malades: Critères de la sélection Le nombre des malades par palier Le traitement: La dose initiale L attribution des doses La progression de dose Définition précise d une toxicité(nci - CTC) En général: escalade inter-suject

17 LES MODÈLES LES PLUS UTILISÉS 17

18 18 SCHÉMAS CLASSIQUES Schéma 3+3 Dosis 5 Dosis 4 Dosis 3 Dosis 2 Dosis Schémas up and down Nombreuses versions modifiées

19 19 SCHÉMAS CLASSIQUES: ESTIMATION DE LA DMT Détermination de la dose maximale tolérée(dmt): Supposonsquel escaladearrêtà dose d i DMT dépassée La dose d i-1 estconsidéréecommedmt En pratique: Au moins 6 malades devraient traités au niveau DMT.

20 20 SCHÉMAS ALTERNATIFS Continual Reassessment Method (CRM) : O Quigley et al Objective: Minimiser le nombre de malades recevant une dose inefficace Principe:la dose maximale tolérée est actualisée compte tenue de la toxicité après chaque malade inclus Méthodique: Approche bayesienne, basé sur un modèle mathématique simple avec un paramètre, décrivant la relation dose-dlt Chaque malade reçoit la dose la plus proche de l estimation actuelle de la dose maximal tolérée

21 21 EXAMPLE: CRM D Agostino R, Sullivan L., Massaro J. (2009):Wiley Encyclopedia of Clinical Trials

22 22 COMPARAISON: SCHÉMA CLASSIQUE ET CRM Dosis 7 Dosis 6 Dosis 5 Dosis 4 CRM classique Dosis 3 Dosis 2 Dosis Malades

23 LIMITATIONS 23

24 24 LA CRITIQUE DES MODÈLES CLASSIQUES La majorité des suject est traitée par des doses inefficace. cher, pris du temps, beaucoup de malades nécéssaire Quelques résultats de la pratique: Substance Dose initiale (mg/m 2 ) DMT (mg/m 2 ) Amonafide Acodazole Sulfonylurea Datellipticinium Breguinar No. de paliers

25 25 LES COMPLICATIONS À LONG TERME Toutes les modèles présentés supposent que la toxicité peut être observée rapidement. Sinon: Un groupe de malades est traité simultanément(au lieu de l un après l autre). time-to-event CRM Incorporation de l information partielle des malades observés incomplètement Information non DLT estpondéréepar la duréede participation

26 26 EST-CE QUE LES ESSAIS DE L ANIMAL SONT PRÉDICTIFS POUR L HOMME? Les prédictions qualitatives: Acceptable hématopoïétiques Gastro-intetinal rénal hépatique Faible Cutané Cardiaque Système nerveux périphérique Les toxicités spécifiques(p. e. vomissement, leucopénie) ne peuvent guère être prédites par les essais de l animal.

27 27 PROBLÈMES ACTUELS Kummar S. et al. (2007): Compressing drug development timelines in oncology using phase 0 trials, Nature Reviews Cancer Le taux d admission des nouveaux médicaments oncologique est très faible (~5%). Mais quelles en sont les raisons? Les systèmes precliniques (in-vivo et in-vitro) ne peuvent pas prédire précisément la toxicité et l efficacité des nouveaux médicaments. Le développement des traitements moléculaires ciblées au lieu de traitements non spécifique cyctotoxique.

28 L AVENIR DES PHASES I 28

29 29 NOUVEAU DÉROULEMENT D UN ESSAI CLINIQUE? Kummar S. et al. (2007): Compressing drug development timelines in oncology using phase 0 trials, Nature Reviews Cancer

30 30 NOUVEAUX CRITÈRES PRIMAIRES? Comment est-ce qu on peut modéliser les substances non-toxiques? Cettequestionne touchepasseulementla phasei, maisaussila phase II (efficacité RECIST) Nouveaux critères primaires: Thall et Cook (2004): Modélisation de la probabilité conjointe de toxicité et de réponse O Quigleyet Fenton(2001); Zoharet O Quigley(2006): Modélisation de la probabilité de réponse conditionnellement à l absence de toxicité

31 31 RÉSUMÉ Substances cytotoxique: La déterminationde la dose maximale tolérée(dmt) restele but principal. Substances non-cyctotoxique: Le déroulement classique d un essai clinique ne peut pas être appliqué pour les substances non-toxiques. Modifications: du déroulement Phase 0 du critère primaire modèles conjoints dose-dlt et réponse