La ménopause :Rappel Physiologie et traitements

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1 1 2 La ménopause :Rappel Physiologie et traitements

2 La ménopause 3 Définition : La ménopause est un phénomène physiologique naturel qui correspond à un arrêt définitif des menstruations. Elle est la conséquence de l épuisement du capital folliculaire et de l arrêt des sécrétions hormonales ovariennes. Âge moyen : 51 ans Diagnostic : Il s établit après 12 mois consécutifs d aménorrhée Un test au progestatif permet d affirmer ou d infirmer le diagnostic D apès Greendale GA and Arriola ER. The Lancet 1999

3 Test «au progestatif» 4 Principe : la prise pendant 10 jours d un progestatif entraînera des règles s il persiste une sécrétion estrogénique susceptible d induire une prolifération de l endomètre Progestatif à la posologie usuelle 10 jours par mois pendant au moins 3 mois consécutifs Apparition de règles dans la semaine d arrêt du traitement TEST POSITIF Absence de règles pendant les 3 cycles de traitement TEST NÉGATIF Péri-ménopause Ménopause installée (post-ménopause)

4 Estradiol E2 (pg/ml) FSH (mlu/ml Physiologie de la ménopause (1) 5 FSH FSH : 1 er reflet du vieillissement ovarien Débute dès l âge de 35 ans Estrogènes : Âge Age Androgènes circulants : DHEA, SDHEA Estradiol 4-androstènedione Testostérone Âge Age D après Rozenberg S et al. Maturitas 1988

5 Épidémiologie de la ménopause 7 En France : Femmes 50 ans : + de 11 millions (1) Femmes entre 50 et 65 ans : plus de 5 millions (1) Femmes ménopausées : environ 10 millions (2) Chaque année : à nouvelles femmes atteignent l âge de la ménopause (2) Augmentation de l espérance de vie (83 ans chez la femme en France) une femme occidentale passe 1/3 de sa vie après la ménopause (2) 10 millions de femmes potentiellement concernées par les traitements de la ménopause (1) femmes concernées par les THS (1) (1) Données INSEE 2004 (2) Ouzounian S et Christin-Maitre S. La revue du praticien. 28 Février 2005 N 4 ; p.363

6 Carence estrogénique et symptômes climatériques 8 SYMPTÔMES % SYMPTÔMES % Troubles vaso-moteurs Anxiété Bouffées de chaleur 46 Suffocation 5 Sudations nocturnes 36 Difficulté à respirer 4 Sueurs froides 7 Vision trouble 4 Fonctions cognitives et affectives Troubles du sommeil 34 Distraction 25 Difficulté à se concentrer 24 Efficacité diminuée 18 Irritabilité 13 Manque d intérêt au travail 18 Diminution de l efficacité au travail 13 Désintérêt vis-à-vis de l environnement social 8 Confusion 7 Inconfort mammaire Poids-Appétit Prise de poids 32 Augmentation de l appétit 22 Diminution de l appétit 5 Perte de poids 4 Appareil squeletto-musculaire Douleurs-souffrance 48 Douleurs articulaires 44 Raideurs musculaires 42 Céphalées-douleurs de la nuque 34 Sensibilité 9 Douleurs 4 D après Greendale GA et al. Obstet Gynecol 1998

7 Pourquoi traiter la ménopause? 9 Un traitement hormonal bien adapté conduit à la disparition ou la diminution de la plupart des troubles vasomoteurs et fonctionnels dont se plaignent les femmes à la ménopause % , ,9 12,8 48,9 7,9 38, ,3 15,3 32,6 12,8 32,5 15,1 32,1 Avant traitement hormonal Après traitement hormonal Sudation Bouffées de Sécheresse Céphalées Arthralgies Palpitations chaleur vaginale Troubles du sommeil Asthénie Dépression Irritabilité Nervosité Vertiges 13,6 26,6 16,1 25,7 11,3 20,4 7,9 15,3 7,1 63,8 28,1 Total des plaintes Wiklund L et al. Maturitas 1992

8 Principe du traitement 10 THS : Traitement Hormonal Substitutif Il existe plusieurs THS et non un THS Principe de traitement : Chez la femme non hystérectomisée Chez la femme hystérectomisée Estrogènes + Progestatif (protection de l endomètre) Estrogènes seuls

9 Les acteurs des THS 11 LES TRAITEMENTS HORMONAUX Estrogènes conjugués équins (pratique aux USA) voie orale Les estrogènes 17 β estradiol naturel (E2 : identique à la molécule endogène) voie cutanée voie orale Progestérone naturelle micronisée Les progestatifs (voie orale) Progestatifs de synthèse (dérivés de la progestérone) Progestatifs de synthèse (dérivés de la testostérone) Dérivés pregnanes dydrogestérone, chlormadinone, médrogestone, MPA, cyprotérone Dérivés 19-norpregnanes nomégestrol, promégestone

10 Les contre-indications des estrogènes (1) 12 Accidents thrombo-emboliques veineux en évolution Accident thrombo-embolique artériel en évolution Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées Hémorragies génitales non diagnostiquées Atteinte hépatique sévère (1) RCP

11 Les autres traitements possibles réduisant les bouffées de chaleur 13 LES TRAITEMENTS NON HORMONAUX Phytoestrogènes Acide aminé Moins efficaces que les estrogènes et limités aux bouffées vasomotrices

12 Schémas thérapeutiques En pratique (1) 14 Femme Femme non hystérectomisée hystérectomisée Traitement estro-progestatif progestatif indispensable à la protection endométriale Traitement estrogénique seul 25 jours par mois ou en continu, sans interruption Avec règles progestatif administré en mode séquentiel Sans règles progestatif administré en même temps que l estrogène

13 Schémas thérapeutiques En pratique (2) 15 Avec règles Sans règles Fin de mois Estrogène en discontinu Progestatif 14 jours règles Fin de mois Estrogène pendant 25 jours Progestatif pendant le même temps Estrogène en continu Progestatif 14 jours règles Commencer l estrogène le 1 er jour de chaque mois et le progestatif le 15 ème jour du mois. Arrêter le traitement le 28 ème jour du mois. Commencer simultanément l estrogène et le progestatif le 1 er jour de chaque mois. Arrêter le traitement le 25 ème jour du mois (traitement interrompu 5 à 6 jours chaque mois). Possibilité d administrer les 2 hormones sans interruption.

14 2 16 Recommandations des Autorités de Santé

15 ANAES-AFSSAPS. Audition publique Les THS de la ménopause Rapport d orientation du 11/5/ Les 12 propositions pour les patientes 1. La ménopause n est pas une maladie. Le THS est un médicament, il doit être prescrit pour une durée limitée. En pratique, 2 à 3 ans sont en moyenne suffisants 2. Le THS est, de loin, le traitement le plus efficace contre les signes climatériques 3. Le THS est efficace pour la prévention de certaines fractures 4. Les estrogènes seuls n augmentent pas le risque de cancer du sein 5. Réduction du risque du cancer colo-rectal pour les THS EP 6. Si hystérectomie : un traitement par estrogènes seuls est suffisant 7. Si pas de facteur de risque particulier : pas de remise en cause du THS pour les signes climatériques 8. Ne pas prendre de THS : n évite pas le risque de cancer ou le risque cardio-vasculaire 9. Diminution des risques dans les 5 ans suivant l arrêt du THS 10. Consulter régulièrement votre médecin (2 fois / an) 11. Les phytoestrogènes peuvent présenter des risques 12. Information complémentaire sur le site internet Création d une commission par décret au JO de juillet 2004.

16 Recommandations AFSSAPS Précisions Traitement médicamenteux de l ostéoporose post-ménopausique. Recommandations AFSSAPS. Actualités Janvier Le traitement hormonal de la ménopause : «prévient les fractures ostéoporotiques» ( ) ( ) «est aujourd hui indiqué en première intention chez une femme présentant des troubles du climatère gênants ou vécus comme tels, quel que soit le statut de la patiente vis-à-vis de l ostéoporose.» «La durée de prescription est fonction des troubles, après discussion du rapport bénéfice/risque avec la patiente. La poursuite du traitement doit être régulièrement réévaluée.» «Les traitements ne sont prescrits qu après avoir corrigé une éventuelle carence en calcium et/ou vitamine D par correction des apports spontanés ou supplémentation médicamenteuse.»

17 3 21 Contreverses scientifiques Récentes *Sur le risque thrombo-embolique:etude Esther *Sur le risque carcinologique mammaire:etude E3N

18 THS et risque thrombo-embolique veineux

19 Avantages de la voie transdermique 23 Estrogènes oraux Estrogènes cutanés Réabsorption intestinale (veine porte) Effet de premier passage hépatique Modification de certaines synthèses hépatiques (paramètres lipidiques ; activation de la coagulation) Passage systémique Pas d effet de premier passage hépatique Passage systémique Organes cibles seins, utérus, cœur Organes cibles seins, utérus, cœur

20 Voie d administration de l estrogène et activation de la coagulation Fragments de la prothrombine 24 (nmol/l) 0,2 p < 0,001 p < 0,01 0,1 0-0,1 Pas de traitement Estrogènes oraux + progestérone Estrogènes cutanés + progestérone D après Scarabin et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997 ; 17 (11) :

21 Étude ESTHER (EStrogen and THromboEmbolism Risk) 25 Objectif : Évaluer l impact de la voie d administration des estrogènes sur le risque thrombo-embolique veineux chez les femmes ménopausées Étude française multicentrique de type cas-témoins menée par l INSERM Femmes ménopausées âgées de 45 à 70 ans 155 patientes ayant consulté pour un premier événement thrombo-embolique d origine idiopathique 381 témoins appariés (lieu d habitation, âge, niveau de risque vasculaire, date d admission) D après Scarabin - Buenos Aires 2005 ; SS11-05

22 Risque relatif thrombo-embolique veineux (odds-ratio) Étude ESTHER Impact de la voie d administration des estrogènes 26 3,5 3,5 (1,8-6,8) 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 1 0,9 (0,5-1,6) 0,5 0 Sans traitement Estrogènes cutanés Estrogènes oraux Pas d augmentation du risque relatif (RR) thrombo-embolique veineux avec les estrogènes cutanés Augmentation significative du RR thrombo-embolique veineux (multiplié par 3,5) chez les utilisatrices d estrogènes oraux versus non-utilisatrices D après Scarabin - Buenos Aires 2005;SS11-05

23 Risque relatif thrombo-embolique veineux (odds-ratio) Étude ESTHER Effet de la durée du THS ,1* * p significatif 1 à 12 mois 13 à 30 mois * 4* 31 à 48 mois > 48 mois 3 2,5* 2 1 1,5 0,6 1,3 0,9 0 Estrogène oral Estrogène cutané Pas d impact de la durée du traitement sur le RR thrombo-embolique veineux avec les estrogènes cutanés Risque majoré la première année de traitement avec les estrogènes oraux D après Scarabin - Buenos Aires 2005 ; SS11-05.

24 Risque relatif thrombo-embolique veineux (odds-ratio) Étude ESTHER Impact du progestatif associé aux estrogènes ,5 4 3,5 3,0 * p significatif 3,2* Non-utilisatrices Estradiol cutané Estrogènes cutanés + progestérone naturelle 2,5 2,0 Estrogènes cutanés + dydrogestérone, acétate de chlormadinone ou médrogestone Estrogènes cutanés + acétate de nomégestrol ou promégestone 1,5 Estrogènes oraux + progestatif 1,0 0,5 1 0,9 0,6 1 0 Innocuité de l association estrogène cutané + progestérone naturelle micronisée (ou prégnanes) D après Scarabin - Buenos Aires 2005 ; SS11-05.

25 Risque relatif thrombo-embolique veineux (odds-ratio) Étude ESTHER 29 Poids, voie d administration des estrogènes et RR thromboembolique veineux , ,7 4 1,2 2,9 5,4 5,9 10,2 IMC < 25 IMC = IMC > 30 0 Non-utilisatrices Estrogènes cutanés Estrogènes oraux Le surpoids est un facteur de risque spontané Augmentation du RR thrombo-embolique veineux chez les femmes en surpoids (estrogènes oraux +++) D après Scarabin - Buenos Aires 2005 ; SS11-05.

26 Absence ou présence d une anomalie de la coagulation Étude ESTHER 30 25,5 (6,9-9,5) Sans anomalie Avec anomalie 1 1,2 (0,8-1,8) 4,1 (2,4-7,1) 4,1 (2,3-7,4) 4,4 (2,0-9,9) Pas de traitement Estrogènes cutanés Estrogènes oraux Pas de traitement Estrogènes cutanés Estrogènes oraux Une anomalie de la coagulation augmente le risque relatif de MTEV Pas d augmentation supplémentaire du risque sous estrogènes cutanés Une femme porteuse d une anomalie de la coagulation traitée par estrogènes oraux multiplie par 6 son risque d accident thrombo-embolique veineux D après Straczek et al. Circulation 2004 ; 110 (suppl) : abst 3724

27 Étude ESTHER Conclusions (1) 31 Augmentation du risque relatif thrombo-embolique veineux (x 3,5) avec les estrogènes oraux Maximum la première année de traitement Plus marquée chez les femmes à risque Pas d augmentation du risque relatif thrombo-embolique veineux avec les estrogènes cutanés Pas d impact de la durée du traitement sur le risque relatif thromboembolique veineux avec les estrogènes cutanés Importance de la nature du progestatif associé aux estrogènes cutanés Pas d impact négatif de la progestérone naturelle micronisée contrairement aux progestatifs norpregnanes (acétate de nomégestrol et promégestone) D après Scarabin - Buenos Aires 2005 ; SS11-05

28 Étude ESTHER Conclusions (2) 32 Voie d administration des estrogènes : L évaluation du risque cardiovasculaire et en particulier du risque thrombo-embolique veineux est indispensable avant toute prescription d un THS. Dans ce contexte, les résultats de l étude ESTHER en faveur de l absence d effet thrombo-embolique veineux des estrogènes cutanés, même chez les femmes porteuses d une mutation thrombogène, sont évocateurs d importantes retombées dans la prise en charge des troubles fonctionnels de la ménopause chez les femmes à risque thrombotique.

29 THS et risque de cancer du sein

30 Étude E3N nouveaux résultats après un suivi de plus de 7 ans 34 Objectif : Évaluer l influence des THS sur le risque de cancer du sein dans une population de femmes françaises ménopausées Étude française prospective de cohorte femmes nées entre 1925 et 1950 et suivies depuis 1990 Recueil des informations par un auto-questionnaire envoyé tous les 2 ans Suivi 7 ans Première analyse : juin 1990-avril 1997 Fournier A et al. Breast cancer risk in relation to different types of hormone replacement therapy in the E3N-EPIC cohort. Int J Cancer 2005 ; 114 : Nouvelle analyse : juin 1990-juillet 2002 D après Clavel-Chapelon. Buenos Aires 2005 ; SS11-01

31 Étude E3N Répartition des différents types de THS en Estrogènes cutanés 24 % 2 % 2 % 2 % 33 % + progestatifs de synthèse + progestérone micronisée seuls Estrogènes oraux + progestatifs de synthèse 14 % 23 % + progestérone micronisée seuls autres 70 % des femmes utilisent des estrogènes cutanés 28 % des femmes utilisent des estrogènes oraux Dans 92 % des cas, la progestérone naturelle micronisée est associée à des estrogènes cutanés D après Clavel-Chapelon. Buenos Aires 2005 ; SS11-01

32 Étude E3N Tous traitements confondus 36 Augmentation du risque relatif de cancer du sein(rr=1,4), mais pas pour tous les THS Ce risque relatif est à mettre en balance avec des risques reconnus comme la première grossesse tardive(rr=1,7),ménopause après 55 ans(rr=1,5), surpoids(1,2) ou consommation deux verres d alcool/j(1,2) cas (THS) versus 842 (non THS) Cancer ER+ (RR = 1,7) et cancer ER- (RR = 1,2) Cancer lobulaire (RR = 1,8) et cancer canalaire (RR = 1,3) D après Clavel-Chapelon. Buenos Aires 2005 ; SS11-01

33 Étude E3N Association entre différents THS et risque relatif de cancer du sein (1) 37 RR Estrogènes seuls + progestérone naturelle micronisée + dydrogestérone (rétroprogestérone) + autres progestatifs de synthèse 1,0 1,4 1,3 1,8 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 Pas d augmentation du risque relatif de cancer du sein avec l association estrogènes-progestérone naturelle micronisée (RR = 1,0) D après Clavel-Chapelon. Buenos Aires 2005 ; SS11-01

34 Étude E3N Association entre différents THS et risque relatif de cancer du sein (2) patientes suivies en moyenne 7,7 ans cancers du sein (période de THS : en moyenne 5,5 ans) Estrogènes oraux + acétate de cyprotérone + MPA + promégestone + NETA RR 1,4 1,5 2,2 2,4 Estrogènes cutanés (gel/patch) + progestérone naturelle micronisée + dydrogestérone + acétate de chlormadinone + médrogestone + acétate de nomégestrol + promégestone 1,0 1,3 1,7 1,7 1,7 2,4 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 D après Clavel-Chapelon. Buenos Aires 2005 ; SS11-01

35 Étude E3N Influence de la durée du traitement et risque relatif de cancer du sein 39 Estrogènes seuls < 2 ans (26) 2-4 ans (17) 4-6 ans (4) > 6 ans (9) Estrogènes + progestérone naturelle micronisée < 2 ans (45) 2-4 ans (29) 4-6 ans (19) > 6 ans (15) Estrogènes + dydrogestérone < 2 ans (34) 2-4 ans (29) 4-6 ans (15) > 6 ans (18) Estrogènes + progestatifs de synthèse < 2 ans (174) 2-4 ans (123) 4-6 ans (87) > 6 ans (81) RR 1,0 1,3 1,4 1,8 0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0 D après Clavel-Chapelon. Buenos Aires 2005 ; SS11-01

36 Étude E3N Conclusions 40 Augmentation du RR (1,4) de cancer du sein avec les THS (tous traitements confondus) Mais pas pour tous les THS Augmentation du RR de cancer du sein avec : Les estrogènes seuls au-delà de 4 ans d utilisation L association estrogènes-progestatifs de synthèse (dont dydrogestérone) même pour de courtes durées d utilisation Pas d augmentation du risque relatif de cancer du sein observée avec l association estrogènes-progestérone naturelle et ce, jusqu à une durée de 6 ans de traitement D après Clavel-Chapelon. Buenos Aires 2005 ; SS11-01

37 4 41 Alternatives possibles pour la prise en charge des bouffées de chaleur : leurs limites

38 Bêta-alanine Vidal 42 Indications : «Utilisé dans les bouffées de chaleur de la ménopause» Posologie et mode d administration «Le médicament sera administré pendant des périodes de 5 à 10 jours jusqu à inhibition des bouffées de chaleur. Lors de la réapparition de celles-ci, une nouvelle cure médicamenteuse redevient nécessaire pendant une même période ( )» Effets indésirables «De très rares cas de paresthésies transitoires, situées le plus souvent dans les extrémités des membres, ont été signalés» Restriction d utilisation : nécessité d un traitement discontinu

39 Phytoestrogènes Compléments alimentaires (1) Krebs EE et al. Obstet Gynecol 2004 ; 104 (4) : (2) Azoulay C. La revue de médecine interne 2004 ; 25 : (3) ANAES/AFSSAPS. Traitements hormonaux substitutifs de la ménopause. Rapport d orientation. Mai Effet variable et controversé des isoflavones de soja sur l efficacité vis-à-vis des bouffées de chaleur (1,2) Mise en garde de l AFSSAPS (3) «Nous attirons votre attention sur le fait que les dérivés du soja, et plus généralement les phytoestrogènes, s ils peuvent avoir une action sur les bouffées de chaleur, présentent les mêmes risques que les oestrogènes! La fiabilité de ces produits n est pas garantie et leur sécurité n a pas été évaluée. Nous vous déconseillons donc d en prendre pour le traitement de vos troubles, tant qu ils n auront pas reçu l autorisation des autorités sanitaires»

40 5 45 Traitement hormonal de la ménopause Que doit faire le médecin?

41 3 points clés Garder l esprit critique vis-à-vis des publications Différencier les molécules Différencier la voie d administration des estrogènes Rôle des doses? Rôle des schémas d administration? 2. Établir la balance individuelle bénéfices-risques du traitement 3. Donner l information de façon claire et partager la décision sans l imposer

42 Le Traitement Hormonal Naturel Estrogène cutané et progestérone naturelle micronisée 50 Efficace sur les troubles climatériques (1) Seul traitement estro-progestatif avec lequel il n est pas observé chez les femmes traitées d augmentation du risque relatif de cancer du sein à long terme (plus de 6 ans de traitement) (2) Parallèlement, contrairement à d autres THS, il n est pas observé d augmentation du risque relatif thromboembolique veineux avec l association estrogène cutané et progestérone naturelle micronisée (3) Le Traitement Hormonal Naturel : une balance bénéfices/risques favorable (1) Archer et al. J N Am Menopause Society 2003 (2) Clavel-Chapelon. Buenos Aires 2005 ; SS11-01 (3) Scarabin - Buenos Aires 2005 ; SS11-05