Les antiémétiques. Florian Lemaitre Assistant Hospitalo-Universitaire Service Pharmacologie Pr Bellissant

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Sylvaine Corriveau
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1 Les antiémétiques Florian Lemaitre Assistant Hospitalo-Universitaire Service Pharmacologie Pr Bellissant

2 Plan Mécanisme des nausées/vomissements Prise en charge pharmacologique du vomissement Traitements du vomissement D origine infectieuse Post opératoire Au décours du traitement par chimiothérapie En lien avec la grossesse

3 Mécanisme des nausées/vomissements Nausée : sensation subjective, désagréable associée sentiment imminence du vomissement. Vomissement : contraction violente de la musculature abdominale, respiratoires et du diaphragme : rejet brutal par la bouche du contenu de l estomac, du duodénum et du jéjunum. Episodes aigus ou chroniques

4 Qu est-ce qui nous fait vomir? Odeurs, émotions, pensées Transports, déplacements (bateau, voiture ) Infections/douleurs digestives (gastro-entérite, toxiinfection alimentaire) Période post-opératoire (30% patients et jusqu à 80% dans certaines sous-populations à risque) Grossesse Défaillances organiques (IRA, obstructions digestives) Substances chimiques (médicaments, toxines)

5 Mécanisme des nausées/vomissements Physiopathologie : 1 centre du vomissement 4 voies afférentes Afférences nerveuses Cortex cérébral (émotions, odeurs ) Afférences nerveuses Système vestibulaire (mal des transports) Afférences nerveuses Area postrema (stimulation chimique) Afférences nerveuses Voies périphériques Organes viscéraux (stimulation mécanique et chimique) Zone réticulée du mésenséphale En dehors BHE Exposé sang / LCR Basic and clinical Pharmacology 11th edition

6 Mécanisme des nausées/vomissements Complications : Déshydratation (troubles électrolytiques) Infectieuse et pulmonaire (inhalation bronchique) Oesophagite Généralement non compliqués Spontanément résolutifs en quelques jours

7 Objectif du traitement : Suppression de la cause Traitement symptomatique (réhydratation ) Traitement antiémétique Choix de l antiémétique : Dépend du mécanisme des n/v Détermine récepteurs ciblés et molécules utilisables Dépend de la sévérité des symptômes Efficacité des différents PA Stade de mise en œuvre du traitement Préventif, curatif, à distance de la cause

8 D origine infectieuse/douleurs abdominales D2 5HT3 Afférences nerveuses Area postrema (stimulation chimique) Afférences nerveuses Voies périphériques Organes viscéraux (stimulation mécanique et chimique) 5HT3

9 D origine infectieuse/douleurs abdominales Antagonistes dopaminergiques Blocage des récepteurs D2 de l area postrema (prévention mécanisme inducteur) et du tractus digestif (effet prokinetique) Faible spécificité : Effets anticholinergiques et antihistaminiques Zone chémoréceptrice hors BHE : accessible action périphérique Molécules utilisables AMM : Antagoniste D2 périphérique : Dompéridone (Motilium ) PO Antagonistes D2 périphériques et centraux : Métoclopramide (Primpéran ) PO, IV, IM, Métopimazine (Vogalène ) PO, IV, Alizapride (Plitican ) PO, IV Molécules ayant un intérêt (mais pas d AMM) Antagonistes 5-HT3 «Sétrons»

10 Bon usage des antagonistes dopaminergiques Critère de choix : «Antipsychotiques» cachés! CI : Maladie de parkinson, Phéochromocytome Effets prolactinémiants, Hyperthermie maligne Dompéridone : peu d effets centraux (Synd. Extrapyramidal, Dyskynésies) Molécule la mieux évaluées, études supériorité vs placebo Mais Allongement QT et métabolisme CYP3A4++ (IAM) Métoclopramide, Métopimazine, Alizapride : addition effet antagoniste 5- HT3 peu important et effet secondaires anticholinergiques Métopimazine, Alimémazine++

11 Post-opératoires Chirurgie traumatisante Douleur (Afférence vagale) Afférences nerveuses Voies périphériques Organes viscéraux (stimulation mécanique et chimique) 5HT3 5HT3 D2 5HT3 Afférences nerveuses Area postrema (stimulation chimique) Anesthésiques Médicaments per opératoires (antibiotiques)

12 Post-opératoires Antagonistes dopaminergiques Molécules utilisables AMM : Antagonistes D2 périphériques et centraux : Métoclopramide (Primpéran ) PO, IV, IM, Droperidol (Droleptan ) IV Antagonistes 5-HT3 «Sétrons» Stimulus Ondansetron(Zophren ) PO, IV 5-HT R 5-HT3 Nerf vague Area postrema R 5-HT3 Cellules Enterochromaffines

13 Post-opératoires Antagonistes dopaminergiques Molécules utilisables AMM : Antagonistes D2 périphériques et centraux : Métoclopramide (Primpéran ) PO, IV, IM, Droperidol (Droleptan ) IV Antagonistes 5-HT3 «Sétrons» Stimulus Ondansetron(Zophren ) PO, IV 5-HT R 5-HT3 Nerf vague Area postrema R 5-HT3 Cellules Enterochromaffines

14 Bon usage des antagonistes 5-HT3 Effet prolongé 1 à 2 administrations / jour Bonne spécificité : peu d effets secondaires Céphalées modérées Constipation, Occlusion Troubles du rythme (!association avec médicaments cardiotoxiques!) Signes respiratoires : précurseurs réaction hypersensibilité

15 Induits par la chimiothérapie anticancéreuse Risque différent selon molécules anticancéreuses Elevé (>90% en l absence d anti-émétique) Ex : Nitroso-urées (Carmustine ), Cyclophosphamide forte dose Moyen (30-90%) Ex : Antracyclines (Doxorubicine ), Platines (Carboplatine ), Cytarabine forte dose Faible (10-30%) Ex : 5-FU, Etoposide, Gemcitabine, Méthotrexate forte dose Minimal (<10%) Vinca-alcaloïdes (Vincristine ), Bléomycine, Melphalan, Fludarabine

16 Induits par la chimiothérapie anticancéreuse Cinétique des vomissements chimio-induits 5-HT3 5-HT3 Traitement Substance P Traitement Substance P Vomissements aigus Vomissements aigus Vomissements retardés Vomissements retardés Vomissements anticipés

17 Chimio-induits Molécules utilisables AMM : Antagonistes 5-HT3 «Sétrons» Ondansetron(Zophren ) PO, IV, Granisetron, Tropisetron, Palonosetron Phase aigue / Absence de bénéfice àla phase retardée Corticoïdes Mécanisme mal connu Monothérapie (faiblement émétisante) ou bithérapie (potentialisation) Dexaméthasone: évaluation++ Antagonistes récepteurs neurokinine 1 Aprépitant(Emend ) Phase aigue et retardée : traitement 3 jours (125/80/80mg) Métabolisme CYP3A4 et 2C19, Inhibiteur 3A4 inducteur 2C9 : IAM+++ Concentration corticoïdes, cyclophosphamide, iphosphamide(neurotox)

18 Mal des transports M1 H1 Afférences nerveuses Système vestibulaire (mal des transports) Ralentissement motilité digestive Sédation M1 H1 Effet direct centre vomissement

19 Mal des transports Molécules utilisables AMM : Anticholinergique Scopolamine (Scopoderm Patch) Antihistaminiques H1 Dimenhydrinate(Mercalm, Nausicalm ) Diphenidramine(Nautamine ) Blocage des récepteurs M1 et H1 du système vestibulaire Addition effets adrénolytiques (sédation) : effet indésirable /effet recherché Effets périphériques (anticholinergiques, hypota) Prise 30mn avant le voyage (par ex ½ cp) puis au milieu du voyage (par ex : ½ cp)

20 En lien avec la grossesse 50-80% nausées, 50% vomissements 6 ème à 12 ème semaine, 20% au dela de la 20 ème semaine 0.03 à 0.3% hyperemesisgravidarium : vomissements incoercibles perte poids > 5% et déshydratation Pas de preuve clinique efficacité traitement Molécules utilisables AMM : 1. Antihistaminiques H1 Doxylamine : le plus de données mais pas d AMM! 2. Antagonistes D2 périphériques et centraux : Métoclopramide (Primpéran ) 3. Dompéridone ou Sétron (ondansetron) Allaitement : Metoclopramide Domperidone (faible passage lait)

21 Conseils aux patients Mesures hygiéno-diététiques : Eviter la déshydratation+++ Limitation alimentation solide, grasses, boissons gazeuses Favoriser boissons sucrées ou salées Prise alimentaire fractionnée et répétée (grossesse) Eviter odeurs nourriture désagréables, privilégier alimentation plaisir

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