OS - PARTIES MOLLES LA RADIOTHERAPIE METABOLIQUE DES METASTASES OSSEUSES DOULOUREUSES. Mise au Point RESUME ABSTRACT INTRODUCTION

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1 Revue Marocaine du Cancer 2012, vol. 4, n 3 : OS - PARTIES MOLLES Mise au Point LA RADIOTHERAPIE METABOLIQUE DES METASTASES OSSEUSES DOULOUREUSES A. MATRANE 1, H. JOUHADI 2 1. Service de Médecine Nucléaire, CHU Mohammed VI, Marrakech ; 2. Service d Oncologie, CHU Ibn Rochd, Casablanca, Maroc RESUME Les métastases osseuses sont observées chez 40 à 70% des patients atteints d'un cancer avancé. Ces localisations entraînent des complications responsables d'une importante morbidité et d'une altération de la qualité de vie. La prise en charge symptomatique des métastases osseuses repose principalement sur des méthodes pharmacologiques (corticoïdes, morphiniques, biphosphonates) et sur la radiothérapie externe. La radiothérapie métabolique est une nouvelle arme thérapeutique chez les patients atteints de cancer avec des métastases osseuses douloureuses et multifocales, hormono et/ou chimio-résistantes et qui ne sont plus contrôlées par les antalgiques conventionnels. Le strontium-89 (Métastron ) et le samarium-153 (Quadramet ) se concentrent dans les métastases osseuses et les irradient. L'efficacité antalgique de ces radiopharmaceutiques est observée dans les deux tiers des cas. Les effets secondaires sont peu importants, essentiellement hématologiques. L'évaluation de l'efficacité thérapeutique sur l'intensité de la douleur est mesurée par l'échelle visuelle analogique (EVA) et la quantité de morphinique consommée par le patient. La prise en charge des métastases osseuses oblige dans les situations complexes et avancées à une réflexion et une prise en charge pluridisciplinaires. Mots clés : cancer, métastases osseuses, douleur, strontium-89, samarium- 153 ABSTRACT METABOLIC RADIOTHERAPY OF PAINFUL BONE METASTASES Bone metastasis is found in 40 to 70% of advanced cancer patients. This tumoral burden is a significant cause of complications, morbidity and lower quality of life. The management of bone metastasis is based on pharmacological methods (steroids, morphine, and pamidronate) and radiotherapy. Metabolic radiotherapy is a new therapy for management of bone pain in patients with multifocal bone metastatic carcinoma, hormono and/or chemoresistant and who are not any more controlled by conventional analgesics. Strontium-89 and samarium-153 concentrate in bone metastases and radiate them. A pain decrease is obtained in 60-70% of cases. Side effects are a significant hematological depression. The evaluation of the therapeutic effectiveness on the pain intensity is measured by Visual Analogic Scale (VAS) and equivalent dose of morphine. The treatment of metastatic bone disease, in complex and advanced situations, requires multidisciplinary discussion and care. Key words : cancer, bone metastases, pain, strontium-89, samarium- 153 Correspondance : Dr. A. MATRANE. Service de Médecine Nucléaire, CHU Mohammed VI, Marrakech, Maroc. matrane33@yahoo.fr INTRODUCTION Les métastases osseuses (MO) correspondent à la localisation et au développement, dans le tissu osseux, de lésions tumorales à partir de cellules ayant migré par voie hématogène ou lymphatique, à partir d une tumeur primitive. Elles sont présentes dans 40 à 70% des cancers évolués et peuvent être le plus souvent diffuses, prédominant au niveau du squelette axial, ou parfois isolées. L atteinte d un seul os est rare (5 à 10%). L envahissement osseux peut se compliquer de douleurs, d hypercalcémie aiguë ou chronique, de fractures et tassements vertébraux, de compressions radiculaires et/ou médullaires et d envahissement médullaire. La douleur osseuse reste le signe révélateur le plus fréquent (2/3 des cas). Elle peut être causée par des microfractures, l étirement du périoste par l expansion tumorale, la compression du nerf et un tassement de l os, la libération de médiateurs chimiques algésiques, l infiltration ou la compression des racines nerveuses et un spasme musculaire réflexe [1, 2]. L apparition de MO constitue un signe d évolution de la maladie et est associée à une péjoration du pronostic et une morbidité importante. La prise en charge de la douleur liée aux métastases osseuses constitue un problème majeur en pratique oncologique et nécessite une approche multidisciplinaire pour optimiser la qualité de vie des patients. Les antalgiques morphiniques peuvent soulager le patient mais parfois au prix d une escalade de dose, également source d effets secondaires invalidants (somnolence, nausées, constipation, ulcération gastrique,...etc.). La radiothérapie externe locale ou la chirurgie sont utilisées en cas de maladie métastatique localisée, et la radiothérapie hémicorporelle peut convenir pour ceux dont la maladie s étend à une seule région de l organisme. Chez les patients présentant des lésions osseuses généralisées douloureuses, la radiothérapie métabolique (RTM) offre une stratégie analgésique prometteuse [3, 4]. La RTM des métastases osseuses repose sur l utilisation de radio-isotopes à tropisme osseux qui se fixent sur les sites osseux en activité métabolique en épargnant le tissu sain. Elle 33

2 La radiothérapie métabolique des métastases osseuses douloureuses A. MATRANE et coll. consiste à irradier de manière sélective des cibles tumorales de petite taille et disséminées dans l organisme au moyen de médicaments radioactifs, injectés par voie intraveineuse et marqués par des radionucléides émetteurs de rayonnement ß-. Le tissu cible est ici représenté par la réaction osseuse périmétastatique. La dose de radioactivité délivrée reste insuffisante pour obtenir la stérilisation du foyer tumoral mais procure, en revanche, un effet antalgique. Toutes les localisations sont traitées d emblée, par une injection intraveineuse unique. La dose d irradiation délivrée varie de 30 à 90 cgy [5]. Ces produits ont des objectifs uniquement palliatifs : apaiser les douleurs des métastases osseuses, retarder l apparition de nouvelles métastases douloureuses, éviter certaines complications comme l hypercalcémie ou les fractures, éviter d autres traitements à visée antalgique (opiacés, radiothérapie hémi-corporelle) complexes, coûteux, plus ou moins efficaces, non dénués d effets secondaires. LES RADIOPHARMACEUTIQUES Le phosphore 32 ( 32 P) est un émetteur beta pur, qui a été longtemps utilisé dans cette indication mais a été abandonné en raison de sa toxicité hématologique. D autres radiopharmaceutiques ont fait l objet d essais cliniques, notamment le Rhénium 186 ( 186 Re) complexé à l étidronate (HEDP ou Hydroxy-Ethylène-Di-Phosphonate) et l étain 117m ( 117 msn) chélaté par le DTPA (Acide Diethylène Triamine Pentaacétique). Actuellement, deux radiopharmaceutiques sont disponibles en pratique clinique et autorisés (AMM) : le chlorure de strontium 89 (Metastron ) et le samarium-153-éthylène diamine tétra-méthylène diphosphonate ou (Quadramet ) [6]. Les différences observées sont liées aux propriétés physiques et pharmacocinétiques des traceurs, ce qui influe sur le délai d action, la durée d action et le débit de dose (tableau I). * Le strontium-89 (Metastron ) C est un émetteur bêta- pur, d énergie bêta max. de 1,46 MeV et de période physique de 50,5 jours. L émission bêta du strontium (Sr ++ ) a un parcours maximum de 7 mm dans les tissus mous et de 3,2 à 3,5 mm dans l os. L ion Sr ++ se comporte in vivo comme l ion Ca ++ avec un tropisme osseux direct. Après injection intraveineuse, il se fixe rapidement sur les foyers métastatiques osseux. L activité injectée est de 150 MBq (4 mci). La clearance sanguine du radiopharmaceutique est rapide. La rétention du traceur dans l os est d environ 70% de la dose incorporée, le reste étant éliminé principalement par les urines [7, 8]. L absence d émission de rayonnement gamma permet de traiter les patients sur un mode ambulatoire, par contre elle ne permet pas de réaliser une scintigraphie osseuse de contrôle. * Le samarium-153 (Quadramet ) C est un radio-isotope artificiel mixte qui émet 3 types de particules b- d énergie max. de 0,64 MeV (30 %), 0,71 MeV (50%), et 0,81 MeV (20%), et des photons g d énergie 103 kev. Les particules béta ont un parcours maximal de 1,7 mm dans les os et de 3 mm dans les tissus mous. Sa courte période, de 46,3 heures, explique son débit de dose assez élevé. Il est lié à un tétraphosphonate (EDTMP) qui apporte l'isotope sur l os. L activité administrée est adaptée en fonction du poids du patient : 37 MBq/kg par voie intraveineuse lente (1 minute). Lors du traitement, l hospitalisation en chambre protégée est obligatoire, au moins pendant six heures [7, 8]. La présence d une émission gamma permet d obtenir une image de la distribution du complexe Sm 153-E.D.T.M.P, pour vérifier les sites de fixation en comparaison avec la scintigraphie osseuse au Tc-99m-diphosphonates, et de faire un calcul dosimétrique pour chaque malade (fig. 1). La dose absorbée par l os est de 6,8 mgy/mbq, elle est de 1,5 mgy/mbq par la moelle. Tableau I. Caractéristiques physiques des radio-isotopes utilisés pour la radiothérapie métabolique des métastases osseuses douloureuses Radio-isotopes P 32 Sr 89 (A.M.M) Re 186 Sm 153 (A.M.M) Sn 117m Lutétium-177 Emission γ (137 Kev) γ (103 Kev) γ (158 Kev) Energie ß maximum 1,71 Mev 1,46 Mev 1,07 Mev 0,93 Mev 640 Kev 710 Kev 810 Kev 0,497 MeV Parcours maximum (tissu) 8 mm 7 mm 5 mm 3 mm 2 mm Parcours moyen (tissu) 3 mm 3 mm 1 mm 0,83 mm 0,35 Période physique 14,5 jours 50,5 jours 3,8 jours 1,93 jours 6,71 jours Présentation, vecteur Orthophosphate Chlorure H.E.D.P (Hydroxy Ethylène DiPhosphonate) E.D.T.M.P (Ethylène Diamine Tétra Méthylène Phosphonic acid) DTPA (Acide Diethylène Triamine Penta-Acétique) 34

3 Revue Marocaine du Cancer 2012, vol. 4, n 3 : Plus la masse métastatique osseuse est faible ou modérée, plus l amélioration est importante. Cette donnée justifie l utilisation précoce de la RTM dès l échappement hormonal, en cas de douleurs osseuses diffuses, pour obtenir une meilleure efficacité et une moindre toxicité. CONTRE-INDICATIONS, PRECAUTIONS D EMPLOI INDICATIONS DE LA RADIOTHERAPIE METABOLIQUE ANTALGIQUE La sélection du patient est essentielle, elle est la clef de la réussite thérapeutique de la technique. La RTM est utilisée le plus souvent en cas d intolérance ou d échec des antalgiques opiacés chez un patient dont l espérance de vie est supérieure à 6 mois, en général les patients score de Karnofsky supérieur ou égal à 60% (tableau II) [9]. Il est également indispensable d informer les patients qu il s agit d un traitement uniquement palliatif à visée antalgique et non anti-tumoral. Score Fig. 1. Comparaison entre une scintigraphie osseuse au Tc-99m-diphosphonates (A) et la distribution d une activité de 1 mci/kg de Quadramet (B), 4 heures après injection Autonome, peut travailler 100% 90% 80% Autonome, ne peut pas travailler 70% 60% 50% 40% Dépendant 30% 20% 10% 0% Tableau II. Score de Karnofsky Capacités physiques du patient Normal : pas signes ni symptômes de la maladie Activités normales, mas signes mineurs de la maladie Activités normales mais efforts, signes mineurs Capacité de se prendre en charge, mais incapacité pour un travail actif Aide occasionnelle mais capacité de se prendre en charge Aide, assistance importante, soins médicaux fréquents nécessaires Handicapé, semi-autonomie, soins particuliers, aide hospitalière nécessaire Hospitalisation nécessaire, le plus souvent Grabataire Moribond Décès Les indications de la RTM antalgique sont les métastases osseuses ostéoblastiques, multiples, douloureuses et fixantes à la scintigraphie osseuse. L AMM du Métastron est limitée au traitement antalgique des métastases osseuses d origine prostatique en échappement hormonal. L AMM du Quadramet s étend aux métastases osseuses détectables par la scintigraphie osseuse quelle que soit l origine du cancer primitif [10, 11]. Contre-indications L utilisation de la RTM se fera après avoir éliminé un envahissement médullaire avancé, une thrombopénie inférieure à plaquettes/mm 3 et une leucopénie inférieure à 2000 globules blancs/mm 3. De même, toute suspicion de coagulopathie de consommation doit être écartée avant le traitement. Les autres contre-indications de la RTM sont la grossesse, l allaitement, le sujet jeune (< 18 ans), l envahissement osseux massif ou un superscan à la scintigraphie osseuse, l insuffisance rénale (risque d accumulation de l isotope et d une irradiation excessive), la radiothérapie externe hémi-corporelle ou la chimiothérapie récente < 1 mois (afin d éviter l addition des effets myélotoxiques des deux traitements) et, pour le Quadramet, l absence de chambre radio-protégée dans les six premières heures [12, 13]. Précautions d emploi Les produits radiopharmaceutiques ne doivent être administrés que par des praticiens spécialistes de médecine nucléaire et après une étude complète du cas clinique par des médecins qualifiés en oncologie. Avant l administration du radiopharmaceutique, le patient doit disposer d un bilan pré-thérapeutique comprenant une scintigraphie osseuse récente < 2 mois montrant l étendue et la gravité des métastases osseuses, une numération sanguine, une calcémie et une fonction rénale normales. Les patients doivent également arrêter toute médication calcique 2 semaines avant l injection du strontium, afin d éviter tout mécanisme de compétition qui diminuerait le taux de fixation du radiopharmaceutique et par conséquent la dose d irradiation délivrée et l efficacité du traitement. Les biphosphonates doivent être arrêtés un mois avant l injection de Quadramet [13, 14]. La RTM nécessite des mesures de radioprotection importantes, tant au niveau du patient que de son entourage, du personnel soignant ou de l environnement. Ces mesures dépendent du type d émission (ß- pour le Metastron, ß- et µ pour le Quadramet). Des précautions devront être prises par le personnel depuis la préparation du radiopharmaceutique (hotte plombée, tablier plombé, protège-seringue...) jusqu à l administration du produit (paravent, chambre plombée...). En cas de traitement par le Strontium 89, l hospitalisation n est pas nécessaire, les précautions de radioprotection sont simples (éviter la contamination urinaire). Par contre, l utilisation du Samarium 153 nécessite la mise du patient en 35

4 La radiothérapie métabolique des métastases osseuses douloureuses A. MATRANE et coll. chambre radio-protégée pendant les six heures qui suivent l injection. L élimination urinaire étant importante durant les premières heures après l injection (30,3% pendant les 4 premières heures), les urines doivent être recueillies pendant au moins 6 heures (toilettes reliés à des cuves de décroissance). En cas d incontinence urinaire, des précautions particulières telles que la pose d une sonde urinaire, doivent être prises pour diminuer les risques de contamination des vêtements, de la literie et de l environnement du patient [15]. L état d hydratation et la diurèse du patient doivent être corrects. Il est recommandé avant l injection de faire boire au minimum 500 ml de liquide au patient ou de le perfuser avec du sérum physiologique. Il lui est également demandé d uriner aussi souvent que possible pour réduire la dose absorbée par la vessie. TOXICITE La principale toxicité de ces traitements est hématologique, elle est similaire pour le Metastron et le Quadramet. Les cytopénies sont dose-dépendantes, elles surviennent vers la 4 ème, 5 ème semaine avec le Metastron et vers la 3 ème semaine avec le Quadramet. La récupération se produit vers la 6 ème, 7 ème semaine. La baisse la plus nette concerne les plaquettes, elle est en moyenne de 30% avec les doses standard de Metastron et de Quadramet. Les leucocytes diminuent également mais de façon moindre (20%). Les toxicités graves sont rares aussi bien pour les plaquettes que pour les leucocytes (5 à 7% de stade 3 et 1 à 2% de stade 4). Elles sont surtout observées chez les patients dont les réserves médullaires sont limites au moment de l injection, soit du fait de la lourdeur des traitements antérieurs (radiothérapie locale, chimiothérapie), soit d un envahissement médullaire métastatique dans les formes très avancées. Pour ces raisons, il n est pas indiqué d utiliser ces radio-isotopes si les plaquettes sont inférieures à /mm 3 et/ou si les leucocytes sont inférieurs à 2000/mm 3 [16, 17]. En raison de la myélotoxicité potentielle, il est nécessaire d effectuer une surveillance hebdomadaire de la numérationformule sanguine dès la deuxième semaine de traitement, et cela pendant 8 semaines ou jusqu à récupération d une fonction médullaire satisfaisante. En cas de numération thrombocytaire et leucocytaire limite et en présence d une infiltration tumorale importante, la réserve médullaire peut être évaluée par une scintigraphie médullaire aux anticorps anti-granulocytes. La corrélation entre la scintigraphie osseuse au Tc-99m-diphosphonates et la scintigraphie médullaire permettra de décider si le patient peut subir une radiothérapie métabolique systémique sans encourir le risque d une myélosuppression sévère. Le risque de myélotoxicité sévère, voire d une mylodépression permanente augmente avec le nombre de traitements. Les autres réactions non hématologiques sont minimes et rares. Un rebond algique transitoire ( flare effect ) est possible avec recrudescence douloureuse dans les 48 heures qui suivent l injection chez 10% des patients, et nécessite une augmentation transitoire de la dose des antalgiques. Les troubles digestifs (nausées, vomissements, diarrhée, sueurs) sont beaucoup moins fréquents [18]. EFFICACITE ANTALGIQUE L effet antalgique est obtenu dans 65 à 70% des cas. Une réponse importante permettant une diminution, voire la suppression, des antalgiques et apportant une amélioration très nette de la qualité de vie est observée dans 20 à 35% des cas. L efficacité est supérieure lorsque le nombre de métastases est réduit [19, 20]. Avec le strontium-89 (Metastron ), l amélioration est progressive, elle débute 10 à 20 jours après l injection et atteint un plateau vers la sixième semaine. La durée de la réponse est habituellement de trois à quatre mois. Le Samarium 153Sm (Quadramet ) a la même efficacité que le Métastron. Cependant, l effet antalgique s observe dès la première semaine pour atteindre un plateau à 1 mois et dure environ 2 à 4 mois (tableau III). Les patients répondeurs pourront diminuer leur consommation d antalgiques opiacés. La réapparition de douleurs rebelles peut justifier une seconde cure, en respectant un délai minimal de trois mois entre deux injections pour le Sr 89 et de deux mois pour le Sm 153, sous réserve de la récupération d une fonction médullaire satisfaisante. Tableau III. Paramètres d efficacité observés avec les différents radiopharmaceutiques Radiopharmaceutique Dose absorbée Taux de réponse moyen (%) Début de l effet (jours) Durée de la réponse (mois) Tumeurs (Gy) Os (Gy) Moelle (Gy) 89 Sr ,7 76, Sm-EDTMP 86,5 12,7 2,8 58, Re-HEDP ,8 69, m Sn-DTPA - 18,

5 Revue Marocaine du Cancer 2012, vol. 4, n 3 : EVALUATION L évaluation de la douleur est fondamentale et doit permettre d apprécier les composantes multiples de la douleur (retentissement physique, psychologique) sur la qualité de vie et la vie sociale. Elle permet d estimer l efficacité du traitement, afin de parfaire les indications et d orienter les indications de retraitement. Cette évaluation porte sur le nombre de localisations osseuses et douloureuses, sur la quantité et la qualité du traitement antalgique, sur l intensité et la qualité de la douleur par l utilisation d outils de mesure quantitatifs comme l échelle visuelle analogique, qualitatifs comme un questionnaire concis sur la douleur ou l utilisation de schéma corporel sur lequel le patient dessine ses localisations douloureuses (fig. 2). Fig. 2. Méthodes d évaluation de la douleur après traitement par la radiothérapie métabolique antalgique : questionnaire (A), échelle visuelle analogique (B) et schéma corporel (C) sur lequel le patient dessine ses localisations douloureuses Ces évaluations sont répétées plusieurs fois en fonction de la pharmacocinétique des produits (avant l injection, à j15, j30, j45 et j90, et ultérieurement). Le performans status (Karnofsky) est également apprécié [21, 22]. CONCLUSION Parmi l arsenal thérapeutique de la douleur des métastases osseuses ostéoblastiques des cancers ostéophiles, la radiothérapie métabolique reste une modalité simple, relativement bien tolérée et efficace avec une amélioration de la symptomatologie douloureuse et de la qualité de vie dans 60 à 80% des cas. Elle doit être utilisée plus précocement pour retarder le recours aux antalgiques opiacés voire pour retarder la survenue des douleurs osseuses. De nouveaux traceurs sont en dévellopement dans le but de majorer la dose efficace sans accroître les effets secondaires, notamment hématologiques. REFERENCES 1. Marec-Bérard P, Delafosse C, Foussat C. Douleurs et tumeurs osseuses malignes de l enfant et de l adolescent. Arch Pediatr 2005 ; 12 : Veuillez JPh, Laval G. Radiothérapie interne vectorisée (métabolique) des métastases osseuses : quid de la physiopathologie sous-jacente? Médecine Nucléaire - Imagerie Fonctionnelle et Métabolique 2006 ; 30 : Caillet JB. Prise en charge des douleurs de métastases osseuses. Rev Rhumat 2008 ; 75 : Oudard S, Medioni J, Brizard M, Queudeville AC, Helley D, Gregory T. Perspectives thérapeutiques des métastases osseuses de cancer prostatique. Rev Rhum 2008 ; 75 : Lebret T, Méjean A. Physiopathologie, diagnostic et prise en charge des métastases osseuses du cancer de prostate. Prog Urol 2008 ; 18 : S Treuil A, Quelven I. Radiothérapie métabolique en traitement antalgique des métastases osseuses. Act Pharm Hosp 2008 ; 13 : Finlay IG, Mason MD, Shelley M. Radioisotopes for the palliation of metastatic bone cancer : a systematic review. Lancet Oncol 2005 ; 6 : Baczyk M, Milecki P, Martenka P, Sowinski J. Efficacy of samarium 153 and strontium 89 treatment for bone metastases in prostate cancer patients : monotherapy vs, treatment combined with external beam radiotherapy. Preliminary report. Rep Pract Oncol Radiother 2007 ; 12 : Broglia JM. Radiothérapie métabolique antalgique des métastases osseuses. Principes, moyens et pratique clinique. Médecine Nucléaire - Imagerie Fonctionnelle et Métabolique 2006 ; 30: Paes FM, Serafini AN. Systemic metabolic radiopharmaceutical therapy in the treatment of metastatic bone pain. Semin Nucl Med 2010 ; 40 : van der Poel HG. Radionuclide treatment in metastasized prostate cancer. EAU-EBU Update Series 2007 ; 5 : Sartor O. Overview of samarium Sm153 lexidronam in the treatment of painful metastatic bone disease. Rev Urol 2004 ; 6 (Suppl.10) : S3-S Pandit-Taskar N, Batraki M, Divgi CR. Radiopharmaceutical therapy for palliation of bone pain from osseous metastases. J Nucl Med 2004 ; 45 : Lewington VJ. Bone-seeking radionuclides for therapy. J Nucl Med 2005 ; 46 : 38S-47S. 15. Bodei L, Lam M, Chiesa C, Flux G, Brans B, Chiti A, Giammarile F. EANM procedure guideline for treatment of refractory metastatic bone pain. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2008 ; 35: Maini CL, Bergomi S, Romano L, Sciuto R. 153Sm-EDTMP for bone pain palliation in skeletal metastases. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2004 ; 31 (Suppl.1) : S

6 La radiothérapie métabolique des métastases osseuses douloureuses A. MATRANE et coll. 17. Ricci S, Boni G, Pastina I, Genovesi D, Cianci C, Chiacchio S, Orlandini C, Grosso M, Alsharif A, Chioni A, Di Donato S, Francesca F, Selli C, Rubello D, Mariani G. Clinical benefit of bone-targeted radiometabolic therapy with 153Sm-EDTMP combined with chemotherapy in patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2007 ; 34 : Bauman G, Charette M, Reid R, Sathya J. Radiopharmaceuticals for the palliation of painful bone metastasis : a systematic review. Radiother Oncol 2005 ; 75 : Lin A, Ray ME. Targeted and systemic radiotherapy in the treatment of bone metastasis. Cancer Metastasis Rev 2006 ; 25 : Sartor O. Radioisotopic treatment of bone pain from metastatic prostate cancer. Curr Oncol Report 2003 ; 5 : Tessonnier L, Ciais C, Valerio L, Fontana X, Carrier P, Chaborel JP, Bussière F, Darcourt J. Traitement antalgique des métastases osseuses douloureuses par radiothérapie interne vectorisée. Médecine Nucléaire - Imagerie Fonctionnelle et Métabolique 2007 ; 31 : George B, Douard MC, Rain JD. Radiothérapie métabolique : quel rôle en 2001? Cancer Radiother 2002 ; 6 :