Radionucléides à usage médical Aspects diagnostiques et thérapeutiques

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1 Radionucléides à usage médical Aspects diagnostiques et thérapeutiques

2 Dès 1908, on utilise le radium pour soigner de nombreuses affections, notamment les affections cutanées.

3 Les radioéléments, comment les utiliser? La diversité des natures chimiques, la diversité des vies moyennes de ces radioéléments synthétiques, permettront sans doute des recherches nouvelles en biologie et en physicochimie. [ ] En biologie, par exemple, la méthode des indicateurs, employant les radioéléments synthétiques, permettra d étudier plus facilement le problème de la localisation et de l élimination d éléments divers introduits dans les organismes vivants. Dans ce cas, la radioactivité sert uniquement à déterminer la présence d un élément dans telle ou telle région de l organisme. [ ] Aux endroits, que l on apprendra ainsi à mieux connaître, où les radioéléments seront localisés, le rayonnement qu ils émettent produira son action sur les cellules voisines. [ ] Ceci trouvera probablement une application pratique en médecine. Extrait de la conférence Nobel de Frédéric et Irène Joliot-Curie Stockholm le 12 décembre 1935

4 Au laboratoire

5 Radionucléides à usage médical au laboratoire 3 H Emetteur ß- de très faible énergie, le tritium est un des radionucléides les plus utilisés en recherche biologique et médicale. Dans le cas de molécules marquées, le 3 H suit le cycle métabolique de celles-ci ou, en cas de dégradation, de la fraction qui le renferme. La période effective est différente de 12 jours, dans le cas de la thymidine elle est de 190 jours. 14 C Emetteur ß- de faible énergie, le 14 C est un des radionucléides les plus utilisés en recherche biologique et médicale. 51 Cr Le chrome 51 est utilisé comme agent de marquage des cellules dans nombre de recherches biochimiques et médicales, ainsi qu'en médecine nucléaire. 137 Cs

6 Radionucléides à usage médical au laboratoire 32 P Le phosphore 32 est le radioisotope b- le plus énergétique utilisé communément en recherche, Son utilisation en biologie moléculaire est devenue extrêmement importante par l'intermédiaire des nucléotides marqués de haute activité spécifique. 33 P Période 25,56 jours, Rayonnement b- 35 S Emetteur b- de faible énergie, le 35S est un des radionucléides les plus utilisés en recherche biologique et médicale 125 I L'iode 125 est un des isotopes radioactifs de l'iode le plus utilisé en recherches biochimiques et médicales ainsi qu'en diagnostic médical in vivo et in vitro.

7 Radionucléides à usage médical Aspects diagnostiques et thérapeutiques Tumor Vector Radionuclide

8 Qu est que l imagerie moléculaire? Imagerie «biologique» I N V I V O Étage tissulaire Étage cellulaire Étage sous cellulaire

9 Le catalogue!

10 Principaux radioéléments d intérêt en médecine Imagerie médicale Radionucléide Demi-vie Emission Emission gamma Emission Emission gamma gamma 99m Tc 6h 140 kev 111 In 2,8 j 171 et 245 kev 67 Ga 3,26 j 93, 184, 300 kev 123 I 13,2 h 159 kev Emission Beta + Emission Beta + Emission Beta I 4,2 j g : 602, 511 kev ; ß , 2135 kev) 18 F 1,83 h g : 511 kev ; ß kev) 68 Ga 1,1 h g : 511 kev ; ß ; 920 kev) 44m Sc 44 Sc 2,4 j 4h g 240 kev g 1160 ; 511 ; ß kev) 64 Cu 12,7 h g : 511, 1345 kev ; ß+ 653 kev) 89 Zr 78,4 h

11 Principaux radioéléments d intérêt en médecine Emetteur de particules bêta Radionucléide Demi-vie Emission 186 Re 3,77 j 939 et 1077 kev 188 Re 17 h 1962 et 2118 kev 90 Y 64 h 2284 kev 67 Cu 2,57 j 390, 482, 575 kev 131 I 8 j 606 kev 153 Sm 1,96 j 634, 703, 807 kev 177 Lu 6,7 j 175, 384, 497 kev

12 Principaux radioéléments d intérêt en médecine Emetteur de particules bêta Emetteurs bêta: Radionucléide Période Energie maximale (MeV) Phosphore 32 14,3 jours 1,71 Strontium 89 50,5 jours 1,46 Yttrium 90 2,7 jours 2,27 Iode 131 8,0 jours 0,606 Holmium 166 1,1 jour 1,6 Rhénium ,3 heures 1,07 Rhénium ,0 heures 2,11 Cuivre 67 2,4 jours 0,57 Rhénium ,3 heures 1,07 Samarium ,8 heures 0,80 Lutetium 177 6,7 jours 0,50 Dysprosium 165 2,3 heures 1,34

13 Principaux radioéléments d intérêt en médecine Emetteur de particules bêta

14 Principaux radioéléments d intérêt en médecine Emetteur de particules alphas Radionucléide Demi-vie Emission 225 Ac 10 j a : 5,9 ; 6,5 ; 7,2 MeV Bi) 213 Bi 45 min a : 6 ; 8,5 MeV 211 At 7,21 h a : 5,8 ; 7,5 MeV

15 Réacteurs Sources généreuses de neutrons de faible énergie Production de radionucléides par activation neutronique de matières cibles convenables. Quelques radioéléments produits en réacteurs Emetteurs bêta: Radionucléide Période Energie maximale (MeV) Strontium 89 50,5 jours 1,46 Yttrium 90 2,7 jours 2,27 Dysprosium 165 2,3 heures 1,34 Holmium 166 1,1 jour 1,6 Rhénium ,3 heures 1,07 Samarium ,8 heures 0,80 Lutecium 177 6,7 jours 0,50

16 Exemple de production de molybdène 99 dans le réacteur Osiris de Saclay Incontournable dans les hôpitaux pour la réalisation d examens médicaux s appuyant sur la scintigraphie, le technétium est un radioélément dont la production s obtient à l issue d un processus complexe. Une première étape, réalisée dans un réacteur nucléaire, consiste à irradier des cibles d uranium afin d en extraire le molybdène 99, à l origine du technétium. Osiris permet de réaliser, chaque année, entre un million et un million et demi d'examens médicaux, soit 5 à 8% des besoins mondiaux. Les réacteurs nucléaires qui produisent le molybdène 99 en irradiant des cibles d uranium enrichi sont vieux et rares. Il en existe six à travers le monde dans six pays différents : Australie, Afrique du Sud, Belgique, Canada, France et Pays-Bas. Ce sont des réacteurs de recherche.

17 Pénurie de molybdène 99

18 Spect Technetium 99m Thallium 201 Indium 111

19 Thallium et Sestamibi Le Thallium-201 (Tl) et le Sestamibi marqué au technétium-99m (MIBI) sont deux traceurs cationiques Initialement développés comme traceur de la perfusion myocardique. Non spécifiques des cellules tumorales 1. Captation du Tl : Analogue du potassium, Captation dépendante de la pompe Na-K-ATPase dont l expression est augmentée dans les carcinomes surtout quand ils sont peu différenciés.

20 Le MIBI 99m Tc Pharmacologie 2. Captation du MIBI : Cation lipophile Captation passive selon un gradient de potentiels transmembranaires avec une accumulation stable dans les mitochondries. La pénétration du MIBI dans les cellules est ddp dépendante et suit la même voie que celle du potassium. Ce cation lipophile se distribue de part et d autre des membranes biologiques de façon passive, en fonction de la ddp transmembranaire. cette ddp est de l ordre de 70 mv pour la membrane cellulaire et d environ 90 mv pour la membrane mitochondriale. Le MIBI sera donc retrouvé quasi exclusivement dans les mitochondries.

21 Sauf exception, les cellules épithéliales normales ont une ddp transmembranaire mitochondriale basse par rapport à celle des cellules cancéreuses (20 mv en moyenne). Ceci va entraîner des rapports tumeur-sur-organe favorables à la détection scintigraphique. En cas de chimiorésistance : Le MIBI- 99m Tc Intérêt en cancérologie La chimiorésistance est un phénomène qui se traduit par une amplification ou une surexpression des gènes MDR. Ces gènes codent notamment pour des P-glycoprotéines (P-gp) qui vont catalyser les sorties des drogues de façon ATP-dépendante (inhibition par le Vérapamil). Les P-gp reconnaissent et transportent ainsi un grand nombre de composés cytoplasmiques notamment les petits cations hydrophobes. L absence de fixation tumorale du MIBI a donc autant d intérêt que sa fixation. Le MIBI (ou la scintigraphie couplée Thallium MIBI) est donc de plus un traceur potentiel de chimiorésistance in vivo

22 Lymphome: Anti CD22 hll2 111 In Before Voiding 4 h 24 h 48 h 120 h 144 h 168 h

23 Tumeurs endocrines Octreoscan 111 In L Octréoscan est un analogue de la somatostatine.

24 Strontium 82 Rubidium 82 Le Strontium-82 et la cardiologie nucléaire

25 Générateur de Strontium 82 / Rubidium 82 Le rubidium-82 est un radioisotope émetteur de positons qui se comporte comme le thallium-201 et est capté par le muscle myocardique Le rubidium-82 a une période physique très courte (75 secondes) Produit en générateur par décroissance du strontium-82 qui a une période physique de 25,5 jours. Cette très courte période physique du rubidium-82 permet de réaliser l imagerie stress et repos en moins de 30 minutes contre quelques heures avec l imagerie SPECT utilisant du thallium-201 ou du technetium-99m-mibi. Le générateur de Strontium-82/Rubidium-82 est utilisé aux USA depuis plus de 10 ans

26 Intérêt du générateur SPECT 201 Tl / TEP 82 Rb (Machac, Semin Nucl Med, 2005) SPECT TEP Sensibilité 81% 91% Spécificité 85% 93% SPECT 99m Tc/TEP 82 Rb (Bateman TM, J Nucl Cardiol, 2006) SPECT TEP Spécificité 73% 93% Chez les femmes 64% 86%

27 Détection des cancers par la TEP Les radiopharmaceutiques non spécifiques Les dérivés Fluorés-18F : 18-FDG; 18-FDOPA ; 18-FLT ; 18F-Miso ; 18F-Choline ; Dérivés des annexines Mode de production principal : Substitution nucléophile (SN) Purification sur résine QMA Complexation du potassium par le kryptofix Evaporation et reprise dans un solvant compatible avec les synthèses organiques voulues

28 Les différents radiopharmaceutiques fluorés utilisés en cancérologie 18 F-désoxyglucose (FDG) : traceur métabolique ; possède une AMM 18 F-DOPA : traceur métabolique ; possède une AMM 18 F-Thymidine (FLT) : traceur métabolique ; en cours d évaluation ; réalisation sous forme de préparation pour essai clinique ou importation 18 F-ethyltyrosine : traceur métabolique ; même statut que la FLT 18 F-misonidazole (F-MISO) : traceur de l hypoxie ; même statut que la FLT 18 F-Choline : traceur métabolique ; même statut que la FLT 18 F-annexine V : traceur de l apoptose

29 CCR LS174T: 18 F-fluorobenzoylanti-CEA T84.66 diabody Fluor 18 et spécificité Stabilisation du marquage par le 18 F: N Succinimidyl 4 18 F fluorobenzoate J Nucl Med Feb;48(2):304-10

30 Radioéléments produits en cyclotron pour l imagerie médicale Production en cyclotron 68 Ga 1.1 h 18 F 1.8 h 44 Sc 3.9 h 64 Cu 12.7 h 89 Zr 3.3 d 124 I 4.2 d Peptides Pretargeting Clinical application Compton Telescope 3 gamma camera Phenotypic imaging Nanofitines Hypoxia Phenotypic imaging

31 Les émetteurs de positrons pour la radioimmunoscintigraphie

32 Gallium 68 Utilisation du Gallium-68 en cancérologie endocrinienne

33 Le Gallium 68 caractéristiques physiques Demi vie : 67,6 min Mode de décroissance : électron de conversion, émission de positon

34 La molécule vectrice Les peptides : Analogues de la somatostatine CCK RGD Analogues de la Bombésine Substance P Exendin 3.. Les protéines : Albumine Anticorps Affibody Ponts di-sulfures? Stabilité à haute température? Fonctions réactives (Thiol ; NH2 ; ) Reconnaissance des cibles après modification

35 L agent complexant DOTA : Cinétique lente ; possible trans-chélation in vivo si cinétique de distribution lente (macromolécules) (C.L. Ferreira et al ; Bioconj. Chem. 2010) Avec l EDTA (W.A.P. Breeman ; EJNMMI; 2005) Agent complexant polyvalent - On trouve de nombreux peptides modifiés avec cet agent et de qualité GMP NOTA ; PCTA : cinétique rapide ; inertie in vivo.

36 Les générateurs de Gallium 68 Le générateur à base de dioxyde d étain : (IDB) Elution en HCl 0,6 N ou 1 N (attention à la qualité de l acide) Possible association avec un automate de synthèse (Syntomics ; procédure validée pour DOTATOC, adaptable avec les autres peptides) Le générateur à base d oxyde de titane: (Obninsk) Elution en HCl 0,1 N (attention à la qualité de l acide) Possible association avec un automate de synthèse (EZ) ; procédure validée pour DOTATOC, adaptable avec les autres peptides)

37 Les techniques de radiomarquage Ajustement du ph ; automatisation : (Meyer et al EJNMMI ; 2004 ; M. Brom et al ; 2009 ; V Prasad ; 2010) ph 3 4 avec tampon non ionique : HEPES (élimination du produit fini par purification sur SePack) 3 4 mn ; 90 C

38 68 Ga DOTATATE Famille des récepteurs de la Somatostatine (SMS) Présents dans de nombreuses tumeurs endocrines En scintigraphie, agent de référence : Octreoscan- 111 In Imagerie a comme finalité de pouvoir déterminer si une thérapie ciblée 90 Y-DOTATOC ( -) est envisageable ou non

39 68 Ga DOTATATE Lésion ne fixant pas l octreo 111 In CT: Masse enveloppant l aorte et donnant une hydronéphrose Fixation intense, SMS+ Win et al. EJNM 2006;33:506

40 Imagerie moléculaire de cancer du sein HER2+ 68 Ga-Affibody Baum, J Nucl Med :

41 Cuivre 64 Cu-ATSM et imagerie de l hypoxie

42 Rappel sur l hypoxie tumorale Dés 1953, l effet délétère de l hypoxie sur la radiosensibilité a été décrit, plus récemment pour la chimiothérapie (Gray L, Br J Radiol 1953) La croissance d une tumeur dépasse les possibilités d apports en oxygène de la vascularisation normale et induit une néoangiogenèse mais la plupart du temps aberrante et ne suffit pas à répondre aux besoins tissulaires (Helmlinger G, Nat Med 1997) Il existe une sélection d une sous-population cellulaire capable non seulement de survivre sans métabolisme oxydatif mais aussi de proliférer malgré les conditions physiopathologiques hostiles Cela aboutit à un phénotype plus agressif qui favorise la progression tumorale et le pouvoir métastatique (Fyles A, J Clin Oncol 2002)

43 Voie effectrice principale de l hypoxie Le facteur de transcription hétérodimérique HIF-1 (hypoxia-inducible factor-1) active une grande variété de voies de signalisation qui permettent à la cellule cancéreuse d acquérir une réponse adaptée au stress de l hypoxie HIF-1 est composé d une sous-unité HIF-1α, dont l expression est stabilisée partiellement par la pression partielle en oxygène, et d une sous-unité HIF-1β exprimée de façon constitutive La détection de la protéine HIF-1α dans les tumeurs a été corrélée à une diminution de la survie et à une moindre radiochimiosensibilité dans de nombreuses localisations tumorales Huchet, Cancer Radiothérapie 2009

44 Pourquoi combattre l hypoxie? Chimiorésistance des tumeurs Les cellules cancéreuses hypoxiques se divisent peu l hypoxie active de nombreux gènes par l intermédiaire de HIF-1 (hypoxiainducible factor-1) Diminution de la sensibilité aux agents anticancéreux La pénétration des molécules de chimiothérapie au sein des tumeurs étant relativement pauvre Les cellules hypoxiques sont le plus souvent «protégées» Peu ou pas atteintes par les traitements conventionnels Trédan, Bull cancer 2008

45 Pourquoi combattre l hypoxie? Chimiorésistance des tumeurs Différents travaux ont relié la modulation de la radiosensibilité clinique à certaines caractéristiques liées à la tumeur Le nombre de cellules clonogéniques La cinétique de prolifération La radiorésistance intrinsèque Mise en place de mécanismes moléculaires qui permettent à la cellule de résister aux rayonnements La radiorésistance extrinsèque liée au micro-environnement L hypoxie est un facteur témoin de la diminution de la radiosensibilité Wouters and Brown, Radiat Res 1997

46 Imagerie moléculaire de l hypoxie tumorale Spectroscopie par résonance magnétique (SRM) Utilisation de champs magnétiques élevés Permet d obtenir des spectres de haute résolution d une région précise d un organe En cours d évaluation Spectro-IRM : faible résolution (3 Teslas?) Utilisation produits de contraste marquant l hypoxie révélés par IRM Médecine Nucléaire avec imagerie TEP F-MISO 64 Cu-ATSM +++

47 Imagerie TEP de l hypoxie par le 18 F-MISO

48 Imagerie TEP: 18 F-MISO Traceur le plus étudié: 18 F-MISO Mais caractéristiques d imagerie peu favorables Faible extraction tissulaire (faible lipophilie) Faible clairance des tissus normaux Faible rapport signal/bruit mais reproductible Limitation dans sa diffusion en oncologie Réunion ARRONAX du 16 Juin 2011

49 Cu(II)-diacetyl-bis(N4- methylthiosemicarbazone) Cu-ATSM Développement en alternative au 18F MISO Bien pour réaliser images sur 48h T 1/2 : 13h permet une distribution commerciale + aisée que 18 F E max β + à 0,66 MeV comme 18 F : images TEP de très bonne qualité Wood, Nucl Med Biol 2008

50 Historique 1 ers travaux sur thiosemicarbazones : développement d agents pour mesurer flux sanguin (Cu-PTSM) puis sur d autres agents pour délimiter l hypoxie 2 3 mm Hg Lewis, J Nucl Med 1999

51 Mécanisme de rétention (1) Si hypoxie Réunion ARRONAX du 16 Juin 2011

52 Mécanisme de rétention (2) En 2005, Burgman, a montré que la fixation et la rétention du Cu-ATSM étaient dépendantes de la lignée cellulaire Explication possible : Après réduction du Cu-ATSM, le cuivre était absorbé dans le pool de cuivre intracellulaire Selon le type de cellules tumorales, il y aurait des niveaux différents d expression des transporteurs pour assurer l efflux du cuivre Point à élucider: pourquoi fixation paradoxale du Cu-ATSM après un épisode d hypoxie alors que PO 2 est de nouveau normale (Burgman, Nucl Med Biol 2005)

53 Imagerie µtep au 64Cu-ATSM Images au 64 Cu ATSM avec µtep Siemens 10 min après injection de 15 MBq Wood, Nucl Med Biol 2008

54 Etudes in vitro Etudes de biodistribution ont montré une fixation tumorale optimale 10 min après l injection Fixation superposable aux zones hypoxiques tumorales détectées par électrodes Etudes en µtep : Comparaisons 18 F-MISO et 64 Cu-ATSM : distribution comparable des 2 agents ( 18 F-MISO en 2h et 64 Cu-ATSM 10 min et 24h) mais pas superposables sur toutes les lignées tumorales Comparaisons FDG et 64 Cu-ATSM : distribution avec des graduations différentes selon les tumeurs

55 Comparaisons 64 Cu-ATSM et 18 F-MISO Dence, Nucl Med biol 2008

56 Prédiction de la réponse : col utérin (1) Dehdashti, Int Radiat Oncol Biol Phys 2003 Valeur seuil T/M de 3.5

57 Prédiction de la réponse : col utérin (2) T/M : Cu ATSM Dehdashti, Radiat Oncol Biol Phys 2003

58 Comparaison 64 Cu ATSM et 60 Cu ATSM dans le cancer du col utérin (2) Très bonne qualité d images avec 64 Cu ATSM Lewis, J Nucl Med 2008

59 Détermination des doses d irradiation absorbées Organe limitant la dose = Foie MBq Radiopharmaceutiques Foie (mgy) ED (msv) 18 FDG FLT In Octréoscan 14 8 Pertechnétate Cu ATSM I B B Laforest, Eur J Nucl Med 2005

60 Image TEP au Cu-ATSM peut-être utilisée pour le traitement de radiothérapie? Protection des tissus sains et dose + forte sur les zones hypoxiques

61 60 Cu et 64 Cu La plupart des études cliniques ont été réalisées avec du 60 Cu Le 60 Cu a une demi-vie trop courte (0,38h) pour pouvoir permettre des études multicentriques Demande de la part de la FDA : Confirmer l équivalence des résultats obtenus avec les deux isotopes Remplacement du 60 Cu par le 64 Cu pour les futurs essais cliniques multicentriques

62 Limites du traceur Démonstration validité Cu-ATSM a été faite in vitro et in vivo et chez l homme Restriction potentielle en sa capacité à délimiter l hypoxie de toutes les tumeurs en particulier dans le cancer de la prostate Burgman, Nucl Med Biol 2005 O Donoghue, Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005

63 64 Cu-ATSM et thérapie Cuivre 64

64 Application thérapeutique (1) L ATSM complexé au 64 Cu a potentiellement des effets thérapeutiques Le 64 Cu décroit par 43% capture électronique, il émet des e- Auger de 6,84 kev avec un TEL élevé et une pénétration d environ 5 µm Du fait de l internalisation du complexe Cu-ATSM dans la cellule, l émission d e- Auger est importante pour expliquer la toxicité cellulaire

65 Application thérapeutique (2) Administration I.V. 64 Cu-ATSM augmente significativement survie hamsters porteurs de tumeurs coliques humaines (GW39) 10 mci de 64 Cu-ATSM augmente à 135j la survie de 50% des animaux / animaux contrôles (20j) Toxicité transitoire plaquettaire et sur neutrophiles Démonstration de dommages sur l ADN sur des cellules MCF- 7 (cancer mammaire) Lewis, Proc Natl Acad Sci USA 2001 Weeks, Eur J Nucl Med Mol Imaging 2010

66 Conclusion Cu-ATSM présente une fixation sélective dans les cellules hypoxiques Les études cliniques ont montré qu on pouvait obtenir une imagerie simple, rapide et non invasive qui est aussi prédictive de la réponse tumorale au traitement Ce traceur a un fort potentiel pour la planification personnalisée des traitements bien qu il ne semble pas applicable à tous les types de cancers

67 64 Cu et imagerie phénotypique Cuivre 64

68 64 Cu-DOTA-anti-p185HER2 (cancer du sein) 165 µci minibody Image 18 h après injection MCF7/HER2 breast cancer (Ag +) et lymphoma (Ag -) 128 µci scfv-fc Image 21 h après injection MCF7/HER2 breast cancer (Ag+++) MD-MBA-231 breast cancer (Ag+) Olafsen, T. et al. Cancer Res 2005;65:

69 Lignées: 64 Cu cetuximab (anti EGFR) Eur J Nucl Med Mol Imaging Jun;34(6):850-8.

70 Imagerie TEP & Imagerie phénotypique ß+

71 Les traceurs ne se limitent pas au 18FDG Cible moléculaire Radiopharmaceutique 90 Y 90 Y Gamma: Scinti/SPECT CT 90 Y Récepteur: SMS Antigène: ACE Transporteur: GLUT1 Peptide Anticorps Analogue NorA, Glucose Béta +: TEP/Petscan Béta : Thérapie

72 AcM: vecteur pour l imagerie? Immunociblage développé depuis 15 ans Nombreux progrès en chimie, immunologie, ciblage Nombreux AcM disponible: hémopathie, tumeurs solides Intérêt thérapeutique démontré: Augmentation du nombre de phases II/III Intérêt diagnostique démontré en anatomo-pathologie Intérêt diagnostique plus discuté en imagerie (CEA-scan, Prostascint ) mais imagerie SPECT, concurrence de la TEP-FDG

73 Radionucléides pour les peptide et la Ac pour l imagerie TEP? Les radionucléides n ont pas le même impact sur les Ac, les fragments d anticorps ou les peptides : notion de demi-vie et de pharmacocinétique. La réduction de la taille (F(ab ) 2, minibodies, diabodies) et le pré-ciblage entraine une meilleure clairance et un contraste amélioré. A noter l importance des paires imagerie / thérapie en particulier pour les études dosimétriques 64 Cu/ 67 Cu, 124 I/ 131 I, 86 Y/ 90 Y

74 Réduction de la taille pour accélérer la clairance sanguine Ig intacte Dimers of scfv Diabodies Minibodies Wu et al., J Nucl Med. 2009;50(1):2 5

75

76 Imagerie phénotypique Zirconium 89

77 U36 89 Zr (IgG anti CD44v6): 20 patients tumeur ORL Rhenium 186-U36 1h 24h 89 Zr U36, 75 MBq/10mg 72h 144h Clin Cancer Res 2006, Vol. 12,

78 U36-89 Zr (IgG anti-cd44v6): 20 patients tumeur ORL 40 operated levels, 13 tumors involved Sensitivity Specificity Accuracy Palpation 7/13 (54%) 27/27 (100%) CT/MRI 10/13 (77%) 27/27 (100%) FDG PET 8/13 (62%) 27/27 (100%) 89 Zr immuno PET 11/13 (85%) 27/27 (100%) 34/40 (85%) 37/40 (93%) 35/40 (88%) 38/40 (95%) Clin Cancer Res 2006, Vol. 12,

79 HER2 imaging in breast cancer Tinianow, Nucl Med Biol, 2010 D µCi 89 Zr-trastuzumab + 4 ligands BT474 cells (human breast tumor cell line HER2+)

80 Immuno-PET avec 89 Zr-rituximab Patients Lymphome B CD20+ Etude de précision/tep au FDG Muylle, Menton, 2011

81 Imagerie phénotypique Iode 124

82 Disponibilité de l 124 I Période adaptée au IgG Marquage aisé Intérêt en l absence d internalisation du complexe Ag/AcM Etudes de quantification disponibles Coût proche des AcM- 111 In Dosimétrie comparable à l iode 131 (185 MBq autorisé par la FDA pour les essais cliniques)

83 AcM chimérique cg I: anti carbonic anhydrase IX (CAIX) 94% d expression du CAIX par les CR à cellules claires Lancet Oncol (4):

84 cg I 26 patients masse rénale 94% sensibilité pour les CRCC 1 FN: large nécrose 100% spécificité immunotep: alternative à la biopsie 6 8 j après injection de 185MBq /10 mg Lancet Oncol (4):

85 Immuno-TEP à l iode-124 dans un modèle murin de cancer du sein. I PET Fusion Scanner IPET : 124 I-anti-CD138 subcutaneous breast tumor (MDA MB 468) 124 I : 3 MBq FDG FLT Immuno - PET 1 h 1 h D1 D3 D8

86 124 I-minibodies Cible non internalisée :CEA (A), prostate stem cell antigen (B), and CD20 (C) at 20 h after injection Wu et al., J Nucl Med. 2009;50(1):2 5.

87 Les émetteurs d électrons Radiothérapie interne vectorisée Tropisme osseux

88 Caractéristiques physiques des radiopharmaceutiques à tropisme osseux Radiophramaceutique T1/2 (j) Eβ (MeV) Moy Parcours moy (mm) E (kev) Dose (cgy/mbq) Isotope Vecteur Lésion Os 32 P Phosphate Sr Chloride Sm EDTMP Re HEDP Ra Chloride 11.4 Eα: 28 <100µm 0.9 MeV 30 1

89 Indications de la RIV osseuse Traitement de la douleur osseuse due à des métastases ostéoblastiques ou mixtes dans cancer de la prostate ( 89 Sr) dans cancers en général ( 32 P, 153 Sm-EDTMP, 186 Re-HEDP) Traitement palliatif +++ Concentration du traceur sur zones à haut renouvellement (irradiation des lésions avec respect des os sains et de la moelle osseuse) Contrôle de la douleur et amélioration qualité de vie grâce à un traitement alternatif aux analgésiques et la RX

90 RIV avec radiopharmaceutiques à visée osseuse Phosphore 32 et Strontium 89 (Métastron ) les premiers apparus pour les douleurs osseuses métastatiques Incorporation dans les sites métastatiques 2-25 fois plus que l os normal 32 P : usage a décru depuis 1980 en faveur du 89 Sr car: Myelodysplasie possible Long parcours dans les tissus (8 mm) Nouveaux radioisotopes Sm-153: AMM en Europe et USA depuis 10 ans (Quadramet ) Re-186 : AMM en Europe. Pas en France Re-188 : en cours d investigations mais produit de générateur++ Ra-223 : en cours d investigations (particule )

91 Emetteurs de noyaux d hélium Les particules alpha en clinique

92 «L agent idéal du traitement du cancer serait constitué d éléments lourds, capable d émettre des rayonnements d ordre moléculaire qui serait administré dans l organisme et se fixerait dans le protoplasme des cellules que l on cherche à détruire» C. Regaud, A. Lacassagne 1926 Cité par Britz Cunningham, JNM 2003

93 Particules α Les émetteurs α doivent s accumuler dans la tumeur pour être efficaces Très court parcours dans la matière : dépôt de la dose d irradiation sur 2 à 10 diamètres cellulaires Les particules α peuvent tuer une cellule seulement avec qq interactions alors que les émetteurs β ont besoin de interactions pour tuer la cellule Dépôt d une énergie élevée qui induit une forte probabilité de cassure double brin de l ADN Court parcours permet épargner tissus sains

94 Radioélément : Propriétés physiques particule bê (électron) Ex 90 Y 0,22 kev/µm µm Particule alpha (Noyau d hélium) TEL : 100 kev/µm 70 µm

95 Champ d application des rayonnements bêta Partie centrale de la tumeur atteinte (phénomène de feu croisé) Adapté aux particules bêta Les cellules sont ciblées Le dépôt d énergie n est pas suffisant Peu adapté aux particules bêta

96 Champ d application des rayonnements alpha Partie centrale de la tumeur non atteinte Peu adapté aux particules alpha Les cellules sont ciblées et atteintes Très adapté aux particules alpha

97 TEL et trajet Soit une cellule tumorale de 20 µm : 90 Y : 215 cellules 131 I : 40 cellules 211 At : 3 cellules La fraction d énergie déposée dans une tumeur de 200 µm 90 Y : 0, I : 0, At : 0,5 Sur une seule cellule : la même mortalité est obtenue avec 1000 fois plus de décroissance avec l 90 Y qu avec l 211 At

98 Les applications potentielles de l alpha immuno thérapie Cellules isolées présentes dans la circulation Micro métastases Maladie résiduelle Intra tumorale Tumeurs intra cavitaires (carcinome ovarien) Ciblage des vaisseaux Substitut de l irradiation corporelle totale et/ou le conditionnement de greffe par haute dose de chimiothérapie

99 Le radium-223 Les particules alpha en clinique Alpharadin

100 Radium-223 chloride ( 223 Ra) Alpharadin Analogue du Calcium Décroit par : 93.5% alpha, 3.2% beta, and < 2% gamma Période de 11,4 jours Pas d équipement particulier pour l injection Prise en charge des patients en ambulatoire

101 Schéma de décroissance du Radium % de l énergie émise vient des alphas Energie totale/décroissance : approximativement 28 MeV

102 Biodistribution Alpharadin est rapidement éliminé de la circulation sanguine (75% du traceur a disparu 15 min après l injection) capté par l os (44-77% à 4h après injection) et excrété par le tube digestif (principale voie d élimination: matière fécale) Reins, vessie sont peu irradiés Pas d excrétion hépato-biliaire

103 Fixation de l Alpharadin Cible l os nouveau dans et autour des métastases Incorporé dans la matrice osseuse

104 Biodistribution de l Alpharadin Circulation sanguine

105 Irradiation due au radium-223

106 Après désintégration totale du radium-223 C est à dire après 100 j Moelle osseus e viable Destruction des cellules tumorales Destruction des ostéoblasts Destruction des ostéoclasts

107 Distribution de l Alpharadin dans l os A B Faible dose à la moelle Forte irradiation d une zone tumorale Microautoradiographie os de chien injecté avec Alpharadin A: Distribution du radiopharmaceutique sur un os spongieux normal B: Distribution du radiopharmaceutique sur une zone ostéoblastique (méta) Oyvind S, Clin Cancer Res, 2006

108 Action localisée des particules alphas après ciblage de l os

109 Imagerie de biodistribution de l Alpharadin

110 Alpharadin intérêt Première indication: cancer de prostate réfractaire à l hormonothérapie Applicable au cancer du sein avancé (pas de données actuellement)

111 Alpharadin Phase II (BC1-02) Profil hématologique bénin

112 Alpharadin Phase II (BC1-02) Evènements indésirables : la constipation doit être explorée

113 Alpharadin Phase II (BC1-02): Conclusion Toxicité hématologique Confirme le profil bénin Les modifications sont transitoires et toutes réversibles Effets à long terme : évaluations nécessaires Evènements indésirables Constipation : évaluations nécessaires

114 Comparaison des différents radiopharmaceutiques utilisés en RIV osseuse

115 Les autres particules alpha Le bismuth-213 Le bismuth-212 L astate-211

116 Les émetteurs alpha envisagés pour la RIT Pb 212 SEYED K. IMAM Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 51, No. 1, pp , 2001

117 Comparaison de la réponse à l irradiation alpha de deux lignées cellulaires à l aide de l anticorps 7D4 213 Bi Incorporation de 3 H (%) T2 Diamètre cellulaire = 14,3 M DE50 = 1299 nci/ml DE50 = 331,6 nci/ml Incorporation de 3 H (%) Adam Diamètre cellulaire = 10,8 M DE50 = 863,5 nci/ml DE50 = 319 nci/ml Cellules Cellules + 10 M Mage3 Activité/Volume (mci/ml) Activité/Volume (mci/ml) La lignée Adam est plus radiosensible que la lignée T2 Mortalité spécifique équivalente pour les deux lignées exprimant de fortes densités densités de complexes à leur surface Les lignées cellulaires montrent des différences de radiosensibilité Réponse cellulaire à l irradiation alpha?

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