L irradiation joue un rôle majeur dans la prise en. Place de la radiothérapie dans la prise en charge palliative des patients cancéreux SYNTHÈSE

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1 Med Pal 2003; 2: Masson, Paris, 2003, Tous droits réservés Place de la radiothérapie dans la prise en charge palliative des patients cancéreux Olivier Gallocher, Centre Henri Becquerel, Rouen. Jean-Marc Bachaud, Departement de Radiothérapie, Institut Claudius Regaud, Toulouse. Summary Role of radiotherapy in palliative care of cancer patients Radiotherapy plays an important role in palliative care of cancer patients. This type of radiation accounts for about 30 to 50% of all radiation delivered in a medical ward. The goal is to improve the patient s quality of life by providing rapid relief of symptoms which depend on each specific localization. The cause of the symptoms must be carefully identified (agreement between radiological and clinical findings) in order to establish the precise target for radiation. Radiation dose and fractionation should be adapted to the patient s general status and expected duration of life in order to limit the duration of treatment and secondary effects. Painful bone metastases (20% of palliative care radiation protocols) can be irradiated in one or more sessions with the same antalgesic effect but with different results for prevention of fractures and cord compression. Cord compression is a therapeutic emergency. The chances of recovering a motor deficit after ratiotherapy depend mainly on the rate of installation and the degree of the deficit at the time of the treatment. Patients with multiple brain metastases can be treated with Gy delivered in 5-10 fractions on the entire encephalon. More aggressive and technically more complex treatment (metastasectomy with postoperative radiation, radiosurgery) can be reserved for selected patients. Radiotherapy can also be effective for palliative care of patients with thoracic or pelvic cancer. Résumé La radiothérapie joue un rôle majeur dans la prise en charge palliative des patients cancéreux. Ce type d irradiation représente globalement 30 à 50 % de l activité d un service. Le but est d améliorer la qualité de vie de ces patients en soulageant rapidement les symptômes propres à chaque localisation. La cause de la symptomatologie doit être clairement identifiée (concordance radio-clinique) de façon à établir précisément la cible de l irradiation. La technique d irradiation (dose et fractionnement) doit être adaptée à l état général du patient et à son espérance de vie afin de limiter la durée du traitement et les effets secondaires iatrogènes. Les métastases osseuses douloureuses (20 % des irradiations palliatives) peuvent être irradiées en une ou plusieurs séances avec le même résultat antalgique mais des résultats différents sur la prévention des fractures et des compressions médullaires. Les compressions médullaires sont des urgences thérapeutiques. Les chances de la récupération du déficit moteur après radiothérapie dépendent principalement de la vitesse d installation et de l importance du déficit au moment du traitement. Les patients porteurs de métastases cérébrales multiples bénéficient d une irradiation délivrant Gy en 5-10 fractions sur l ensemble de l encéphale. Des traitements plus agressifs et techniquement plus complexes (métastasectomie avec irradiation postopératoire, radiochirurgie) sont réservés à des patients sélectionnés. La radiothérapie est également efficace dans la prise en charge palliative des cancers thoraciques ou pelviens. Key-words: radiotherapy, metastasis, palliation, quality of life. Mots clés : radiothérapie, métastases, palliation, qualité de vie. Gallocher O. Place de la radiothérapie dans la prise en charge palliative des patients cancéreux. Med Pal 2003; 2: Adresse pour la correspondance : Olivier Gallocher, Centre Henri Becquerel, 1 rue d Amiens, Rouen. L irradiation joue un rôle majeur dans la prise en charge palliative des patients présentant un cancer non curable [1]. Globalement, les irradiations externes réalisées à des fins palliatives représentent 30 % à 50 % de l activité d un service de radiothérapie, les métastases osseuses douloureuses représentant à elles seules environ 20 % de cette activité. Le but de ces traitements est de soulager et de prévenir les symptômes, d améliorer la qualité de vie voire d augmenter la survie dans certains cas. Du fait de leurs effets potentiellement myélo-toxi- Médecine palliative 307 N 6 Décembre 2003

2 Place de la radiothérapie dans la prise en charge palliative des patients cancéreux ques, ils doivent être pleinement intégrés dans la prise en charge globale des patients, notamment pour ne pas risquer de compromettre la réalisation d une chimiothérapie active. Par ailleurs, «le temps étant précieux quand la vie est courte» [2], la durée totale de la radiothérapie (ou étalement) doit être adaptée à l état général du patient et au pronostic global de l affection afin de limiter au maximum les déplacements inutiles des patients dont l espérance de vie est brève. Globalement, un patient en état désespéré ne bénéficie jamais d une irradiation palliative. Rappel : le fractionnement de la dose en radiothérapie En radiothérapie, l unité de dose est le gray (Gy), expression de la quantité d énergie absorbée par les tissus irradiés. En dehors des situations palliatives ou de certains protocoles d irradiation corporelle totale avant greffe de moelle, les irradiations ne sont pas délivrées en dose unique mais selon un fractionnement qui est classiquement de 5 séances hebdomadaires de 1,8 à 2 Gy chacune. Ce fractionnement de la dose majore l effet de la radiothérapie sur la tumeur tout en réduisant ses effets sur les tissus sains. En situation palliative, il est possible d augmenter la taille des fractions de façon à raccourcir la durée totale du traitement (étalement) tout en obtenant plus rapidement l effet antalgique ou décompressif souhaité. Ceci est possible dans la mesure où les doses totales nécessaires sont beaucoup plus faibles que lors des irradiations à visée curative. Ce dernier élément, associé à l espérance de vie réduite des patients, limite le risque de survenue des complications tardives de la radiothérapie. Schématiquement, on peut donc délivrer une irradiation avec un étalement d autant plus court que : l espérance de vie du patient est brève ; le volume-cible ne contient pas de tissus sains à risque de complications aiguës (intestin grêle, cerveau ) ; la dose totale délivrée est faible ; la taille des champs est réduite. Métastases osseuses Les lésions avec risque fracturaire doivent bénéficier d un traitement chirurgical premier. Les irradiations des métastases osseuses représentent 20 % de l activité d un service de radiothérapie. Les doses fractionnées ou les doses uniques sont comparables en terme de réponse antalgique objective. Radiothérapie externe Généralités 50 % des patients porteurs d un cancer du sein, du poumon ou de la prostate développeront des métastases osseuses à un moment ou à un autre de l évolution de leur maladie. A l inverse, 80 % des métastases osseuses proviennent d un cancer du sein, du poumon ou de la prostate. Les autres cancers plus rarement en cause sont ceux du rein, de la thyroïde et de la vessie. Sauf exception (cancers du rein notamment), les métastases osseuses sont en règle multiples. Le traitement des métastases osseuses comprend deux volets : le traitement général de la maladie cancéreuse (chimiothérapie, hormonothérapie) ou de ses conséquences osseuses (biphosphonates) ; le traitement local des métastases osseuses (chirurgie, radiothérapie). La radiothérapie est un traitement palliatif ayant pour but d améliorer la qualité de vie des patients. En effet, elle est potentiellement en mesure de faire régresser les lésions tumorales développées dans les os et les parties molles adjacentes et par-là même d obtenir un effet antalgique, de prolonger l état ambulatoire et de réduire le risque de fracture et de compression médullaire. Plusieurs conditions doivent être remplies avant de débuter une radiothérapie de métastases osseuses : 1. Établir que la lésion osseuse identifiée est bien une métastase. Dans la majorité des cas, le diagnostic est évident. Cependant, il est des cas difficiles notamment lorsque la métastase est unique et qu elle survient plus de 2 ans après le primo-traitement de la tumeur primitive. Il est alors indispensable de confirmer la nature métastatique de la lésion par une biopsie ou une ponction à l aiguille fine. 2. S assurer qu il n y a pas d indication d ostéosynthèse préalable à l irradiation. La consolidation osseuse nécessitant plusieurs mois pour être effective, il est préférable de faire appel à une chirurgie première lorsque les risques fracturaires sont élevés. Divers critères sont utilisés pour évaluer en pratique le risque fracturaire. 3. Intégrer la radiothérapie dans le plan thérapeutique général de la maladie cancéreuse. La préservation du capital médullaire est différente selon qu il s agit d un myélome multiple pour lequel une chimiothérapie myélotoxique ultérieure est envisagée ou pour un carcinome prostatique pour lequel une hormonothérapie androgénosuppressive va constituer l essentiel du traitement systémique. 4. Rechercher d autres métastases osseuses (scintigraphie osseuse) peu ou pas symptomatiques mais qu il est éventuellement souhaitable d irradier dans le même temps Médecine palliative 308 N 6 Décembre 2003

3 Olivier Gallocher, Jean-Marc Bachaud car potentiellement fracturaires dans un délai relativement bref (métastases lytiques des os longs ou du cotyle par exemple). Les mécanismes par lesquels la radiothérapie permet d obtenir un effet antalgique sont mal connus. En effet, il n y a pas de corrélation nette entre l effet antalgique obtenu d une part et la radiosensibilité de la tumeur ou la dose délivrée d autre part. Lorsque l effet antalgique est rapide, survenant dans les premiers jours suivant l irradiation, on peut invoquer une réduction ou un arrêt de la sécrétion de médiateurs chimiques de la douleur. Les effet antalgiques obtenus plus tardivement, dans les semaines suivant l irradiation, sont plutôt en faveur d une réduction du volume tumoral voire d une recalcification osseuse pour les effets très tardifs. L espérance de vie moyenne des patients porteurs de métastases osseuses a été évaluée à 29,3 mois pour les cancers prostatiques, 22,6 mois pour les cancers du sein et 3,3 mois pour les cancers broncho-pulmonaires. Cependant, certains sous-groupes de patients ont un meilleur pronostic. C est notamment le cas des patients porteurs de métastases exclusivement osseuses secondaires à un carcinome mammaire (45 % de survie à 5 ans avec une survie moyenne de 52 mois) ou à un carcinome prostatique hormono-sensible (survie 43 mois). Les principaux critères corrélés à l espérance de vie sont les suivants : nombre de sites métastatiques ; durée de l intervalle libre entre le primo-traitement du cancer primitif et l émergence des métastases ; état général du patient reflété par l évaluation de l indice de performance (échelle de l OMS ou de Karnofsky (KPS)) ; sensibilité attendue de la maladie néoplasique à un traitement systémique. Résultats Globalement, la radiothérapie des métastases osseuses permet d obtenir un effet antalgique dans 70 à 80 % des cas. Cet effet antalgique est : complet dans 30 à 60 % des cas selon les séries ; retardé par rapport au début du traitement ; on peut estimer que 50 % à 60 % des patients sont calmés en 2 semaines environ et 20 % en 1 mois ou plus. durable lorsqu il est complet (supérieur à 1 an chez 70 % des patients totalement calmés) ; influencé par la nature de la tumeur primitive : l effet antalgique est plus fréquemment obtenu, plus complet et plus durable lorsqu il s agit de localisations d un myélome multiple ou de métastases d un cancer du sein ou de la prostate que lorsqu il s agit de métastases d un cancer thyroïdien, bronchique ou rénal ; non influencé par le site anatomique de la métastase osseuse. L obtention d un effet antalgique (surtout s il est complet et durable) après irradiation d une première métastase osseuse constitue un critère d efficacité lors de l irradiation d une autre localisation métastatique osseuse. Par contre, l effet antalgique est différé par rapport au début de l irradiation et le traitement allopathique antalgique doit être maintenu les premières séances. Indications : choix de la dose et du fractionnement En 1998, l American College of Radiology a recommandé l utilisation de 3 schémas thérapeutiques : 20 Gy en 5 fractions, 30 Gy en 10 fractions ou 35 Gy en 14 fractions [3]. Il suggère de davantage tenir compte de l espérance de vie des patients en privilégiant les traitements courts pour les patients dont l espérance de vie est brève. Même Nielsen, qui défend pourtant le principe des irradiations en dose unique, réserve ce type de traitement aux patients non sélectionnés [4]. Les irradiations en dose unique des métastases osseuses sont indiquées lorsque l objectif est d obtenir un effet antalgique rapide. C est en effet un traitement efficace des métastases osseuses douloureuses, particulièrement simple et peu contraignant pour le patient, enfin facilement réalisable pour les services de radiothérapie et peu coûteux. Les doses habituellement délivrées vont de 6 à 10 Gy selon la taille des champs et les organes à risque contenus dans le volume-cible. C est le traitement de choix des métastases des os non porteurs, des métastases peu lytiques des os porteurs et des métastases osseuses survenant chez les patients ayant une espérance de vie très réduite. Les irradiations en dose fractionnée sont à privilégier chez les patients ayant une espérance de vie relativement longue lorsque l objectif est d obtenir, en plus de l effet antalgique, soit une décompression tumorale (infiltration du canal médullaire, des muscles para-vertébraux, d un trou de conjugaison ) soit une reconstruction osseuse (métastase lytique des os porteurs). Les irradiations réalisées après chirurgie de consolidation osseuse sont également réalisées en mode fractionné. Les protocoles les plus employés délivrent 30 Gy/10 fractions ou 20 Gy/5 fractions. Les ostéoses métastatiques diffuses en échec de traitement systémique constituent de bonnes indications d irradiation hémi-corporelle lorsque l hémogramme du patient le permet. Ces irradiations sont le plus souvent réalisées en dose unique (6 Gy sur l hémi-corps supérieur, 8 Gy sur l hémi-corps inférieur). Arcangeli [5] a publié une analyse de la relation doseréponse en matière de radiothérapie antalgique des métastases osseuses. Dans cette étude, les doses élevées semblaient augmenter les taux de réponses mais la méthodologie employée était discutable. Il s agissait en effet d une étude rétrospective réalisée dans une seule institution, avec un biais important dû au fait que les doses élevées Med Pal 2003; 2: Masson, Paris, 2003, Tous droits réservés 309

4 Place de la radiothérapie dans la prise en charge palliative des patients cancéreux Les ré-irradiations étaient plus fréquentes chez les patients primo-traités par une dose unique. ont été délivrées aux patients ayant un bon pronostic. Ben-Josef [6] a également trouvé une relation dose-réponse au terme d une étude compilative de 5 essais randomisés publiés. L efficacité antalgique à court terme de la radiothérapie des métastase osseuses est établie mais il persiste des divergences sur le niveau de dose à délivrer et sur le fractionnement à utiliser. Les études de phase III déjà réalisées n ont pas montré de supériorité d un schéma thérapeutique par rapport aux autres[7-10]. De ce fait, il existe en pratique une grande diversité des protocoles utilisés. Les plus courants délivrent 8 Gy en 1 fraction, 20 Gy en 5 fractions ou 30 Gy en 10 fractions, le choix dépendant en pratique de critères variés tels que les habitudes de l institution, les convictions du praticien responsable, la charge de travail des unités de traitement et les moyen financiers du service. Les essais qui ont été publiés ont soit concerné des patients ayant une espérance de vie brève, de l ordre de 3 à 4 mois, soit n ont pas pris en compte l espérance de vie des patients dans les critères d inclusion. La plupart des études effectuées sur la radiothérapie des métastases osseuses ont porté sur l effet antalgique obtenu pendant les 3 mois suivant le traitement. Au total, la quasi totalité de ces essais a confirmé qu une fraction unique de 6 à 10 Gy offrait à court terme un taux de réponses cliniques similaire à celui obtenu par des irradiations fractionnées. En revanche, il ressort de ces études que les résultats à long terme de la radiothérapie en dose unique ne sont pas établis puisqu il n y a pas de données fiables disponibles. Les essais randomisés ont également montré que les ré-irradiations étaient plus fréquentes chez les patients primotraités par une dose unique, mais ils n ont pas étudié précisément les motifs de ces ré-irradiations. Il peut en effet s agir de récidives plus précoces ou plus intenses du syndrome algique après irradiation en dose unique. Il est également possible, comme l a suggéré Steenland[11], que le primo-traitement par une fraction unique ait conditionné un taux plus élevé de ré-irradiations précoces et ce de façon indépendante de l intensité de la douleur. Les résultats publiés sont en faveur d une réduction du nombre de fractures pathologiques après irradiation fractionnée par rapport aux irradiations en dose unique. Après irradiation, il a été démontré que les cellules tumorales étaient remplacées par du tissu fibreux se calcifiant progressivement. Une métastase lytique irradiée serait en mesure de se combler par ostéogenèse directe sans phase chondrogénique préalable, alors qu une fracture pathologique nécessiterait de passer par une phase de chondrogenèse pour pouvoir se consolider. La chondrogenèse serait donc sensible à la radiothérapie, à la différence de l ostéogenèse. Pour cette raison, la radiothérapie réduirait la consolidation des fractures pathologiques alors qu elle serait sans effet sur la guérison des lésions lytiques non fracturées. Radiologiquement il existe des signes de reminéralisation des métastases osseuses lytiques après radiothérapie dans 65 à 85 % des cas. Le bénéfice essentiel est obtenu après radiothérapie précoce des lésions lytiques vertébrales, pelviennes ou d autres os supportant le poids du corps. Aucune réduction du nombre de compression médullaire n a par contre été mise en évidence. Irradiation hémi-corporelle Ces irradiations ont été principalement employées dans le traitement antalgique des localisations osseuses multiples de myélome, cancer mammaire et prostatique. Ce traitement est indiqué lorsque ces cancers sont en échec de traitement systémique et que le patient conserve un hémogramme satisfaisant (les éléments granuleux doivent être supérieurs à 1 800/mm 3 et les plaquettes à /mm 3 ). Les irradiations osseuses préalables ne constituent pas une contre-indication. Les volumes irradiés sont en règle générale : pour l hémi-corps supérieur, étendu depuis l angle de la mâchoire jusqu à l ombilic : une dose unique de 6 Gy ou une irradiation fractionnée de Gy/4-8 fractions ; pour l hémi-corps inférieur, étendu depuis l ombilic jusqu aux genoux : une dose unique de 8 Gy ou une irradiation fractionnée de Gy/5-10 fractions. L hémi-corps «moyen», étendu depuis le rachis cervical jusqu au tiers supérieur des fémurs, est plus rarement irradié car le risque d hypoplasie médullaire est élevé. Les résultats antalgiques publiés sont satisfaisants. Ainsi, on obtient 77 % de réponses dont 21 % de réponses complètes. L effet antalgique est obtenu rapidement, en 48 heures chez 50 % des patients répondeurs et en 1 semaine chez 80 % d entre eux, parfois après une brève période d exacerbation du syndrome algique due à l œdème radio-induit. La tolérance immédiate à ces irradiations est globalement très bonne. Les effets secondaires aigus sont surtout le fait des irradiations hémi-corporelles supérieures. Elles peuvent entraîner des nausées et vomissements, fièvre et hypotension et conduisent fréquemment à proposer la mise en place d une voie veineuse (alcalinisation), une prémédication par atropine, anti-émétique et corticoïdes, ou encore une mise en observation médicale pendant quelques heures avec surveillance tensionnelle. La tolérance immédiate des irradiations hémi-corporelles inférieures est excellente. Elles peuvent être réalisées à titre ambulatoire et ne nécessitent aucune précaution Médecine palliative 310 N 6 Décembre 2003

5 Olivier Gallocher, Jean-Marc Bachaud particulière. Toutefois, quelques jours plus tard peuvent survenir des diarrhées. Les complications tardives sont rares. Quelques pneumopathies radiques ont été rapportées. En fait, seule une surveillance de l hémogramme est nécessaire. L irradiation de l autre hémi-corps ou une reprise de la chimiothérapie peut être réalisée 3 à 4 semaines plus tard si l hémogramme le permet. Radiothérapie métabolique Bien que sortant théoriquement du cadre de cette revue, l irradiation métabolique est également un traitement antalgique efficace des métastases osseuses. Les irradiations métaboliques par Strontium ou Quadramet constituent une bonne alternative à la radiothérapie externe en cas de métastases douloureuses multiples, surtout si elles sont ostéocondensantes et que le patient est encore en bon état général. Le chlorure de strontium 89 (Metastron, émetteur β pur) est indiqué pour les métastases de cancer prostatique tandis que le Samarium 153-EDTMP (Quadramet, émetteur β et γ) est indiqué pour toute tumeur métastatique osseuse. La radiothérapie métabolique s avère efficace dans la prise en charge de métastases osseuses douloureuses prostatiques, avec 60 à 65 % d effet antalgique et une réduction de prise d antalgiques ainsi que du développement de nouveaux sites douloureux. La durée moyenne de réponse est de 6 mois (Sr 89 ), 4,5 mois (Sm 153 ). L effet est d autant plus net et prolongé que l atteinte osseuse est modérée. Ce traitement présente une faible toxicité hématologique (lignée granuleuse et plaquettes). Il peut cependant apparaître une discrète et transitoire aggravation des douleurs (10 à 20 %). Le délai d apparition est variable : long pour le Métastron (jusqu à 1 mois), plus rapide pour le Strontium (1 semaine). La radiothérapie métabolique peut être renouvelée dans un délai minimal de 12 semaines. Compression médullaire Les compressions médullaires sont des urgences thérapeutiques et le degré de la récupération du déficit moteur dépend principalement de la vitesse d installation du déficit et de la précocité de prise en charge thérapeutique. Les compressions médullaires métastatiques représentent une urgence thérapeutique. Les douleurs rachidiennes précédent la symptomatologie neurologique dans plus de 90 % des cas. Les métastases intra-médullaires sont exceptionnelles (1 % des cas). La quasi-totalité des compressions médullaires métastatiques (99 %) correspond à un envahissement tumoral de l espace épidural par 3 mécanismes : dissémination hématogène osseuse responsable d un envahissement épidural de contiguïté (85 % des cas) ; envahissement des espaces para-vertébraux, notamment à partir des ganglions lymphatiques, gagnant ensuite l espace épidural après invasion du tissu osseux ou par infiltration du trou de conjugaison (10 à 15 % des cas) ; dissémination hématogène se localisant directement dans les vaisseaux de l espace épidural (1 à 5 % des cas). Les métastases osseuses atteignant beaucoup plus fréquemment le corps vertébral que le pédicule ou les lames, c est la partie antérieure de l espace épidural qui est le plus souvent envahie. Ces épidurites antérieures sont en règle génrale associées à une destruction plus ou moins étendue du corps vertébral en regard. La compression directe de la moelle par le tissu tumoral s accompagne de perturbations hémodynamiques pouvant à tout moment entraîner une ischémie aiguë irréversible. L abord chirurgical postérieur limite considérablement les possibilités d exérèse de ces lésions antérieures et font courir le risque d une aggravation neurologique peropératoire par lésion des éléments vasculaires postérieurs alors que les vaisseaux antérieurs sont déjà déficients du fait de la tumeur. La chirurgie est réservée aux patients présentant un doute diagnostic, une instabilité rachidienne, une lésion compressive évidente et extirpable ou une compression dans un territoire déjà irradié. Traditionnellement, il s agit d une laminectomie postérieure permettant une décompression du canal rachidien ou plus rarement d une stabilisation postérieure (voire une reconstruction vertébrale postérieure). Les taux de mortalité et de morbidité sont de 3 à 14 % et 5 à 30 % [12, 13]. Une irradiation postopératoire est recommandée à la dose de Gy/5-10 fractions [14]. Une étude prospective [15] portant sur 209 patients atteints principalement de localisations d origine mammaire, broncho-pulmonaire, prostatique et myélomateuse et traités par radiothérapie externe associée à une corticothérapie, a mis en valeur l importance de la précocité de la prise en charge sur les chances de récupération de la marche. La récupération de la marche comme les histologies favorables (sein, prostate, myélome, lymphome) modifiaient aussi la survie (respectivement 9 mois versus 1 mois et 10 mois versus 1 mois). La récupération fonctionnelle est significativement influencée par la lenteur d apparition des signes déficitaires. La tolérance immédiate à ces irradiations est globalement très bonne. Med Pal 2003; 2: Masson, Paris, 2003, Tous droits réservés 311

6 Place de la radiothérapie dans la prise en charge palliative des patients cancéreux Le cerveau est le 4 e site métastatique après le squelette, les poumons et le foie. Ainsi, une étude portant sur 98 cas [16] a montré que, si le délai d installation des troubles était long, le taux de récupération était élevé. En cas d installation rapide des troubles moteurs, seulement 10 % des patients étaient améliorés par l irradiation. Le même auteur décrit dans un essai non randomisé [17] 3 schémas de fractionnement chez des patients présentant une compression médullaire (49 % de patients non ambulatoires) : 30 Gy/10 fractions, 37,5 Gy/15 fractions, 40 Gy/20 fractions, le fractionnement étant fonction de la charge de travail des machines de traitement. Une activité ambulatoire était reprise dans 19 à 24 % des cas, sans différence entre les 3 fractionnements, conduisant les auteurs à adopter le fractionnement le plus court (30 Gy/10 fractions). Pour les patients altérés (indice OMS = 2, espérance de vie réduite), Maranzano a utilisé une irradiation hypofractionnée de 8 Gy en 1 fraction chez 53 patients au minimum paraparétiques, répétée à 1 semaine d intervalle en cas de réponse ou de stabilité. Il a rapporté 67 % d amélioration de la douleur et 63 % de réduction du déficit moteur sans aucune myélopathie radique [18]. Lorsque la compression médullaire survient en territoire déjà irradié, une réirradiation expose à des risques non négligeables de myélite radique [19, 20]. En théorie, une solution chirurgicale doit être privilégiée. En pratique, l intervention n est qu exceptionnellement réalisée du fait de ses risques propres et de l état général souvent médiocres des patients. L utilité d une réirradiation doit alors être discutée au cas par cas selon la dose cumulée et l espérance de vie du patient [21]. Métastases cérébrales Une irradiation panencéphalique est recommandée pour les patients symptomatiques porteurs de métastases multiples. Une association radiochirurgicale ou une radiochirurgie peut être proposée à des patients selectionnés dont le pronostic est plus favorable. Le cerveau est le 4 e site métastatique après le squelette, les poumons et le foie [22]. Vingt-cinq pour cent des patients métastatiques développeront des localisations cérébrales secondaires. La médiane de survie est allongée de 4 mois (médiane de 5 à 6 mois) chez les patients traités par irradiation et corticoïdes contre 1 mois pour les patients traités par corticoïdes seuls [23]. Le Radiation Therapy Oncology Group a analysé les facteurs influençant la durée et la qualité de vie des patients traités pour des métastases cérébrales et a identifié 3 groupes pronostiques. La médiane de survie la plus élevée (7,1 mois) correspondait aux patients avec KPS > 70, âge < 65 ans, tumeur primitive contrôlée et absence d autres localisations métastatiques. Le groupe défavorable avait une médiane de survie de 2,3 mois [24]. Actuellement, une irradiation de 30 Gy en 10 fractions sur l ensemble de l encéphale est le schéma le plus couramment employé chez les patients porteurs de métastases cérébrales multiples. En cas d altération notable de l état général, une irradiation de 20 Gy en 5 fractions peut être proposée [25]. Pour les patients porteurs de métastase cérébrale isolée, l association radio-chirurgicale (métastasectomie puis irradiation pan-encéphalique postopératoire de 30 Gy/10 fractions) semble augmenter la médiane de survie dans l étude allemande de Schackert (13 mois versus 8 mois) chez des patients en bon état général et dont la maladie systémique était contrôlée [26]. D autres études ont rapporté des résultats comparables avec obtention d un bénéfice significatif en termes de survie, de contrôle local cérébral et de qualité de vie [27, 28]. La radiochirurgie est une technique de radiothérapie en conditions stéréotaxiques permettant de délivrer une forte dose de radiation en une séance unique dans un petit volume cible intracérébral avec une grande précision [29]. Les résultats obtenus avec cette technique sont similaires à ceux de la chirurgie chez des patients sélectionnés [30]. Les critères de sélection habituellement retenus sont les suivants : état général conservé (KPS = 70), moins de 4 métastases cérébrales sur l IRM [31], et taille < 30 mm. Tumeurs thoraciques Cancers broncho-pulmonaires Les symptômes compressifs, douloureux ou hémorragiques dus à une tumeur thoracique constituent de bonnes indications de radiothérapie. La curiethérapie endobronchique à haut débit de dose peut constituer une alternative à la radiothérapie externe en cas d obstruction bronchique ou trachéale. Les symptômes liés à un épanchement pleuro-péricardique ou à une fistule aéro-digestive ne sont pas des indications de radiothérapie. Les irradiations thoraciques réalisées à visée palliative concernent un nombre important de patients. En effet, plusieurs situations peuvent conduire à cette indication : cancers bronchiques initialement trop évolués ou survenant chez des patients en trop mauvais état général pour pouvoir bénéficier d un projet chirurgical ou radiochimiothérapique à visée curative ; Médecine palliative 312 N 6 Décembre 2003

7 Olivier Gallocher, Jean-Marc Bachaud cancers bronchiques récidivant localement ; métastases intra-thoraciques d autres cancers. Là encore, de nombreux essais ont été réalisés pour essayer de raccourcir la durée de la radiothérapie externe chez ces patients dont l espérance de vie est courte. Le Medical Research Council a réalisé deux essais randomisés [32, 33] comparant une irradiation délivrant 17 Gy en 2 fractions et 1 semaine à une irradiation réalisée avec un fractionnement plus conventionnel (30-39 Gy/10-13 fractions). La palliation des principaux symptômes (notamment la toux et les hémoptysies) était identique dans les différents groupes traités tant en termes de taux de réponses que de durée de la palliation, sans modification significative de survie. À l inverse, un essai randomisé canadien [34] comparant une séance unique de 10 Gy à une irradiation délivrant 20 Gy en 5 fractions et 1 semaine a rapporté un meilleur effet palliatif (toux, douleur thoracique, gëne dans l activité quotidienne et qualité de vie globale) dans le bras fractionné. De plus, la survie était également significativement plus longue dans le bras fractionné (6 mois versus 4,2 mois) pour le sous-groupe de patients en bon état général et non métastatique. La curiethérapie endoluminale à haut débit de dose constitue également un traitement palliatif efficace, notamment dans le traitement des récidives endotrachéales ou endobronchiques survenant en territoire irradié et responsables d hémoptysies ou de dyspnée. Cette méthode consiste à faire circuler pendant quelques minutes une source d iridium à haut débit de dose dans la lumière bronchique, sur toute la longueur du segment tumoral. Les applications sont le plus souvent réalisées sous anesthésie générale, au rythme d une application de 5 à 15 Gy par semaine pendant 1 à 5 semaines selon la dose déjà reçue par le patient, la situation carcinologique et l état général du patient. L étude rétrospective du MD Anderson Hospital [35] portant sur 175 patients a rapporté un taux de réponse objective de 78 % et une amélioration significative de la médiane de survie des patients répondeurs (7 mois versus 3 mois). Des résultats comparables ont été rapportés par une étude prospective britannique [36]. Un essai randomisé britannique [37] a comparé une irradiation externe (30 Gy/10 fractions) à une application unique de curiethérapie endobronchique délivrant 15 Gy. Les conclusions de cette étude étaient en faveur de la radiothérapie externe qui a permis d obtenir une palliation des symptômes plus fréquente et plus durable que la curiethérapie ainsi qu une amélioration modeste mais statistiquement significative de la survie des patients, au prix cependant d un taux plus élevé de dysphagies radio-induites. À noter que le taux d hémoptysie était similaire dans les 2 bras (7 %). Actuellement, la majorité des auteurs s accorde pour réserver les irradiations très concentrées (1 ou 2 séances de 8 à 10 Gy) aux patients en mauvais état général, dont l espérance de vie est très réduite. Au total, les patients en bon état général traités pour une maladie non métastatique semblent tirer bénéfice d une irradiation externe étalée que ce soit en ce qui concerne l amélioration des symptômes que la durée de survie. À l inverse, des schémas faisant appel à une ou deux fortes fractions semblent plus adaptés à la prise en charge symptomatique des patients dont l état général est altéré et le pronostic défavorable à court terme. L œsophagite radio-induite est la principale complication aiguë survenant à partir de doses de 30 à 40 Gy. Un régime alimentaire lisse associé à un traitement local par anesthésiques de contact (gel ou sirop de Xylocaïne) est souvent efficace pour les dysphagies mineures. Pour les radio-mucites plus sévères, un traitement général par antalgiques majeurs et corticoïdes ainsi que la pose d une sonde d alimentation peuvent s avérer nécessaires. Ces dysphagies sont transitoires, régressant en quelques jours à quelques semaines selon leur gravité [32]. Pour les patients asymptomatiques au niveau thoracique, Falk et al. n ont pas retrouvé d avantage à réaliser une irradiation immédiate par rapport à une irradiation différée [38]. Les taux de survie étaient similaires et seuls 42 % des patients du groupe avec «irradiation différée» ont finalement reçu une irradiation palliative. Cette étude confirme le rôle premier de la chimiothérapie pour les patients asymptomatiques en bon état général. Syndrome cave supérieur Un syndrome cave supérieur dû à un cancer bronchique à petites cellules ou à un lymphome malin non prétraité constitue une indication préférentielle de chimiothérapie. La radiothérapie est indiquée si le SCS est dû soit à un cancer bronchique non à petites cellules, soit à un cancer bronchique à petites cellules ou à un lymphome en situation de récidive ou d échec de chimiothérapie. La pose d une prothèse vasculaire endocave représente un moyen rapide et efficace de lever la compression et peut constituer un complément ou une alternative à la radiothérapie. Trois quarts des compressions de la veine cave supérieure sont dus à des cancers broncho-pulmonaires, dont 40 % à des cancers à petites cellules. Environ 5 % des carcinomes broncho-pulmonaires se compliquent d un syndrome cave supérieur (SCS). Les lymphomes sont responsables d approximativement 10 % des cas de SCS. La symptomatologie clinique dépend en grande partie de la rapidité de l obstruction cave, les obstructions lentes permettant le développement d une circulation collatérale qui La palliation des principaux symptômes était identique dans les différents groupes traités. Med Pal 2003; 2: Masson, Paris, 2003, Tous droits réservés 313

8 Place de la radiothérapie dans la prise en charge palliative des patients cancéreux La radiothérapie joue un rôle essentiel dans la prise en charge initiale des SCS. draine en partie le flux sanguin et réduit de ce fait l importance des symptômes liés à l obstruction de la veine cave. Le pronostic est sombre en l absence de traitement avec une médiane de survie de 6 semaines. Un traitement agressif et adapté permet d améliorer rapidement les symptômes en rétablissant au moins partiellement un flux dans la veine cave et d obtenir un taux de survie globale à 1 an estimé à 25 %. Dans le cas de carcinomes bronchiques à petites cellules non prétraités, la chimiothérapie est actuellement conseillée en première intention chaque fois que possible. En effet, les résultats de la chimiothérapie sont comparables à ceux de la radiothérapie, tout en ayant l avantage de traiter précocement les métastases à distance et d éviter l irradiation d un grand volume cardio-pulmonaire. La régression du SCS est rapide (7 à 10 jours) et est obtenue dans 43 à 100 % des cas selon les séries. Une étude randomisée comparant chimiothérapie avec ou sans radiothérapie a confirmé l absence de bénéfice de la radiothérapie dans cette situation [39]. La radiothérapie est en revanche formellement indiquée lorsque le SCS survient dans le cadre d un carcinome bronchique à petites cellules chimiorésistant d emblée ou en situation de récidive locale. La même attitude est préconisée en cas de SCS secondaire à un lymphome. À la différence des cancers à petites cellules, la radiothérapie joue un rôle essentiel dans la prise en charge initiale des SCS dus à des cancers bronchiques non à petites cellules. Il a été proposé de débuter l irradiation par 3 fractions de 3 à 4 Gy afin d obtenir un effet décompressif rapide, avec ensuite reprise de la radiothérapie selon un fractionnement conventionnel [40]. Dans une petite série, Egelmeers [41] a rapporté un taux de réponse de 76 % dans le groupe de patients irradiés pour un SCS dû à un carcinome bronchique non à petites cellules, la moitié des patients répondeurs restant contrôlés jusqu à leur décès. L obstruction de la veine cave supérieure peut également être traitée en posant par voie percutanée une prothèse métallique expansive endocave (stent). Ainsi une étude japonaise [42] a comparé la pose d un stent à une radiothérapie médiastinale ou à une chimiothérapie (10 patients). La réponse clinique entre stent et radiothérapie était identique (78 et 80 %), comme la durée médiane de survie (145 et 146 jours). Un traitement antérieur ne modifiait pas la survie médiane ni le taux de réponse clinique. D autres études [43] ont confirmé les bons résultats de cette technique qui permet d obtenir une levée rapide de l obstacle et peut être complétée par une radiothérapie ultérieure. Cancers œsophagiens L importance de la dysphagie initiale est un facteur pronostique essentiel des cancers œsophagiens. Lever la dysphagie est le but principal de l irradiation médiastinale, éventuellement associée à une désobstruction endoscopique. Les cancers œsophagiens restent de pronostic sombre avec un taux de survie à 5 ans d environ 5 % tous stades confondus. Le principal symptôme est la dysphagie entraînant dénutrition, altération de l état général et perte de poids. Elle est par ailleurs fréquemment douloureuse. Lever la dysphagie est l objectif prioritaire des traitements symptomatiques. Il a été montré qu une dose d au moins 50 Gy délivrée en 25 fractions et 5 semaines augmentait les taux de survie globale et d intervalle libre sans dysphagie. Les patients très dysphagiques ne bénéficient pas d une augmentation de la dose au delà de 50 Gy et une désobstruction mécanique est alors nécessaire. Ainsi l étude rétrospective de Caspers [44] a montré qu une dose de radiothérapie équivalente à 50 Gy/25 fractions/5 semaines améliorait la dysphagie dans 70,5 % des cas. Dans cette étude, 50 % des patients ont conservé le bénéfice de cette irradiation jusqu à leur décès. La sévérité de la dysphagie avant le traitement influençait la survie globale. Une étude indienne randomisée a comparé un traitement endoscopique (dilatation œsophagienne et/ou prothèse œsophagienne) suivi d irradiation externe à un traitement par prothèse œsophagienne seule [45]. Pour le groupe de patients sans fistule œsophagienne initiale, la survie à 1 an était meilleure dans le bras combiné (17 % versus 2,3 %). En cas de fistule présente avant traitement, la radiothérapie n améliorait pas la survie médiane mais l effectif de ce sous-groupe était trop faible pour conclure à l inefficacité de la radiothérapie. En cas de récidive tumorale ou de poursuite évolutive responsable de dysphagie, un traitement endoscopique doit être envisagé. La curiethérapie endoluminale œsophagienne à haut débit de dose a également été utilisée chez des patients dont l espérance de vie était inférieure à 3 mois ou déjà traités par irradiation externe. La technique était similaire à celle utilisée dans la désobstruction endo-luminale des carcinomes bronchiques. Une fraction unique de 12 à 15 Gy s est avérée efficace sur la dysphagie, permettant d obtenir des taux de réponses de 42 % à 90 % et un intervalle libre de dysphagie allant de 3,3 à 5 mois [46]. Une escalade de dose de 2 fractions de 8 Gy ou 3 fractions de 6 Gy [47] a amélioré la dysphagie et le contrôle local mais au prix de complications essentiellement sténoses et fistules. Médecine palliative 314 N 6 Décembre 2003

9 Olivier Gallocher, Jean-Marc Bachaud Tumeurs pelviennes Les obstructions digestives ou urinaires doivent bénéficier d une dérivation avant irradiation. L évolution loco-régionale des tumeurs pelviennes peut entraîner des tableaux cliniques variés. Ainsi, les tumeurs centro-pelviennes sont plutôt à l origine de compressions ou d envahissements de la vessie, du rectum ou du vagin alors que les tumeurs latéro-pelviennes associent de façon plus ou moins complète lymphoedème du membre inférieur, radiculalgie et urétéro-hydronéphrose homolatérales. En cas d obstruction des voies urinaires (obstacle au niveau de la jonction urétérovésicale ou du col vésical), la pose d un cathéter sus-pubien ou d une sonde urétérale est nécessaire avant toute irradiation [48]. Pour les cancers rectaux, il a été montré qu une irradiation exclusive permettait de réduire les syndromes rectaux dans 50 à 75 % des cas, les rectorragies dans 2/3 des cas et les douleurs pelviennes dans près de la moitié des cas. Cependant, un effet-dose a été mis en évidence, une dose minimale de 45 Gy délivrée en 4 à 5 semaines étant nécessaire. En dessous de cette dose, les chances d être efficace sur les symptômes sont limitées (<15 %). Ces effets palliatifs sont malheureusement transitoires, moins de 15 % des patients restant soulagés à 1 an [49]. Afin de réduire la durée totale de traitement, des irradiations hypofractionnées ont été proposées. Ainsi, des équipes suédoises ont établi qu en situation préopératoire, 25 Gy délivrés en 5 fractions et 1 semaine étaient équivalents à 45 Gy délivrés en 25 fractions et 5 semaines [50]. Pour les cancers vésicaux, la radiothérapie palliative permet d améliorer notablement les symptômes tels que dysurie, irritation vésicale et hématurie. Une étude randomisée du Medical Research Council [51] a comparé 2 fractionnements différents (21 Gy/3 fractions/2 semaines versus 35 Gy/10 fractions/12 jours) dans la prise en charge symptomatique de 500 patients atteints d un cancer vésical. Les symptômes étaient réduits chez 50 à 53 % des patients en fin d irradiation et chez 64 à 71 % des patients à 3 mois. Il n existait pas de différence d efficacité ni de différence de survie (médiane de 7,5 mois) entre les 2 bras. D autres schémas d irradiation concentrée ont été proposés avec succès, par exemple 17 Gy délivrés en 2 fractions et 3 jours [52]. En terme de palliation, ce schéma a permis d obtenir une meilleure réduction des hématuries et des douleurs qu une irradiation plus conventionnelle (45 Gy/15 fractions) mais au prix d une réduction de la survie qui s est avérée significativement plus courte dans le bras hypofractionnée (9,77 mois versus 14,47 mois). Pour les cancers prostatiques, les conclusions sont similaires. La radiothérapie améliore les symptômes liés à l envahissement des structures pelviennes [53]. Au total, la radiothérapie palliative des cancers pelviens est efficace, les protocoles d irradiation très concentrée (1 à 3 séances de 7 à 10 Gy) étant réservés aux patients en mauvais état général dont l espérance de vie est courte. Irradiations diverses Radiothérapie hémostatique des cancers utérins Les métrorragies sont fréquemment révélatrices des cancers du col utérin. Présentes lors du diagnostic dans 70 à 80 % des cas, elles peuvent être abondantes et même représenter une urgence thérapeutique. L irradiation permet une réduction tumorale rapide et une hémostase par occlusion des vaisseaux. Dans une étude rétrospective de 20 patientes présentant des métrorragies depuis 6,25 mois en moyenne et s aggravant dans les 5 derniers jours précédant la consultation, ne cédant pas à un pansement compressif vaginal, Biswal et al. [54] ont obtenu une hémostase chez toutes les patientes après 3 séances d irradiation. Ces résultats étaient similaires à ceux retrouvés par Kraiphibul [55]. Cancers du pancréas Le cancer du pancréas est rarement diagnostiqué à un stade précoce chirurgical. Une dérivation est nécessaire en cas de tumeur inopérable responsable d un ictère par compression. La méthode de choix des obstructions des voies biliaires extra-hépatiques est représentée par la mise en place par voie endoscopique d une prothèse. Cette technique permet de lever l obstacle dans 80 à 90 % des cas [56]. La voie transhépatique est utilisée en cas d échec de la voie endoscopique. La chirurgie est également possible par dérivation biliaire ou digestive. Les résultats de ces différentes méthodes sur la régression de l ictère sont équivalents à court terme [57]. Les cancers inopérables, localement évolués, du pancréas peuvent bénéficier d une association concomitante de radiothérapie et de chimiothérapie si l état général des patients le permet. Des études ont montré que cette association pouvait augmenter la qualité et la durée de survie (9 à 10 mois versus 5 à 6 mois) par rapport à un traitement par radiothérapie externe seule [58-60] ou par chimiothérapie seule [61]. La curiethérapie endoluminale œsophagienne à haut débit de dose a également été utilisée. Med Pal 2003; 2: Masson, Paris, 2003, Tous droits réservés 315

10 Place de la radiothérapie dans la prise en charge palliative des patients cancéreux Les métrorragies sont fréquemment révélatrices des cancers du col utérin. Chez les patients en mauvais état général, la radiothérapie palliative est relativement peu utilisée car les doses nécessaires à l obtention d un effet palliatif sont relativement élevées alors que les organes situés dans la partie supérieure de l abdomen ont une tolérance médiocre à l irradiation. Ainsi, dans un essai randomisé, le contrôle local a été obtenu chez seulement 20 % des patients à 2 ans après une irradiation exclusive de 60 Gy [62]. Splénomégalie Dans les syndromes myéloprolifératifs (en particulier dans les leucémies myéloïdes chroniques et les splénomégalies myéloïdes), une splénomégalie parfois monstrueuse, occupant une partie de l abdomen et éventuellement du pelvis signe souvent une aggravation de la maladie hématologique. Une irradiation palliative à faible dose est efficace, permettant une réduction des symptômes (pesanteur, douleurs, fièvre, sueurs, amaigrissement) dans 60 % des cas, du volume splénique dans 42 à 81 % des cas et des besoins transfusionnels dans 32 à 60 % des cas [63, 64]. Le champ d irradiation inclut toute la rate. La dose totale est de 5 à 10 Gy délivrée par fraction quotidienne de 0,5 Gy. La taille des champs est adaptée à la régression du volume splénique pendant l irradiation. Effets secondaires de la radiothérapie Les effets secondaires aigus de la radiothérapie sont corrélés à la taille des fractions et à la dose totale délivrée. Les protocoles habituellement utilisés (6 à 8 Gy en 1 fraction, 20 Gy en 5 fractions, 30 Gy en 10 fractions) sont en règle générale très bien tolérés. Néanmoins, des effets secondaires peuvent survenir : un érythème cutané, surtout fréquent au niveau des plis et des zones tangentes aux faisceaux, résolutif en 2 à 3 semaines ; des nausées et vomissements lors des irradiations abdomino-pelviennes, notamment lorsqu une partie de l estomac est incluse dans les champs (utilité des anti-ht3 délivrés avant chaque séance) ; des diarrhées après irradiation abdominale ou pelvienne incluant un volume intestinal significatif ; une dysphonie et dysphagie lors des irradiations cervicales ou thoraciques hautes incluant toute ou une partie de la filière pharyngo-laryngée ou de l œsophage. Les doses délivrées relativement faibles et surtout l espérance de vie réduite de ces patients limitent les risques de survenue de complications tardives. Seules les myélites radiques peuvent constituer un problème lors des ré-irradiations vertébrales (notamment en cas de risque de recoupe des champs) chez des patients ayant une espérance de vie de plusieurs mois. Conclusion La radiothérapie palliative représente une part importante de l activité d un service de radiothérapie et chaque traitement doit être adapté pour que le patient en tire un réel bénéfice. Ainsi, on privilégiera une irradiation hypofractionnée ou en dose unique pour les patients en phase terminale, traitement qui sera délivré rapidement et n en sera pas moins efficace ; les transports et manipulations seront limités chez ces patients fragiles et les coûts de traitement seront réduits [65]. Un fractionnement plus conventionnel ou une augmentation de dose peuvent dans certaines situations (patient en bon état général, maladie peu évoluée) améliorer les taux de contrôle local et de survie globale. Les techniques innovantes (radiothérapie conformationnelle, radiochirurgie, curiethérapie à haut débit de dose) ont leur place dans ce type d irradiation. Références 1. Nielsen OS. Present status of palliative radiotherapy. Eur J Cancer 2001; 37: S279-S Fine PG. Palliative radiation therapy in end-of-life care: evidence-based utilization. Am J Hosp Palliat Care 2002; 19(3): Rose CM, Kagan AR. The final report of the expert panel for the radiation oncology bone metastasis work group of the American College of Radiology. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 40: Nielsen OS, Bentzen SM, Sandberg E, Gadeberg CC, Timothy AR. Randomized trial of single dose versus fractionated palliative radiotherapy of bone metastases. Radiother Oncol 1998; 47: Arcangeli G, Giovinazzo G, Saracino B, D'Angelo L, Giannarelli D, Arcangeli G et al. Radiation therapy in the management of symptomatic bone metastases: the effect of total dose and histology on pain relief and response duration. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 42: Ben Josef E, Shamsa F, Youssef E, Porter AT. External beam radiotherapy for painful osseous metastases: pooled data dose response analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999; 45: Hoskin PJ, Price P, Easton D, Regan J, Austin D, Palmer S et al. A prospective randomised trial of 4 Gy or 8 Gy single doses in the treatment of metastatic bone pain. Radiother Oncol 1992; 23: Jeremic B, Shibamoto Y, Acimovic L, Milicic B, Milisavljevic S, Nikolic N et al. A randomized trial of three single-dose Médecine palliative 316 N 6 Décembre 2003

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