Fixation des bisphosphonates technétiés sur l OS

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1 Fixation des bisphosphonates technétiés sur l OS Phase minérale, organique ou cellulaire? MAIA S., AYACHI N., PAYCHA F. Hôpital Louis Mourier Colombes APRAMEN 06/02/07 1

2 Questions De quelle lignée cellulaire sont issus les ostéoclastes, cellules responsables de la résorption osseuse? A- L-CFU B- ROS-17 C- GM-CFU D- U2OS E- F-CFU APRAMEN 06/02/07 2

3 Questions Parmi les affirmations suivantes laquelle est exacte? A- Les atteintes de la Maladie de Paget en phase I (hyper-résorption) se traduisent par une fixation normale B- L absence d anomalie de fixation ou l hypofixation d une localisation d un myélome est due à un défaut de vascularisation C- L absence d anomalie de fixation ou l hypofixation d une localisation d un myélome est due à une dépression de la lignée ostéoblastique associée à une stimulation de la lignée ostéoclastique D- En cytologie l aspect des ostéoclastes dans le myélome et dans la maladie de Paget est identique APRAMEN 06/02/07 3

4 Questions Parmi les propositions suivantes, quel(s) principe(s) permet(tent) aux bisphosphonates technétiés d être utilisés comme marqueurs en scintigraphie osseuse? A- Leur fixation sur la partie organique (collagène immature) B- Leur fixation sur la partie minérale (hydroxyapatite) C- Leur internalisation cellulaire ostéoclastique D- Leur internalisation cellulaire ostéoblastique E- L hyper vascularisation osseuse lésionnelle Réponse:????? Ou ABCDE APRAMEN 06/02/07 4

5 L OS et le remodelage Osseux Le tissu osseux compact est composé: o Population cellulaire (ostéocyte, ostéoclaste, ostéoblaste) o Partie organique (collagène, fibronectine, ostéocalcine) o Partie minérale (hydroxyapatite) Cycle de rem odelage osseux (2) Monocyte Préosteoclaste Pré-osteoblaste Ostéoclaste O s té o b la s te C e llu le s b o rd a n te s Macrophage Ostéocyte Résorption Ostéoide Os In v e rs io n nouvellement fo rm é Form ation Os vieux Utilisation non com m erciale uniquem ent. Quiescence Les im ages de Servier M edical Art sont téléchargeables et utilisables à des fins pédagogiques uniquem ent. Toute utilisation com m erciale est interdite sans l'accord écrit préalable de Servier. Copyright 2005, Les Laboratoires Servier Tous droits réservés. APRAMEN 06/02/07 5

6 La résorption osseuse Mécanisme cellulaire et moléculaire complexe Coopération Ostéoblastes Ostéoclastes (OB OC) Coopération tumeur cellules tissu osseux APRAMEN 06/02/07 6

7 Les bisphosphonates Chimie BPs thérapeutiques BPs technétiés Analogie de structure Analogie de bio-distribution APRAMEN 06/02/07 7 Interférence EHDP 99m Tc-MDP (Watt L. et coll, Brit. J. Radiol., 1981, 54, 592)

8 Les bisphosphonates Radiochimie Chimie de coordination du technétium 99m 6 liaisons covalentes ou datives avec N, S, O 9 potentiels Redox (-I à +VII) DO 99m Tc = +V Liaison BPs 99m Tc Formation d un complexe Stabilité du complexe Effet chélate Inertie cinétique de décomplexation 99m Tc-MDP (R=H) 99m Tc-HMDP (R=OH) si NH2 sur la chaîne R2 (Kumar et coll, Nucl. Méd. Com, 2006) APRAMEN 06/02/07 8

9 Les bisphosphonates Pharmacocinétique Biodisponibilité: 1 à 5 % par voie orale 30 à 40 % reste fixé sur OS 60 à 70 % par voie IV éliminé en 24 heures dans urines Non métabolisés Demi-vie sanguine de quelques heures Demi-vie osseuse de plusieurs mois Indications thérapeutiques Hypercalcémies malignes Maladie de Paget Prévention des hypercalcémies Ostéolyse dans Myélome de stade III Prévention des manifestations osseuses des métastases ostéolytiques (cancer du sein) Ostéoporose fracturaire, densitométrique, après corticothérapie APRAMEN 06/02/07 9

10 Fixation bisphosphonates technétiés Partie organique, minérale ou cellulaire? Revue de la littérature Partie organique Prockop D.J. et coll, New Engl. J. Méd., 1979, 301, 13 Guillemart A. et coll, J. Nucl. Méd, 1980,21, 466 Shani J. et coll, J. Nucl. Méd, 1990, 31, 2011 Schwartz Z. et coll, J. Nucl. Méd, 1993, 34, 104 Partie minérale Mc Killop J.H. et coll, J. Nucl. Med., 1977, 18, 1039 Einhorn T. et coll, J. Orthop. Res., 1986, 4, 180 Budd R.S. et coll, Br. J. Radiol., 1989, 62, 318 Toegel S. et coll, Eur. J. Nucl. Med., 2005 Internalisation cellulaire osteoclastique Rogers M.J., Calcif. Tissue Int., 2004, 75, 451 APRAMEN 06/02/07 10

11 Fixation bisphosphonates technétiés Partie organique OUI Scintigraphie d ostéomalacie Os membraneux, faiblement minéralisé Fixation du squelette normale (hors pseudo-fractures) MAIS Utilisation de PYP Hydrolyse du 99m Tc-BP par phosphatases acides Aucune analogie de structure avec collagène APRAMEN 06/02/07 11

12 Fixation bisphosphonates technétiés Partie minérale OUI Hydroxyapatite Structure chimique cristal Ca 10 (PO 4 ) 6 (OH) 2 Échange phosphates / bisphosphonates HO HO HO OH OH P HO P OH P Ca++ Ca++ OH HO Ca++ HPO4- Ca++ OH HO Ca++ Ca++ P P OH OH HO P HO OH OH OH Effets des BPs thérapeutiques Inhibition cristallisation phosphate de Ca++ Inhibition de la dissolution de hydroxyapatite Calcifications ectopiques ou métastatiques Foie, estomac, poumons, reins (Loutfi. I et coll, J. Nucl. Med. Technol, 2003) APRAMEN 06/02/07 12

13 Fixation bisphosphonates technétiés Partie minérale OUI MAIS Scintigraphie Ostéomalacie Pseudo-fractures de Looser-Milkmann Fissures radiotransparentes» vascularisation?» remodelage sur fissure avec front de minéralisation incomplet? APRAMEN 06/02/07 13

14 Fixation bisphosphonates technétiés Partie cellulaire OUI Internalisation Ostéoclastes des BPs thérapeutiques (Rogers M.J., Calcif. Tissue Int., 2004, 75, 451) Apoptose Cellulaire Accumulation ATP non métabolisés Inhibition FPP synthétase, voie du mévalonate Effet des BPs thérapeutiques Inhibition des ostéoclastes (Traitement préventif des lyses osseuses dans Myélome) Hyperfixation diffuse après administration de G-CSF (Salgia & Kaplan 1994, Abu-Judeh & Abdel-dayem 1998) Stimulation de l ostéoclastogénèse par G-CSF (Yakamatsu & Levesque 1998, Hirbe & Weilbaecher, Blood, 2006) APRAMEN 06/02/07 14

15 Fixation bisphosphonates technétiés Partie cellulaire OUI MAIS - Scintigraphie du myélome Normofixation ou Hypofixation - Maladie de Paget de phase I - Tumeur à cellules géantes (ostéoclastome) Hyperfixation activité ostéoblastique? Internalisation ostéoclastes pathologiques? APRAMEN 06/02/07 15

16 Fixation biphosphonates technétiés Synthèse Analogie de structure avec BPs thérapeutiques Mêmes bio-distribution et mécanisme de fixation attendus (fixation hydroxyapatite, internalisation ostéoclaste) Dépend Activité de remodelage osseux (Maladie de Paget) Vascularisation artérielle Médiateurs cellulaires des pathologies Cytologie des ostéoclastes différente Etude In-vitro Impasse sur interaction OB OC (RANK-RANKL, OPG, cytokines ) Impasse vascularisation Aucun environnement biochimique (ph, ATP ), hormonal (PTH, vit D...) Absence de la filiation cellulaire (GM-CFU, F-CFU) Etude In-vivo chez le petit animal Modèle de pathologie expérimentale modèle de pathologie spontanée APRAMEN 06/02/07 16

17 Interférences sur image scintigraphique Bisphosphonates thérapeutiques Interférence EHDP 99m Tc-MDP (Watt L. et coll, Brit. J. Radiol., 1981, 54, 592) Clodronate, pamidronate, alendronate, zoledronate? Cas clinique d interférence EHDP 99m Tc-MDP APRAMEN 06/02/07 17

18 Interférences sur image scintigraphique Thérapeutiques interférentes Chimiothérapie et hormonothérapie G-CSF Effet sur fixation osseuse Fixation (flare up phenomenon) Fixation Effet sur fixation autres organes Corticothérapie Nifédipine Surcharge Fer et Aluminium Chimiothérapie néphrotoxique (platines, vincristine, doxorubicine, cyclophosphamide) Méthotrexate Fixation Fixation Fixation Fixation rénale Fixation hépatique diffuse Fixation rénale Fixation hépatique diffuse APRAMEN 06/02/07 18

19 Conclusion Scintigraphie osseuse (Watanabe H., J. Exp. Med., 1991, 163, 229) Très sensible Non dénuée de spécificité Sémiologie dépend de la bio-distribution des BPs technétiés, de la topographie et de l aspect des anomalies Comment interpréter une SO chez un patient sous BPs thérapeutiques? Mécanisme de fixation osseuse des 99m Tc-BPs complexe, mal élucidé et contradictoire Comment comparer d autres radiopharmaceutiques ostéotropes ( 18 FNa) si on ne connaît pas exactement la bio-distribution des BPs technétiés? Pour mieux comprendre, nécessité d études pharmacologiquespharmacocinétiques avec molécules thérapeutiques marquées Collaboration multi-disciplinaire Médecin Nucléaire Radiologue Anatomo-Pathologiste Pharmacien APRAMEN 06/02/07 19