CIBLES DES MEDICAMENTS. Mécanisme de signalisation
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- Bertrand Fradette
- il y a 7 ans
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1 CIBLES DES MEDICAMENTS I) Définition d une cible L effet d un médicament est initié par sa liaison avec une macromolécule de l organisme appelée cible moléculaire. Cette cible est généralement une protéine cellulaire, et plus rarement de l ADN (pour les anti-cancéreux) ou de l ARNm. Il est nécessaire de connaître plusieurs éléments pour comprendre l effet thérapeutique d un médicament : => la cible moléculaire et son fonctionnement => le(s) mécanisme(s) biochimique(s) permettant la réponse de la cellule, appelés voies de transduction ou signalisation. médicament Cible cellulaire Mécanisme de signalisation Activation/inhibition d enzymes, Modulation de canaux ioniques, Transcription de l ADN Réponse cellulaire Contraction, Sécrétion, métabolisme Modulation de la pression artérielle Modulation de la pression artérielle Modification du fonctionnement d un organe Réactivité des vaisseaux
2 Certains diabètes sont dus à une sécrétion insuffisante d insuline (hormone secrétée par les cellules β des îlots de Langerhans). On utilise des anti-diabétiques qui vont se fixer sur les protéines à la surface de ces cellules qui vont sécréter de l insuline qui va favoriser l entrée du glucose dans les cellules, et ainsi diminuer la glycémie (taux de glucose dans le sang). Certains médicaments ne vont pas interagir directement avec les macromolécules des cellules de l organisme, on trouve parmi eux : - les agents de modification du ph sanguin ou du ph stomacal - les laxatifs osmotiques et les laxatifs de lest - les agents chélateurs des ions divalents et trivalents (comme EDTA contre l intoxication au plomb) - les anticorps qui vont s associer à des médiateurs et non pas des récepteurs - les médicaments détruisant les agents pathogènes et les cellules cancéreuses II) Diversité des cibles On les connaît depuis le début du XIX ième siècle, et cette connaissance s est décuplée à partir des années 1985 avec le développement de la biologie moléculaire. Les découvertes sont de plus en plus nombreuses. La majorité des médicaments utilisés a été découverte par des méthodes de recherches globales qui tiennent compte de la réponse de l organisme entier (modèles animaux sains ou pathologiques) et de la modification de la fonction d une cellule ou d un organe. Les méthodes sont aujourd hui développées en connaissant une cible donnée dans l organisme pour éviter des effets secondaires. On parle de pharmacologie inverse : on part de la cible pour développer le médicament, ce qui s oppose à la pharmacologie classique qui part du médicament connu pour rechercher sa cible. 1) Cibles des médicaments actuels En France, les médicaments utilisés correspondent à environ 3000 molécules différentes, et seulement 30 nouvelles molécules sont mises sur le marché chaque année car le délai entre la synthèse et la mise sur le marché est important (10-15 ans). Parmi ces 30 molécules, seules quelques-unes vont présenter une originalité ou un intérêt thérapeutique réel. Sur les 3000 substances, 20% ont une activité très faible ou non démontrée. Les substances actives se fixent sur environ 500 cibles différentes.
3 2) Cibles potentielles des médicaments III) Les différents médiateurs 1) Neuromédiateurs/transmetteurs Ce sont des substances sécrétées par les neurones du système nerveux central ou périphérique, qui agissent brièvement sur des cellules proches du neurone sécréteur. 2) Hormones Ces molécules sont sécrétées par des cellules endocrines et circulent dans le sang pour agir sur une cellule cible à distance de son lieu de sécrétion. Son temps d action est plus ou moins long.
4 3) Hormones locales ou autocoïdes Elles assurent les mécanismes de régulation autocrine ou paracrine. - cellules autocrines vont sécréter une hormone qui agit sur la cellule qui l a produite - cellules paracrines vont sécréter une hormone qui agit sur une cellule voisine Parmi ces hormones, on trouve des facteurs de croissance et des messagers du système immunitaire (immunoglobulines, interleukines) 4) Composants de la surface des cellules de l organisme ou des micro-organismes
5 IV) Les différents récepteurs des médiateurs Les médicaments se fixent sur des récepteurs ou des enzymes, canaux ioniques Le terme a été inventé à la fin du XIX siècle. Ces récepteurs sont des protéines ou des glycoprotéines, il en existe différents types en fonction de la nature et de la structure du médiateur. 1) Récepteurs des médiateurs lipophiles (traversant la membrane) Ils sont localisés dans le noyau ou dans le cytosol, dans quel cas ils migreront vers le noyau : on parle de réception nucléaire. Ils jouent un rôle de facteurs de transcription. On trouve des hormones : - stéroïdes - rétinoïdes (dérivés de la vitamine A) - thyroïdiennes (modifient la transcription)
6 2) Récepteurs des médiateurs lipophobes a) Récepteurs à activité ionique ou canaux ioniques activés par des médiateurs La fixation du médiateur sur son récepteur va entraîner une modification de la conformation de la protéine : le passage des ions à travers la protéine est sélectif. Exemple : fixation d acétyle choline sur des récepteurs alpha et entrée du sodium
7 b) Récepteurs à activité guanylyl-cyclase Leur activation va conduire à la formation de GMPC (Guanosine Mono Phosphate Cycline) Présence de récepteurs-enzymes sur la membrane cellulaire ou dans le cytoplasme, activés par du NO. c) Récepteurs à activité protéine kinase ou association à une protéine kinase cytosolique
8 d) Récepteurs à 7 domaines transmembranaires ou récepteurs heptahélicoïdaux
9 Différentes voies de signalisation sont activées. Pour la protéine GS, on a : La protéine GS va par exemple activer l AC (Adénylate Cyclase), grâce à laquelle l ATP va devenir de l AMPc. L AMPc va se transformer en AMP sous l action de la phosphodiestérase tout en activant la PKA (Protéine Kinase dépendante de l AMPc) qui va induire des effets cellulaires.
10 Pour la protéine GQ, cela donne : Réticulum sarcoplasmique stockant le calcium Le ligand va se fixer sur le récepteur relié à la protéine G et activer sa sous-unité α qui va elle-même activer la phospholipase C-β. Celle-ci va séparer l IP 3 du diacylglycérol, l IP 3 va provoquer l ouverture du réticulum sarcoplasmique et libérer du calcium qui va se fixer sur la protéine kinase C activée par le diacylglycérol. V) Les autres cibles des médicaments Toute protéine de l organisme peut être un site de liaison potentiel d un médicament. Si cette liaison modifie une réponse cellulaire, cette protéine est considérée comme cible du médicament. Quand un médiateur endogène est présent, on parle de récepteur, sinon on parle de cible. Différentes protéines sont impliquées dans les transports membranaires : - les canaux calciques - les canaux potassiques - les canaux sodiques - les pompes Na + /K + -ATPase - les pompes Na + /H + - les co-transporteurs ioniques - les transporteurs des neuromédiateurs Les cibles sont des enzymes de rôles différents.
11 1) Les enzymes des grandes voies métaboliques et des protéines microtubulaires - HMG CoA réductase - Xanthine oxydase, contrôle le métabolisme des purines (adénine, guanine) - Dihydrofolate réductase ou DHFR, nécessaire à la synthèse des purines - Topo-isomérase II, coupe les deux brins d ADN et les déroule - Protéines microtubulaires pour le trafic des protéines 2) Les enzymes impliquées dans le métabolisme des médiateurs - Acétylcholinestérase, dégrade l acétylcholine - Monoamine-oxydase ou MAO, règle le métabolisme d hormones comme la noradrénaline, la dopamine, la serotine, cible des antidépresseurs - Enzymes de conversion de l angiotensine I et II, la II étant un puissant vasoconstricteur provoquant une hypertension - Cyclo-oxygénases, qui forment les prostaglandines 3) Les enzymes de voies de signalisation cellulaire - Phosphodiestérases des nucléotides cycliques (AMP) - Phospholipases, hydrolysent la phospholipase C - Protéines kinase et tyrosine kinase - Protéines phosphatases
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