Epidémiologie génétique de la Sclérose Latérale Amyotrophique

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1 Epidémiologie génétique de la Sclérose Latérale Amyotrophique Patrick Vourc h UMR INSERM U930-Université François Rabelais Imagerie et Cerveau Tours Jan Réseau Epidémiologie Génétique- Tours

2 SLAou Maladie de Charcot 1865: Charcot Une maladie «jamais héréditaire» Années 1950: Kurland et Mulder Séries de 58 patients SLA, dont 10% SLAfamiliale (ïlede Guam) 1994: critères de Diagnostic El Elscorial

3 Maladies du motoneurone Sclérose Latérale Primitive Sclérose Latérale Amyotrophique (cortical, bulbaire, spinal) Atrophie Spino Musculaire Paraparésie Spastique

4 SLAou Maladie de Charcot Evolution progressive et fatale Troubles moteurs - Handicap moteur paralysie - Problèmes respiratoires - Dénutrition -Décès 36 mois après 1 er symptômes Troubles cognitifs - Démence 2-3% Inclusions ubiquitine positives

5 Facteursde progression rapide -Age de début élevé(moyenne: 56 ans) -Site de début bulbaire -Durée courte entre les 1 ers symptômes et le diagnostic - Présence de troubles cognitifs

6 Epidémiologie France : - Incidence: 1,5/ personnes (0,96-2,5) - 1 nouveau patient diagnostiqué toutes les 6h -Décès liés àla maladie: 1/300 à1/ Mhabitants : décès liés àla SLA

7 Physiopathologiede la SLA MOTONEURONE MICROGLIE Inclusions ubiquitine positives ASTROCYTE MUSCLE Adapté de: de Veyrat-Durebex et et al., al.,

8 Facteurs environnementaux Exitotoxines(Etudes épidémiologiques sur l île de Guam) - β-méthyl-aminoalanine(bmaa), analogue du glutamate produit par des cyanobactéries: complexe SLA-Parkinson-démence Pesticides - herbicides Métaux lourds -Plomb Mode de vie: Activité physique intense (à confirmer)

9 Formes familiales de SLA 10 à20% des SLA sont familiales (SLAF): 8300 cas (pop. France) Mais certainement sous-estimé SLAF et SLA sporadique (SLAS),même phénotypemais : -Age moyen de début 46 ans au lieu de 56 ans - Début plutôt aux membres inférieurs

10 SLAS-SLAF SLA: Sexratio H/F : 1,5 (littérature) SLAS/SLAF(Données de Tours, 2014) ,1 51,2 49,1 40,9 1,45 1,04 Hommes Femmes 10 0 SLAS SLA Sporadique SLAF SLA Familiale

11 SLAS-SLAF Battistini 2005

12 SLAS-SLAF Battistini 2005

13 Etudes d héritabilité Origines du risque de SLA 60 % serait d origine génétique 40% serait d origine environnementale

14 SLAF -originegénétique? Plusieurs cas de SLA dans une famille: peut être expliqué par -Chance - Exposition à un facteur environnemental commun -Gène àeffet majeur Ex: gène SOD1: 166 mutations dont 23 dans SLAF avec pénétrance incomplète (ex: addition d un facteur environnemental)

15 SLAFet Modèle GET (Gènes x Environnement x Temps) Age d apparition de la maladie, SLAF: 46 ans Gène à effet majeur SEUIL A ATTEINDRE Al-Chalabi et al., 2013, Nature Rev Neurology

16 Gènes àeffetmajeur (Dominant) Leblond et al., 2014

17 Gènes àeffetmajeur Données de Tours ,0 45,0 40,0 38,7 35,0 Tests positifs (%age) 30,0 25,0 20,0 15,0 9,4 10,0 6,3 5,0 2,5 2,6 2,6 2,8 0,0 0,0 SOD1 TDP43 FUS C9ORF72 Découverte SLA sporadique SLA familiale

18 Gènes àeffetmajeur Données de Tours ,0 45,0 40,0 38,7 Cause inconnue: - 88 % SLAS - 46 % SLAF Tests positifs (%age) 35,0 30,0 25,0 20,0 15,0 10,0 5,0 0,0 2,5 9,4 2,6 2,6 2,8 0,0 6,3 SOD1 TDP43 FUS C9ORF72 Découverte SLA sporadique SLA familiale

19 Gène C9ORF72 Expansion d un hexanucléotique: pathologique si n>30 Genescan Mécanismes physiopathologiques - Perte de fonction: Baisse d expression (trafic vésiculaire) - Gain de fonction: - ARN toxique: séquestration de protéines/arn nucléaires - protéine toxique: traduction RAN (repeat associated non-atg)

20 Découvertede nouveaux gènes Limites: Petite famille SLA apparaît tardivement et durée de vie courte après diagnostic (ADN de plusieurs membres de familles pas fréquent) Approches: Analyses exomiquesde variantsraressur des cohortes de cas index de SLAF

21 Gène TUBA4A Séquençage d exomesde 363 cas de SLAF - analyses des variations ayant une freq de l allèle rare <0,04% contrôles (Exome variant Server) - variants avec conséquence pathogène selon Polyphen Résultat: Association de la SLAF avec des variants rares dans - SOD1(6 cas/0 contrôle) -VCP(3 cas/0 contrôle) - TUBA4A(4 cas/0 contrôle): 4 mutations faux-sens dans l exon 4 Variants déstabilisent les microtubules (défaut de polymérisation) Tubulin Alpha, 4A Smith et al., 2014, Neuron

22 SLAS -originegénétique? Age d apparition de la maladie : 56 ans Patient avec SLAsporadique àorigine génétique - Petite famille

23 SLAS -originegénétique? Age d apparition de la maladie, SLAS: 56 ans Patient avec SLAsporadique àorigine génétique -Petite famille -1 Gène àeffet majeur (Pénétrance < 100%)x environnement Modèle GET

24 SLAS -originegénétique? Age d apparition de la maladie, SLAS: 56 ans Patient avec SLAsporadique àorigine génétique - Petite famille -1 Gène àeffet majeur (Pénétrance < 100%) x environnement - Des Gènes de susceptibilité(oligo-polygénique) x environnement Modèle GET

25 Leblond et al., 2014 Gènes de susceptibilité

26 Gènes de susceptibilité Gène SMN1(survie du motoneurone), 5q13 Délétion homozygote dans l amyotrophie spinale Rôle dans la formation des complexes ribonucléoprotéiques (maturation des ARN) La présence d une ou de trois copies de SMN1 augmente le risque de développer une SLA d un facteur 3 Corciaet al, 2002 Corciaet al, 2006

27 Diagnostic moléculaire Projet européen Strength «Découvrir des facteurs génétiques et environnementaux agissant sur le risque de SLA et son évolution, en vue d imaginer de nouveaux traitements» Capture d exons Haloplex (Agilent) 40 gènes exonos MiSeq (Illumina)

28 Projet EBEne «Endophénotypes et Biomarqueurs en Neurosciences (EBENe)» Soutenu par les CHU de Tours, Poitiers, Limoges Disposer de bases de données larges et renseignées

29 Remerciements UMR INSERM U930 - Université François Rabelais, Tours Pr D. Guilloteau Equipe «Neurogénomique et Neurométabolomique» Pr C Andres Service de Biochimie et Biologie Moléculaire, CHRU de Tours Pr C Andres Centre SLA de Tours, et le réseaudes CentresSLA de France Pr P Corcia Réseau des Equipes du Projet Européen STRENGTH Pr A Al-Chalabi, Londres