Diagnostic et traitement de l insuffisance hypophysaire de l adulte (déficit en GH excepté)

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1 Revue Journées Nationales du DES d Endocrinologie- Diabète et Maladies Métaboliques Pathologies hypophysaires Diagnostic et traitement de l insuffisance hypophysaire de l adulte (déficit en GH excepté) Olivier Chabre Service d Endocrinologie, Pavillon des Ecrins CHU, Hôpital Nord, BP 217 X, Grenoble Cedex 09 Tél : OlivierChabre@ chu-grenoble.fr Mots-clés : levothyroxine, hydrocortisone, testostérone, estradiol, progestérone, insuffisance hypophysaire, hypopituitarisme Nous traiterons ici du diagnostic positif de l insuffisance hypophysaire, et de son traitement substitutif, nous n aborderons pas le diagnostic ni le traitement de la cause du déficit. Principes généraux Diagnostic Le diagnostic d un déficit hypophysaire s envisage dans deux situations : il existe des signes cliniques évocateurs d un déficit et/ou il existe des arguments en faveur d une pathologie hypophysaire (découverte fortuite d une masse sellaire, traumatisme crânien, accouchement hémorragique, etc..). Dans ces deux situations l examen clinique ne suffit pas à déterminer si les fonctions hypophysaires sont normales et l exploration hormonale est indispensable. La plupart des hormones antéhypophysaires ont pour action de stimuler une glande endocrine «cible». Pour ces hormones le diagnostic de déficit repose sur la mise en évidence d une concentration abaissée de l hormone sécrétée par la glande cible (par exemple T4 libre), alors que l hormone antéhypophysaire correspondante (TSH) est à une concentration soit abaissée, soit «anormalement» normale, c est à dire inappropriée, car en dessous de la concentration élevée attendue pour un déficit périphérique. Ce principe simple s applique bien aux hormones antéhypophysaires dont la sécrétion varie relativement peu physiologiquement, comme la TSH. Lorsque les hormones hypophysaires ont des concentrations qui décrivent physiologiquement de grandes variations, comme dans le secteur corticotrope, la simple mesure des concentrations basales de l hormone antéhypophysaire (ACTH) et de celui de sa glande cible (cortisol) ne suffisent pas à différencier un déficit modéré d une fonction normale : il est nécessaire de recourir à un test de stimulation. C est aussi le cas pour l hormone de croissance... dont on ne parlera pas dans ce chapitre. La prolactine est un cas particulier : comme elle ne stimule pas de glande endocrine le diagnostic de son déficit repose uniquement sur sa propre mesure. L ADH est aussi un cas particulier, car le diagnostic de diabète insipide central n impose pas de mesurer l ADH. Traitement L objectif du traitement est de remplacer la fonction de la glande cible. Souvent on ne remplace pas l hormone hypophysaire manquante, qui est une protéine ou un peptide coûteux et d administration parentérale, mais l hormone de la glande cible correspondante (levothyroxine, cortisol, testostérone, estradiol, progestérone). Les exceptions à cette règle sont les gonadotrophines, irremplaçables lorsqu on veut restaurer la gamétogénèse, l ADH, et la GH (abordé ailleurs dans ce numéro!). 47

2 L évaluation biologique du traitement est simple lorsqu on remplace une hormone dont la demi-vie est longue et la concentration plasmatique stable, comme la T4. Pour les autres secteurs, ces conditions ne sont pas remplies et l évaluation biologique est difficile, voire impossible : la clinique domine. Déficit thyréotrope Diagnostic Clinique : l insuffisance thyréotrope réalise, bien entendu, une hypothyroïdie, mais le retentissement clinique de celle-ci est souvent peu remarquable pour deux raisons : elle est souvent modérée, se limitant à une asthénie, un discret ralentissement, une discrète prise de poids, et elle est, quasiment toujours, associée à d autres déficits, somatotrope, gonadotrope, voire corticotrope qui sont aussi responsables d asthénie. Même lorsque l insuffisance thyréotrope est profonde, elle ne réalise pas le tableau de grand myxoedème de l hypothyroïdie périphérique profonde, ce qui suggère que la physiopathologie du myxoedème implique des fonctions antéhypophysaires normales. Hormonal : il repose sur la mise en évidence d une concentration de T4 libre abaissée face à une concentration de TSH qui peut être basse, mais également «anormalement» normale, voire discrètement élevée comme dans l insuffisance hypothalamique. Dans ce cas, l élévation de la TSH est alors bien moindre, à T4 libre équivalente, qu elle ne le serait pour une hypothyroïdie périphérique. L explication de ce paradoxe d une T4 libre basse alors que la TSH est (parfois) normale tient au fait que la TSH mesurée, immunoréactive, n est pas forcément «bioactive» : la bioactivité de la TSH dépend de sa glycosylation, et les résidus glycosylés ne font pas partie des épitopes reconnu par les anticorps du dosage immunoradiométrique ou immunoenzymatique. Or, dans certaines pathologies hypothalamiques ou hypophysaires, les cellules thyréotropes peuvent synthétiser une TSH mal glycosylée, qui a donc une immunoréactivité normale mais une bioactivité médiocre ou nulle [1, 2]. Ce piège de la TSH parfois normale au cours de l insuffisance thyréotrope doit être expliqué aux médecins correspondants, généralistes ou d autres spécialités, qui vont participer au suivi des patients insuffisants hypophysaires. En effet, ceux-ci auront souvent tendance à considérer la TSH comme un baromètre universel de toute pathologie touchant la thyroïde, ce qui peut conduire à des contresens, tant dans le diagnostic que dans l adaptation du traitement substitutif des insuffisances thyréotropes (cf ci-dessous). Le plus simple est de faire comprendre à ces correspondants (et aussi au patient) que, dans un contexte de pathologie hypophysaire, la mesure de la TSH est inutile et l évaluation de la fonction thyréotrope repose seulement sur la T4 libre. La mesure de la T4 libre reste un paramètre d évaluation imparfait, en raison de l étendue de l intervalle de normalité : cette «normale» s étend de 9 à 23 pmol/l pour la plupart des dosages. Or cet intervalle représente la distribution de la valeur de T4 libre dans une population, et non l intervalle de variation de la T4 libre chez un individu donné, qui est beaucoup plus étroit. Ce phénomène se rencontre bien évidemment aussi dans l hypothyroïdie périphérique, où il est à la base du concept d hypothyroïdie périphérique infra-clinique, situation définie par une T4 libre (et une T3 libre) encore «normale» alors que la TSH est déjà modérément élevée. Le fait que la TSH soit un paramètre dont les variations sont très sensibles, qui «sort» des normes d une population de référence avant la T4 libre, explique que l évaluation de l hypothyroïdie périphérique, qui s appuie sur la TSH, soit plus précise que celle de l insuffisance thyréotrope, qui ne repose que sur la T4 libre. Dans l insuffisance thyréotrope estil possible de faire mieux que le seul dosage de la T4 libre? Jusqu à ces dix dernières années, le test de stimulation de la TSH par TRH était proposé pour l exploration des déficits thyréotropes. Le principe était que les patients déficitaires auraient une moindre stimulation de la TSH que les sujets normaux. L intérêt de ce test était limité par le même écueil de mesure d une TSH immunoréactive mais pas nécessairement bioactive. Ce test est actuellement de réalisation difficile en France du fait de la difficulté de disposer de TRH, à l heure actuelle et par la médiocrité de cet outil diagnostique. La mesure de T3 libre a peu d intérêt pour le diagnostic d insuffisance thyréotrope, en effet elle ne s abaisse qu après la T4 libre et elle représente donc un marqueur moins sensible. Traitement Il repose sur la levothyroxine, T4. En effet il n y a pas plus d arguments dans l hypothyroïdie centrale que dans l hypothyroïdie périphérique [3] pour préférer un traitement combiné par T4 et T3. La posologie de T4 est de l ordre de 1,8 µg/kg/j pour substituer un déficit complet. En cas d insuffisance hypophysaire globale, le traitement doit être institué plutôt après avoir substitué le déficit corticotrope (ce qui ne demande que 24 h), pour ne pas risquer de décompenser une insuffisance corticotrope. Les risques de ce traitement sont les mêmes que pour l hypothyroïdie périphérique : risque de troubles du rythme cardiaque et d angor chez les patients porteurs d une pathologie cardiaque ou de facteurs de risque de fibrillation auriculaire ou de coronaropathie. Dans ce contexte la substitution doit débuter à dose faible (25 µg) et l augmentation doit être progressive, de l ordre de 25 µg par mois jusqu à arriver à l objectif, qui est de normaliser la T4 libre. Dans les autres cas, le traitement peut être initié d emblée à une dose substitutive. Bien entendu, le dosage de la TSH n est d aucune aide pour adapter le traitement, et c est ce point qu il faut savoir expliquer aux correspondants, faute de quoi le risque est grand qu ils baissent à tort la posologie de levothyroxine lorsqu ils rencontreront un patient insuffisant hypophysaire qui présente une TSH basse (elle n est pas toujours normale) et chez lequel ils auront oublié de doser la T4 libre (cf plus haut). 48

3 La pertinence de l objectif «T4 libre normale» pour évaluer le traitement substitutif par levothyroxine se heurte au problème déjà discuté plus haut : quelle est vraiment la valeur de T4 libre «normale» pour un patient donné? Les recommandations habituelles sont de viser une T4 libre dans le milieu de la normale. Cependant il faut tenir compte du fait que dans le traitement substitutif par levothyroxine, toute la T3 vient de la transformation de la T4 circulante alors qu en euthyroïdie, la thyroïde sécrète de la T3. De ce fait, il nous semble logique de viser une T4 libre dans la partie haute de la normale chez le patient insuffisant thyréotrope substitué (mais nous n avons pas trouvé de littérature sur ce point). Déficit corticotrope Diagnostic Clinique et ionogramme La sémiologie du déficit corticotrope comprend, comme le déficit surrénalien périphérique, les signes cardinaux que sont asthénie, anorexie, amaigrissement. Elle diffère du déficit surrénalien périphérique sur deux points. Tout d abord il n y a pas de déficit minéralocorticoïde, la sécrétion d aldostérone étant essentiellement sous le contrôle du système rénine-angiotensine et de la kaliémie. Sur le plan clinique, ceci a pour conséquence une volémie normale dans l insuffisance corticotrope aiguë en comparaison de ce qui est observé dans l insuffisance surrénale périphérique aiguë, marquée par une hypovolémie, et l absence de risque de troubles du rythme secondaires à une hypokaliémie. Cependant le déficit en cortisol favorise une hypotension, parfois simplement au passage en orthostatisme (par diminution de la réponse pressive aux catécholamines, liée à la carence en cortisol). Sur le plan électrolytique, il n y a pas d hyperkaliémie mais, par contre, il existe souvent une hyponatrémie, liée à une hypersécrétion d ADH réactionnelle par «reset» de l osmostat lié à l insuffisance en glucocorticoïdes, amenant à sécréter de l ADH pour une osmolalité (natrémie) plus basse. La seconde différence avec l insuffisance surrénale périphérique est, bien sûr, l absence d élévation de l ACTH et donc l absence de mélanodermie, avec plutôt même une pâleur assez caractéristique. Hormonal L exploration hormonale comporte deux étapes : démontrer que la sécrétion de cortisol est insuffisante, puis que l ACTH n est pas élevée. Comment démontrer que la sécrétion de cortisol est insuffisante? Le cortisol plasmatique basal C est un paramètre peu sensible, qui ne reconnaîtra que les déficits profonds. Il faut alors, bien sûr, que le cortisol soit mesuré au moment où il est le plus élevé chez le sujet normal : à 8h du matin. Ce dosage du cortisol plasmatique à 8h aura un réel intérêt diagnostique dans deux situations : si la cortisolémie est supérieure à 550 nmol/l (20 µg/dl), chez un sujet qui n est pas dans un contexte de soins intensifs, il élimine un déficit cortisolique, alors que si elle est inférieure à une valeur de l ordre de 100 nmol/l (3,7 µg/dl) il affirme un déficit profond (à la condition bien sûr que le patient ne reçoive pas de traitement corticoïde au moment de l exploration). Cependant lorsque la valeur du cortisol plasmatique de 8 h se situe entre ces deux valeurs, ce qui est fréquent, elle ne permet pas d éliminer un déficit, qui peut rester significatif cliniquement. Le cortisol libre urinaire des 24 heures Ce paramètre, qui a un grand intérêt pour le diagnostic d hypercortisolisme en a beaucoup moins pour celui d insuffisance corticotrope (ou surrénalienne), où il pose les mêmes problèmes de sensibilité médiocre que la cortisolémie plasmatique Les tests de stimulation : ils sont nécessaires dans la majorité des cas. Le test au Synacthène La logique de ce test, qui cible la glande périphérique (corticosurrénale) alors que la pathologie est centrale, tient au fait que l insuffisance corticotrope retentit assez rapidement sur la corticosurrénale, qui s atrophie. Dans l insuffisance corticotrope, le test au Synacthène permet d évaluer cette atrophie corticosurrénalienne secondaire, reflet de l insuffisance corticotrope. Si l insuffisance corticotrope est profonde et ancienne, l atrophie corticosurrénalienne sera profonde et le test au Synacthène sera pathologique, c est- à- dire une élévation du cortisol plasmatique < 550 nmol/l (20 µg/dl) 60 minutes après injection IV d une ampoule de Synacthène immédiat 250 µg. Cependant, si l insuffisance corticotrope est, soit modérée, soit récente, l atrophie corticosurrénalienne n est que modérée et la stimulation par une ampoule de Synacthène immédiat 250 ug pourra élever le cortisol au-dessus du seuil de normalité, alors que le patient est, lui, incapable de sécréter suffisamment d ACTH pour arriver à ce niveau de stimulation de la sécrétion de cortisol : ces réponses «faussement normales» sont à l origine du défaut de sensibilité du test au Synacthène 250 ug dans l exploration des insuffisances corticotropes. Pour pallier ce défaut beaucoup de travaux ont porté sur l utilisation d une dose plus faible de Synacthène : la dose de 1 µg, qui donne une stimulation plus proche de celle d une concentration physiologique d ACTH. Le seuil de positivité de ce test est plus bas, les études qui ont comparé les performances de ce test avec 1 µg au test avec 250 µg et à un test de référence (hypoglycémie insulinique ou métopirone) ont montré des résultats parfois contradictoires. Une méta-analyse avait conclu, en 2003, que les test de 1 et 250 µg avaient des performances diagnostiques similaires [4], cependant une méta-analyse plus récente conclut au contraire à la supériorité du test 1 µg sur celui à 250 µg [5]. L hypoglycémie insulinique Ce test reste la référence, car il est censé reproduire un stress physiologique et permettre une exploration de tout l axe corticotrope, depuis l hypothalamus jusqu à la corticosurrénale. Il nécessite d obtenir un abaissement suffisant de la glycémie (on considère généralement le seuil de 2 mmol/l), ce qui demande une injection intraveineuse d environ 49

4 Tableau. Insuffisance hypophysaire : diagnostic. Axe hypophysaire Hormone Hormone Test Diagnostic/commentaires Glande cible Hypophysaire Thyréotrope T4 libre basse TSH basse, normale, T4 libre (T3 libre moins sensible) voire discrètement TSH pour éliminer hypothyroïdie élevée périphérique associée Corticotrope Cortisol plasmatique ACTH 8h non élevée Peu sensible.vérifier absence de prise 8h<100 nmol/l de corticoïde. Si Cortisol > 550 nmol/l élimine une insuffisance corticotrope Synacthène 250 ug Cortisol T60 > 550 nmol/l Synacthène 1 ug Seuil plus bas que pour 250 ug Hypoglycémie insulinique : cortisol > 550 nmol/l Métopirone courte composé S > 200 nmol/l ou S+Cortisol > 450 nmol/l et ACTH > 175 pg/ml Peu sensible (valeurs normales si insuffisance corticotrope récente ou modérée) Meilleure sensibilité que 250 ug Test de référence dosage ACTH au cours du test inutile Contre-indications comitialité, pathologies cardiaques Test de référence Gonadotrope Testostérone totale ± évaluation LH non élevée Si insuffisance gonadotrope Homme endocrine testostérone biodisponible, doser la prolactine directement ou par dosage SHBG Gonadotrope Homme spermatogénèse spermogramme Gonadotrope Notion d oligo-spanio ménorhée LH, FSH basses ou Si insuffisance gonadotrope Femme ou aménorhée Estradiol bas ou normales, doser la prolactine endocrine valeurs début de phase folliculaire non pulsatiles et ovulation Prolactine Prolactine basse Diagnostique Post Hypophysaire Polyuro-polydipsie insipide. Dosage ADH ne permet Test de restriction Eventuellement le matin pas de faire différence hydrique : osmolarité (SANS conseil de restriction diabète insipide central/ urinaire < 300 mosmol/l hydrique) constatation potomanie alors que osmolarité Natrémie > Normale (peu sensible) plasmatique devient >300 mosmol/l. Après administration ddavp osmolarité urinaire >700 mosmol/l 0,1 UI/kg/j d insuline ordinaire (ou ultrarapide) chez un patient sans facteur d insulinorésistance (la dose devra être majorée dans un contexte d acromégalie ou d autres causes de résistance à l insuline). Une surveillance par une infirmière pendant toute la durée du test (90 minutes) est indispensable, et il faut respecter deux contre-indications : comitialité, et risque cardiaque (troubles du rythme ou pathologie coronarienne). Le risque de comitialité rend délicate l utilisation de ce test chez les patients ayant subi récemment une intervention hypophysaire par voie haute, et chez les patients ayant subi 50

5 Tableau. Insuffisance hypophysaire : traitement. Axe hypophysaire Traitement par hormone Hormone Paramètres d évaluation Surveillance/ glande cible Hypophysaire efficacité/tolérance du traitement Commentaires et objectifs Thyréotrope Levothyroxine Non T4 libre : Normale A instaurer après substitution Env 1,8 ug/kg/j (ou limite sup?) éventuel déficit corticotrope associé. Posologie progressive si risque cardiaque Corticotrope Hydrocortisone Non Cliniques Adaptation en situation de stress Env 20 mg/j en deux prise et/ou troubles digestifs (conditions basales) Fludrocortisone inutile Gonadotrope Enanthate de Clinique. Dosage testostérone Suivi prostatique. Homme endocrine Testostérone 250 mg/ intéressant que si injection Risque polyglobulie chez patients à 3 semaines rapprochée 1x/semaine (dose /3) risque Autres formes : percutanée (gel, patch), non remboursées en 2008 Gonadotrope Pompe GnRH que si Testostérone pour hcg Homme déficit hypothalamique Puis Spermogramme spermatogénèse hcg, puis Hcg+FSH Gonadotrope 17b-Estradiol, voie orale ou Clinique Si désir de contraception et Femme percutanée, 1 à 2 mg 21j/28 insuffisance gonadotrope endocrine Progestérone 100 à 200 ug non profonde envisager contraceptif voie orale 10 à 14 derniers jours estro-progestatif Gonadotrope Pompe GnRH que si Si fécondation soutien de la phase Femme déficit hypothalamique lutéale du corps jaune par hcg et Folliculogénèse Citrate Clomifène si progestérone, +adaptation des autres et ovulation déficit modéré. traitements substitutifs. FSH+LH folliculogénèse, hcg ovulation. Prolactine Pas de traitement possible Post Hypophysaire ddavp voie orale ou nasale un traumatisme crânien sévère ou une hémorragie méningée, trois catégories de patients qui sont justement candidats à l insuffisance hypophysaire. Une cortisolémie > 550 nmol/l (20 µg/dl) au cours du test d hypoglycémie insulinique permet d affirmer la normalité de la fonction corticotrope. Lorsque la pathologie hypophysaire est démontrée, ce qui doit être le cas avant le test, il n est pas utile de doser l ACTH au cours du test. Test à la métopirone Ce médicament inhibiteur de l enzyme 11β-hydroxylase induit un abaissement de la cortisolémie qui représente un stimulus de l axe corticotrope. Ce test a l intérêt, comme l hypoglycémie insulinique, d explorer l intégralité de l axe corticotrope. Ses effets indésirables sont des troubles digestifs et un risque d hypotension orthostatique, probablement liés à l insuffisance surrénale aiguë transitoire qui est la base du test. Plusieurs «versions» du test à la métopirone sont proposées : la plus simple étant le test court où la métopirone est donnée le soir et les prélèvements pour dosage du composé S et de l ACTH (qui s élèvent) et du cortisol (qui s abaisse) sont réalisés le lendemain matin [6-8]. Plusieurs valeurs seuils ont été proposées : composé S > 200 nmol/l ou somme composé S + Cortisol > 450 nmol/l et ACTH > 175 pg/ml [8]. Test à la CRH Il a l avantage de ne pas présenter les risques (rares) de l hypoglycémie insulinique et les désagréments du test à la métopirone, et d être réalisable en une matinée. Les effets indésirables sont généralement limités à une sensation de chaleur au début du test. Ce test n explore pas l hypothalamus, il n est donc pas adapté à l exploration des déficits corticotropes liés à une pathologie suprasellaire [9]. Il a comme autre inconvénient le coût élevé de la CRH. Traitement Le traitement substitutif du déficit corticotrope comporte une différence 51

6 avec celui du déficit surrénalien périphérique : il ne s agit de substituer que le secteur glucorticoïde, pas le secteur minéralocorticoïde. Il ne comporte donc pas de fludrocortisone ni de consignes particulières au patient sur sa consommation de sel, sauf d avoir bien compris qu il n a pas à faire de régime sans sel, contrairement à ce qu il entendra souvent de son entourage. Il faut enseigner aux patients qu ils ne reçoivent pas un «traitement corticoïde», au sens où la plupart des gens entendent ce terme, mais un traitement substitutif par hydrocortisone, qui n est autre que du cortisol. La dose substitutive d hydrocortisone «standard» est théoriquement de 20 mg/j en deux prises, idéalement matin et midi (on peut préférer 15 mg le matin et 5 mg à midi), dans un souci d imiter le cycle nycthéméral. Il faut savoir, cependant, que beaucoup de patients ont tendance à oublier la prise de midi et, si cet oubli apparaît fréquent, il faut conseiller au patient soit de prendre toute la dose le matin, soit de prendre la dose de midi le soir, selon la tolérance clinique. Du fait de la demi-vie très courte de l hydrocortisone les dosages du cortisol n ont pas d intérêt pour l adaptation du traitement, qui doit se faire sur une base clinique. Les patients doivent recevoir les mêmes conseils d adaptation du traitement par hydrocortisone que les insuffisants surrénaliens périphériques car ils ont un risque réel de décompensation d insuffisance surrénale, même si l hypovolémie est généralement moins rapide d installation. Les conseils sont généralement de doubler ou tripler les doses en cas de stress «mineur» (fièvre, effort physique intense, stress psychologique significatif). Il faut également prescrire une forme injectable de glucocorticoïde qui devra être gardée à domicile ou avec les bagages en cas de voyage. Ces ampoules pourront être utilisées en urgence par un médecin de garde, qu il faudra appeler en cas de troubles digestifs intenses (vomissements, diarrhée) ou de fatigue très intense, deux situations dans lesquelles le médecin devra discuter l hospitalisation en urgence. Enfin il faut remettre au patient une carte d insuffisant surrénalien. Déficit gonadotrope Chez l homme Diagnostic du déficit en testostérone Clinique Il faut souligner que les signes cliniques spécifiques de l hypogonadisme : perte de la pilosité pubienne, faciale, dépigmentation des organes génitaux externes, perte de la masse musculaire... sont des signes tardifs d hypogonadisme profond : au début, lorsque l hypogonadisme s installe, le retentissement clinique se limite à une baisse de la libido et des troubles érectiles. Enfin, même en cas d hypogonadisme profond, la diminution du volume testiculaire reste modérée lorsque l hypogonadisme a été acquis après un développement pubertaire normal. Dosage plasmatique de la testostérone totale Il offre un marqueur sensible de l insuffisance gonadotrope profonde. Il faut mesurer la testostérone en début de matinée, car c est à ce moment qu elle est le plus haute chez le sujet normal. Le diagnostic de l insuffisance gonadotrope modérée peut être plus délicat car les niveaux de testostérone sont proches des limites basses de la normale et volontiers fluctuants, et il est alors nécessaire de prendre en considération la valeur de la SHBG. En effet une concentration élevée de SHBG augmente la testostéronémie totale alors que la testostéronémie réellement disponible pour les tissus, ou testostéronémie «biodisponible», peut être basse (et inversement). Les variations les plus communes de la SHBG sont sa baisse dans l obésité, son augmentation avec le grand âge ainsi que dans deux conditions pathologiques où l augmentation peut être considérable : cirrhose hépatique et hyperthyroïdie. Il n y a pas de consensus sur la meilleure façon de mesurer la testostéronémie biodisponible : certains proposent de calculer un index de testostérone biodisponible à partir de la concentration de SHBG et d albumine, d autres de mesurer directement la testostérone biodisponible par une technique de précipitation des protéines porteuses, il est généralement considéré que les «kits» de dosage de testostérone libre ne sont pas très fiables [10]. Dosages des gonadotrophines Les concentrations de LH et FSH seront généralement abaissées, mais peuvent se situer dans des valeurs «normales» mais inadaptées à l hypogonadisme (même problématique que la TSH, voir plus haut). Une exception peut se voir dans les rares adénomes gonadotropes qui sécrètent de la FSH, mais pas de LH. Ces adénomes sont généralement responsables d un hypogonadisme par compression de l hypophyse saine, avec testostéronémie basse et concentrations de LH basse ou normale, mais de FSH élevée. Le dosage de la sous-unité alpha des glycoprotéines est alors généralement plus élevé que ne le veut la mesure de FSH. Diagnostic du déficit de la spermatogénèse Il repose sur le spermogramme, qui sera toujours pathologique (oligospermie voire azoospermie) chez un patient porteur d une insuffisance gonadotrope profonde. Chez un patient présentant un hypogonadisme partiel on peut ne retrouver qu une oligospermie modérée. Traitement de l insuffisance gonadotrope chez l homme Traitement du déficit en testostérone C est le seul traitement envisagé lorsque le patient n a pas de désir de paternité dans un avenir proche. Il repose sur la testostérone, qui existe sous plusieurs formes galéniques. La plus utilisée en France est l injection intra-musculaire d un ester de testostérone, l énanthate de testostérone (Androtardyl ) 250 mg toutes les 3 semaines. Ce traitement ne donne pas une concentration stable de testostérone : celle-ci est généralement supérieure à la normale la première semaine après l injection, normale la 2 ème semaine et en dessous de la nor- 52

7 male la 3 ème semaine. De ce fait, les dosages de testostérone n ont pas beaucoup d intérêt pour l adaptation du traitement, qui se fait sur une base clinique, l objectif étant de restaurer une libido et une fonction érectile satisfaisantes. Chez les patients qui se plaignent d une baisse de libido la 3 ème semaine après l injection il peut être nécessaire de rapprocher celle-ci, par exemple 2/3 d ampoule toutes les 2 semaines, voire 1/3 d ampoule toutes les semaines. L administration hebdomadaire donne des concentrations de testostérone stables, ce qui permet alors une adaptation plus fine de la posologie en se basant sur ces concentrations, mais peu de patients sont prêts à recevoir une injection intra-musculaire toutes les semaines... La forme intra musculaire n est pas adaptée aux patients sous traitement anti-coagulants, qui risquent un hématome, même si les risques ne sont probablement pas considérables si l on prend la précaution de mesurer l INR le jour de l injection et de ne pas faire celle-ci si l INR est trop élevé. Les autres formes galéniques sont - l énanthate de testostérone en forme retard prolongée à 1000 mg, injectée par voie IM tous les 3 mois et commercialisé sous le nom de Nebido. Cette forme de traitement n est pas remboursée par l Assurance-Maladie. - le gel de testostérone : Androgel Fortigel, utilisé en une administration percutanée quotidienne. Il donne des testostéronémies stables. Ce traitement n est pas remboursé par l Assurance- Maladie, - les patchs de testostérone (Testopatch ) : permettent également une bonne imprégnation en testostérone, ne sont pas remboursés par l Assurance- Maladie - la voie orale : l undécanoate de testostérone (Pantestone ) nécessite trois prises par jour. Les concentrations de testostérone plasmatique sont fluctuantes et généralement insuffisantes. Effets indésirables et contreindications Il n existe pas chez l homme d équivalent véritable de la ménopause : ce que l on appelle parfois «andropause» devrait plutôt être appelé «déficit androgénique liée à l âge», et il ne s agit que d un déficit partiel. Il n y a donc pas de bonnes raisons de priver un patient insuffisant hypophysaire, même âgé, d un traitement substitutif par testostérone. Il est cependant logique de baisser la posologie chez les patients âgés. La seule véritable contre-indication au traitement substitutif androgénique est le cancer de la prostate qui justifie, au moins après 50 ans, un suivi systématique avec surveillance annuelle du toucher rectal et des PSA, complété par un avis urologique avec éventuellement biopsie prostatique. Les autres effets indésirables comprennent la polyglobulie, une éventuelle aggravation de syndrome d apnées du sommeil. A l instauration d un traitement substitutif chez un patient porteur d un hypogonadisme profond et ancien, il faut prendre en compte les transformations parfois radicales de la libido et du comportement sexuel que le traitement peut entraîner, ce qui pose parfois des problèmes au couple, (mais peut en régler d autres!). Chez les patients porteurs d une pathologie psychiatrique ou d un déficit intellectuel, il peut y avoir à l extrême un risque d agression sexuelle. Traitement du déficit de la spermatogénèse Il faudra avoir averti au préalable le patient que son traitement substitutif androgénique ne restaurera pas la spermatogénèse. En cas de projet de paternité, le rétablissement d une fonction normale des cellules de Sertoli implique de rétablir au préalable une fonction normale des cellules de Leydig. En effet, pour permettre une maturation normale des spermatogonies, les cellules de Sertoli ont besoin d être exposées à une concentration intra-testiculaire de testostérone bien plus élevée que les concentrations sanguines circulantes : la testostérone doit être produite de façon paracrine par les cellules de Leydig. Il faut donc stimuler celles-ci par une gonadotrophine à activité LH. Pour ce faire on utilise l hcg (1500 à 3000 UI deux fois par semaine), par voie intramusculaire ou mieux sous cutanée (possible même si elle n est pas mentionnée dans la fiche du produit), ce qui permet au patient de réaliser les injections luimême. Il est possible de suivre l efficacité de ce traitement en mesurant la testostéronémie : soit le traitement par Androtardyl est arrêté et le traitement par hcg est pris en relais, soit on superpose les deux traitements pour arrêter l Androtardyl dès que l hcg permet de restaurer une sécrétion normale de testostérone : dans cette deuxième stratégie il faut alors espacer les injections d Androtardyl et doser la testostéronémie un mois après la dernière injection, pour ne mesurer que la testostérone d origine testiculaire. Lorsque la sécrétion de testostérone est rétablie il faut ajouter une stimulation par une gonadotrophine à activité FSH (75 à 150 UI 3 fois par semaine), en injection sous cutanée réalisable avec un stylo injecteur, ce qui permet au patient d être autonome. Chez un patient adulte porteur d une insuffisance gonadotrope acquise après la puberté, le volume testiculaire n est souvent que peu réduit et le rétablissement d une spermatogenèse satisfaisante ne demande généralement que quelques mois. Ce délai est beaucoup plus long si le déficit gonadotrope a été acquis avant la puberté ou s il est congénital : dans ces deux cas le volume testiculaire est souvent prépubère (3 ml) avant le début du traitement par gonadotrophines et l évolution du volume testiculaire constitue le principal marqueur clinique de l efficacité du traitement. Le délai d obtention d une spermatogenèse efficace peut être de 2 ans, voire plus, et souvent, on ne parvient pas à une spermatogenèse quantitativement normale. Si la spermatogenèse obtenue est très faible, il sera indispensable de faire appel aux techniques d Assistance Médicale à la Procréation, y compris à la FIV/ICSI. Déficit gonadotrope chez la femme Diagnostic En ces de pathologie hypophysaire connue le déficit gonadotrope peut être quasiment affirmé à l interrogatoire, devant la notion d oligo-spanioménor- 53

8 rhée ou d aménorrhée chez une femme en période d activité génitale et qui avait des règles régulières avant l installation de cette pathologie hypophysaire. Il est cependant sage de vérifier qu il n y a pas d autres causes évidentes d aménorrhée secondaire, comme une hyperandrogénie, une aménorrhée hypothalamique fonctionnelle, et il est bon d écarter une insuffisance ovarienne périphérique : l insuffisance gonadotrope est affirmée sur la présence d une concentration plus ou moins basse d estradiol associée à des gonadotrophines basses ou «anormalement normales». Il faut alors chercher une hyperprolactinémie, responsable d une insuffisance gonadotrope fonctionnelle, voire un hypercortisolisme. Si la prolactinémie est normale, qu il n y a pas d hypercortisolisme, on est en présence d une insuffisance gonadotrope très probablement lésionnelle. Si la pathologie hypophysaire n est pas encore connue et que la patiente se présente avec une aménorrhée secondaire le diagnostic suivra les mêmes étapes, et devra être complété par la réalisation d une IRM hypophysaire. Traitement Traitement estroprogestatif substitutif En l absence de désir d une grossesse à court terme, ce traitement sera proposé à toute patiente insuffisante hypophysaire n ayant pas atteint l âge moyen de la ménopause (52 ans), en dehors des contre-indications qui restent rares. Il ne faut en effet pas confondre le débat légitime sur l indication ou non d un «traitement hormonal substitutif» de la ménopause (donné par définition après l âge de la ménopause) et l intérêt indiscutable d un traitement substitutif chez une patiente qui n a pas atteint cet âge. Le traitement cherche à reproduire un cycle physiologique et repose sur l administration d estrogènes du 1 er au 25 ème jour du cycle et de progestatifs pendant les 10 à 14 derniers jours du cycle. Sauf contre-indication à la voie orale, le plus simple est de proposer un traitement par cette voie, comprenant de 1 à 2 mg de 17β-estradiol et de 100 à 200 mg de progestérone naturelle ou une dose équivalente d un progestatif de synthèse, soit en utilisant un comprimé d estradiol et un comprimé de progestatif, soit en utilisant des associations qui comprennent 1 ou 2 mg d estradiol en début de cycle, associé en fin de cycle à un progestatif. Les contre-indications peuvent être hépatiques, ou thrombo-emboliques. Dans ces cas il est possible d administrer les estrogènes par voie percutanée. Un point pratique mérite d être précisé : si la patiente a une insuffisance hypophysaire globale, profonde et définitive (exemple après chirurgie de craniopharyngiome ayant entraîné une section de la tige) la question de la contraception ne se pose pas car aucune ovulation n est possible. Cependant dans d autres situations d insuffisance hypophysaire partielle (exemple syndrome de Sheehan), et surtout chez une femme jeune, la possibilité d une ovulation spontanée ne peut être écartée : s il y a un désir d une contraception très efficace, il est plus logique d administrer une pilule contraceptive estro-progestative plutôt qu un traitement estroprogestatif substitutif mais non complètement freinateur, qui nécessiterait de rajouter un autre moyen de contraception. Induction de l ovulation et grossesse A la condition qu une excellente coordination endocrinologie-obstétrique puisse être assurée, la grossesse est tout à fait envisageable chez une patiente insuffisante hypophysaire. L ovulation nécessite un traitement de stimulation : la pompe GnRH n est logique que lorsque le déficit est exclusivement hypothalamique, ce qui n est généralement pas le cas dans les pathologies comprenant une insuffisance antéhypophysaire non exclusivement gonadotrope. Le traitement par citrate de clomifène n est envisageable que si le déficit gonadotrope est partiel. Le traitement de référence reste la stimulation par gonadotrophines et il paraît logique d utiliser une stimulation utilisant de la FSH associée à de la LH plutôt que de la FSH pure. La stimulation est suivie par échographie et dosage d estradiol et le déclenchement de l ovulation par injection d hcg ne doit intervenir que si il y a un et au maximum 2 follicules préovulatoires : il ne s agit pas, au moins en première intention, d une stimulation pour FIV mais pour insémination «naturelle» et il faut éviter le risque de grossesse multiple. Le suivi de la grossesse chez une patiente insuffisante hypophysaire ne peut être détaillé dans cette courte revue mais il faut savoir qu il comprend un soutien de la phase lutéale du corps jaune par hcg et progestérone pendant une durée totale de douze semaines, et une adaptation des autres traitements substitutifs : thyroïdien, dont la posologie doit être augmentée dès le début de la grossesse, corticotrope qu il faut légèrement augmenter dans le 3 ème trimestre, somatotrope qui est arrêté au plus tard après l ovulation. Déficit en prolactine Ce déficit n est symptomatique que chez les patientes insuffisantes hypophysaires ayant obtenu une grossesse et désirant allaiter : si le déficit prolactinique est profond l allaitement n est généralement pas possible. La prolactinémie mesurée pendant la grossesse pourrait être un facteur prédictif de la possibilité d allaiter. Il n y a pas de traitement substitutif et il faut prévenir les patientes porteuses d un déficit en prolactine que l allaitement ne sera vraisemblablement pas possible, pour qu elles se préparent à l idée d un allaitement artificiel. Il ne faut cependant bien sûr pas déconseiller la mise au sein, en effet une émission de colostrum est généralement possible ainsi qu un allaitement très partiel. Déficit post-hypophysaire Diagnostic Clinique : il s agit bien sûr du syndrome polyuro-polydipsique. Chez un patient porteur d une pathologie responsable d insuffisance hypophysaire, ce syndrome sera très souvent le témoin d un diabète insipide central et on pourrait se passer d explorations. Cependant 54

9 il faudra par principe toujours éliminer un diabète sucré par la recherche d une glycosurie à la bandelette urinaire et rester suspicieux d une potomanie si le patient présente une pathologie en principe limitée à l antéhypophyse : en particulier, du moins en pré-opératoire, les macroadénomes hypophysaires, même responsables d une insuffisance antéhypophysaire globale, ne sont pas responsables d insuffisance post-hypophysaire. Dans les cas douteux, il est nécessaire de réaliser une épreuve de restriction hydrique en milieu spécialisé : la mise en évidence d une impossibilité à concentrer ses urines sans élever l osmolalité plasmatique démontrera le diabète insipide et la restauration d une concentration normale des urines par administration de ddavp (Minirin ) démontre son caractère central. Signalons aussi, le cas de l insuffisance corticotrope masquant le diabète insipide, avec diurèse normale et apparition d un diabète insipide lors de la mise en route du traitement substitutif par hydrocortisone. Traitement Il repose sur l administration d un agoniste des récepteurs V2 de l ADH, le ddavp (Minirin ), par voie endonasale (pipette ou, plus pratique, spray) 20 à 40 ug/j en deux prises ou par voie orale, 200 à 600 µg/j en trois prises. L objectif est d obtenir des besoins hydriques de l ordre de 1 à 2l/j. Si le patient n a pas de trouble de la soif, celle-ci permettra de réguler parfaitement l osmolalité plasmatique (prévenir cependant le patient de ne pas participer à des «beuveries» après avoir pris son Minirin!) et le contrôle de la natrémie n est pas nécessaire. Dans les rares cas où l insuffisance post-hypophysaire est associée à une atteinte des centres hypothalamiques de la soif (en général une obésité hypothalamique est également présente) la situation est infiniment plus difficile à gérer, du fait risque élevé d hypernatrémie sévère (et un risque moindre d hyponatrémie) et une mesure précise des apports hydriques, un suivi étroit du poids et de la natrémie sont indispensables. Références 1. Beck-Peccoz P et al. N Engl J Med 1985 ; 312: Magner JA. Endocr Rev 1990 ; 11: Grozinsky-Glasberg S et al. J Clin Endocrinol Metab 2006 ; 91: Dorin RI et al. Ann Intern Med 2003 ; 139: Kazlauskaite R et al. J Clin Endocrinol Metab 2008 ; 93: Spiger M et al. Arch Intern Med 1975 ; 135: Fiad TM et al. J Clin Endocrinol Metab 2002 ; 87: Schulte HM et al. J Clin Endocrinol Metab 1984 ; 58: Vermeulen A, et al. J Clin Endocrinol Metab 1999 ; 84: