Hyperglycémie et diabète d origine médicamenteuse

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1 Hyperglycémie et diabète d origine médicamenteuse Focus sur les statines Dr Hélène Géniaux 21 mars ème Journée Régionale de Pharmacovigilance

2 Rappels Définitions «hyperglycémie» si glycémie à jeun > 1,08 g/l ou 6,1 mmol/l «diabète»si glycémie à jeun > 1,26g/L ou 7 mmol/l 2 prélèvements 1 seul prélèvement + symptômes cliniques Homéostasie glucidique insuline néoglucogenèse/glycogénolyse utilisation périphérique régulation hormonale (glucagon, hormone de croissance, catécholamines, cortisol, etc.) Nb médicaments susceptibles d entraîner hyperglycémies voire diabète 2

3 Données épidémiologiques Incidence des troubles glucidiques d origine médicamenteuse non connue manque de données provenant d essais cliniques randomisés sous-notification lien de causalité difficile à établir Pour certains médicaments, incidence variable dose fréquence et/ou durée de traitement terrain/antécédents 3

4 Facteurs de risques âge > 45 ans antécédents familiaux DNID HTA diabète gestationnel surpoids/obésité sédentarité/habitudes alimentaires 4

5 Médicaments Immunosuppresseurs Neuroleptiques Corticoïdes Fréquence tacrolimus > ciclosporine corticoïdes phénothiazines 2è G +++ (olanzapine, clozapine) TOUS fonction de la dose, voie administration et durée de traitement Mécanismes hyperglycémiants (connus/proposés) tacrolimus : insulinosécrétion et sensibilité périphérique, toxicité pancréatique (?) ciclosporine : production insuline, inhibition sécrétion insuline sensibilité périphérique insuline insulinosécrétion prise de poids néoglucogenèse, résistance insuline, insulinosécrétion pancréatique Antirétroviraux Bêta-bloquants inhibiteurs de protéase ET inhibiteurs de la transcriptase inverse (stavudine, zidovudine, didanosine) non cardiosélectifs +++ résistance insuline lipodystrophie didanosine: pancréatite atteinte cellules β, sécrétion insuline 2aire à K+ insulinosécrétion, sensibilité insuline Diurétiques Estroprogestatifs thiazidiques ( 25 mg hydrochlorothiazide) furosémide éthinylestradiol > 35 μg et progestatif 2 e G sécrétion insuline 2aire à K+ ou inhibition directe sensibilité insuline sensibilité périphérique insuline Bêta 2-mimétiques Divers salbutamol, terbutaline INF, phénytoïne, gabapentine, lévothyroxine, lithium, statines néoglucogenèse et glycogénolyse sensibilité périphérique insuline 5

6 Statines et diabète Inhibiteurs de l HMGCo-A réductase pravastatine, simvastatine, rosuvastatine, atorvastatine, fluvastatine Plusieurs méta-analyses mettent en évidence un effet diabétogène ( %) Attar et al. (Lancet 2010 ) Preisset al. (JAMA 2011 ) Swerdlow et al. (Lancet 2015) confirmation du risque (faible) mécanisme : effet lié au mode d action des statines 6

7 Attar et al. (Lancet, 2010) Méta-analyse : 13 essais cliniques randomisés ( patients) 4278 nouveaux cas de diabète de type 2 (2226 groupe statine vs 2052 groupe témoins) après 4 ans de traitement en moyenne Risque augmenté (+ 9%) de diabète de type 2 chez patients sous statine vs placebo ou traitement standard risque avec âge des malades inclus dans les essais + 1 cas de diabète pour 255 patients (IC 95% ) traités pendant 4 ans par statine 7

8 Preiss et al. (JAMA 2011 ) Méta-analyse : 5 essais cliniques randomisés statine forte posologie vs posologie moyenne ( patients) Risque diabète de type 2 : + 12 %, soit + 2 cas pour 1000 patient-année (16,9 cas vs 18,9 cas) Effet dose MAIS des événements cardiovasculaires : - 16 % 8

9 Statines et diabète Effet «durée d exposition» Culver et al risque pour toutes les statines risque + faible chez les patients exposés < 1 an comparés à ceux traités depuis 3 ans ou + Carter et al. 2013, Wang et al confirmation effets «dose» et «durée d exposition» entre statines données contradictoires 9

10 Swerdlow et al. (Lancet, 2015) Hypothèse : effet hyperglycémiant médié/hmg- CoA réductase Etude de l association entre effet hyperglycémiant et deux variants du gène codant l enzyme compilation des données de 43 études ( patients) rs et rs : variation de séquence sur un nucléotide marqueurs («proxis») de l activité de l HMG-CoA réductase 10

11 Statines et diabète: en bref Effet diabétogène = effet hypolipémiant Risque faible (+ 10 %) Facteurs de risque glycémie à jeun 5,6 mmol/l IMC > 30 augmentation des triglycérides antécédents HTA Bénéfices >> risques risque de survenue d événement cardiovasculaire de 15 à 23% risque de mortalité de 10 % 11

12 Patient non diabétique Information du patient Surveillance de la glycémie parfois justifiée Si hyperglycémie diminution posologie ou arrêt du traitement Diabète si médicament indispensable : régime, hypoglycémiants, insulinothérapie 12

13 Patient diabétique Évaluation balance bénéfice/risque Si traitement au long cours adaptation du/des traitement(s) hypoglycémiant(s) Si traitement ponctuel choix d un médicament non hyperglycémiant surveillance glycémique ++ ne pas associer plusieurs médicaments hyperglycémiants 13

14 Conclusion Responsabilité d un ou plusieurs médicaments - hyperglycémie transitoire - diabète ou déséquilibre d un diabète existant Demande d information et/ou déclaration de pharmacovigilance Centre Régional de Pharmacovigilance, de Pharmacoépidémiologie et d'information sur les médicaments Hôpital Dupuytren - C.H.U. 2, avenue Martin Luther KING Limoges Cedex Tél Fax pharmacovigilance@chu-limoges.fr 14