Foie et contraception orale Ariane Mallat

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1 Foie et contraception orale Ariane Mallat Service d hépatologie et de Gastroentérologie, INSERM U955 Hôpital Henri Mondor, Créteil

2 Conflits d intérêt : aucun

3 Objectifs pédagogiques Savoir quelle surveillance hépatique doit être proposée chez les patientes sous CO Connaître les CI hépatique de la CO Savoir si la CO microdosée a changé les données classiques

4 Depuis Teneur en EE : 150 µg 15 µg - Progestatifs moins androgéniques > 100 millions femmes dans le monde France - Contraception = pilule dans 60 % cas - > 80 % femmes utilisent au moins une fois une CO - 13 millions : contraception progestative seule

5 Pilules combinées Oestrogènes de synthèse Dose EE (µg) Progestatif Génération 50 Norgestrel 2 30 Levonorgestrel Levonorgestrel 2 35 Noréthisterone 1 20 Gestodène 3 20 Desogestrel 3 30 Drosperinone 3 15 Gestodène 3 Oestrogènes naturels Valérate d estradiol (mg) Progestatif 2-3 Dienogest

6 Pilules microprogestatives Desogestrel Lynestrénol Levonorgestrel Noréthistérone Norgestriénone

7 CO et maladie veineuse thrombo-embolique (MTVE) Pilule combinée : risque thrombo-embolique x 2 à 4 Risque maximal durant la 1ère année Facteurs : - Teneur en éthinyl-oestradiol - Type de progestatif : risque +++

8 Pilules combinées Oestrogènes de synthèse Dose EE (µg) Progestatif Génération 50 Norgestrel 2 30 Levonorgestrel Levonorgestrel 2 35 Noréthisterone 1 20 Gestodène 3 20 Desogestrel 3 30 Drosperinone 3 15 Gestodène 3 Oestrogènes naturels Valérate d estradiol (mg) Progestatif 2-3 Dienogest

9 Physiopathologie de la MVTE induite par la CO Action procoagulante : facteurs I, II, VII, VIII, X des inhibiteurs physiologiques (AT, protéine S) Résistance acquise à la protéine C activée Etat hyperfibrinolytique insuffisant pour compenser les effets procoagulants

10 CO et maladie veineuse thrombo-embolique (MTVE) Pilule combinée : risque thrombo-embolique x 2 à 4 Risque maximal durant la 1ère année Facteurs : - Teneur en éthinyl-oestradiol - Type de progestatif : risque +++ Patch transdermique, anneau vaginal : risque identique Pilule microprogestative?

11 CO et maladies vasculaires du foie

12 Syndrome de Budd Chiari Japon, France : Incidence : 0.2/ , Prévalence : 2/ Etiologie multifactorielle : 35 à 40 %

13 Anomalies héréditaires Déficit AT Déficit Protéine C Déficit Protéine S Facteur V Leiden Mutation G20210A facteur II Anomalies acquises Syndrome myéloprolifératif Syndrome des antiphospholipides Behcet HPN Autres Facteurs exogènes CO Autres Prévalence (%) OR D après Valla D Gut :1469

14 Thrombose aiguë de la veine Rare Gravité : risque infarctus mésentérique Etiologie multifactorielle - Cause locale : 20 à 30 % dont 1/3 associé à une cause générale - Cause générale : 50 % (SMP, mutation du facteur II, Syndr des APL) - CO : 20 à 40 % porte (Plessier, Hepatology 2009)

15 CO et SBC Prévalence CO semble moins fréquente dans les séries récentes : 30 % dans série européenne prospective de 210 patients recrutés entre 2003 et 2005 Rôle de cofacteur +++ Murad et al. Ann Intern Med :167

16 Sydrome d obstruction sinusoïdale (Maladie veino-occlusive) 10 à 40 % après greffe myéloablative de CSH Femmes +++ Administration de noréthistérone du SOS (27 % vs 3 %) fréquence (Hagglund H Blood 1998)

17 CO et maladie vasculaire du foie Contre-indication à la contraception oestroprogestative Y a-t-il une place pour les pilules microprogestatives?

18 Cholestases aiguës et CO

19 Cas clinique (1) 16 ans, lycéenne Nov 2009 : prurit, puis ictère et douleur FID ATCD : 0 ; Nov 2008 : Bilan hépatique N Bilirubine = 95/75 µmol/l ; Phosph alc, ggt = N ; ASAT = 8 N, ALAT = 12 N NFS nle IgM VHA -; serologie VHB -

20 Cas clinique (2) Anamnèse : - CO combinée EE 30-40µg / levonorgestrel débutée en sept Cholestase gravidique chez sa mère Echographie abdominale : N TP : 100 % Sérologies CMV, EBV, VHE nég AC anti-tissus nég; γ-globulines N

21 Cas clinique (3) CO 23/11 3/12 7/12 24/12 Bilirubine ASAT 12 N 8 N 1,5 N N ALAT 8 N 3 N 2 N N PA/gGT N /N N /N N /N N /N

22 Hépatites cholestatiques et contraceptifs oraux 23/11 3/12 7/12 24/12 Bilirubine ASAT 12 N 8 N 1,5 N N ALAT 8 N 3 N 2 N N PA/gGT N /N N /N N /N N /N

23 Diagnostic Cholestase aiguë induite par la CO avec probable prédisposition génétique Etude génétique : Mutation hétérozygote d ABCB11 (gène de la BSEP)

24 CO et hépatites cholestatiques Décrit il y a plus de 50 ans Effet cholestatiques dose-dépendants des oestrogènes Premier trimestre de traitement Plus fréquent - dans certaines régions : Chili, Scandinavie - En cas d ATCD de cholestase gravidique Exceptionnel aujourd hui

25 Ntcp : transporteur sodium-dépendant acides biliaires, bilirubine Oatp : transporteur sodium indépendant BSEP (ABCB11) transport ATP-dépendant acides biliaires MRP2 (ABCC2) transport bilirubine conjuguée Oestrogènes et sécrétion biliaire Pôle basolatéral Pôle canaliculaire Ntcp Bsep E E = oestrogènes Oatp E Mrp2

26 Prédisposition génétique aux effets cholestatiques des CO : données récentes Cholestase gravidique est associée à des variants des gènes codant pour BSEP (ABCB11), MDR3(ABCB4) et MRP2 (ABCC2) Polymorphisme du gène ABCB11 (BSEP) dans 4 cas de cholestase induites par la CO Meier Y et al. World J Gastroenterol 2008

27 CO et tumeurs du foie

28 Hémangiome hépatique Données épidémiologiques > Prévalence : 3/100 Observations anecdotiques Récidive après résection chez 3 femmes sous prémarin (Conter RL Ann Surg :115) Rationnel physiopathologique faible

29 CO et hémangiome hépatique Pas de relation entre la présence d un hémangiome et CO Etude cas (n=40)-témoin (n= 109) rétrospective Gemer O Act Obstet Gynecol Scand :1199

30 CO et hémangiome hépatique Pas de relation entre la présence d un hémangiome et CO Etude cas (n=40)-témoin (n= 109) rétrospective Gemer O Act Obstet Gynecol Scand :1199 Suivi prospectif 94 femmes avec hémangiomes dont 22 trt hormonal - Durée moyenne : 7,3 ans - Progression >0.5 cm: 13 %, > 1 cm: 6 % - Lien faible avec trt hormonal en univarié Glinkova V, Gut :1352

31 CO et hémangiome hépatique Pas de relation entre la présence d un hémangiome et CO Etude cas (n=40)-témoin (n= 109) rétrospective Suivi prospectif 94 femmes avec hémangiomes dont 22 trt hormonal - Durée moyenne : 7,3 ans - Progression >0.5 cm: 13 %, > 1 cm: 6 % - Lien faible avec trt hormonal en univarié Pas de CI à la CO. Pas de surveillance particulière

32 Hyperplasie nodulaire focale Prévalence : 3/1000 Réponse hyperplasique à une malformation artérielle Complications exceptionnelles Diagnostic d imagerie :80 % Association à un hémangiome 1/3 Femmes +++ (H=1/F= 9), jeunes

33 HNF et CO Pas de CO Ethinylestradiol > 30 µg Ethinylestradiol < 30 µg Pilule progestative Nombre d HNF/ patient NS Taille (mm) NS 0 D. Mathieu et al. Gastroenterology 2000 ; 118 : 560

34 HNF et CO Relation HNF/CO Mathieu D et al. Gastroenterology HNF (188 sous CO) Rétrospectif Pas de relation entre CO et nombre et taille HNF Stabilité à l arrêt de CO Scalori A et al. Am J Obstet Gynecol 2002 Heinemann LA et al. Eur J Reprod Health Care 1998 Cas (23 HNF) Témoin (n=94) Cas (143 HNF) Témoin (n= 240) Relation faible HNF/durée de CO Relation faible entre HNF/durée de CO

35 HNF et CO Relation HNF/CO Mathieu D et al. Gastroenterology HNF (188 sous CO) Rétrospectif Pas de relation entre CO et nombre et taille HNF Stabilité à l arrêt de CO Scalori A et al. Am J Obstet Gynecol 2002 Heinemann LA et al. Eur J Reprod Health Care 1998 Cas (23 HNF) Témoin (n=94) Cas (143 HNF) Témoin (n= 240) Relation faible HNF/durée de CO Relation faible entre HNF/durée de CO En l absence de doute diagnostique (imagerie caractéristique), pas de CI à la CO ni de surveillance

36 Adénome 8 F / 1 H Pop générale F sous CO Prévalence 3/ / Complications : Hémorragie, CHC Facteurs de risque d adénome (études castémoin) : - Teneur en oestrogènes - Durée de CO

37 Adénome 8 F / 1 H Pop générale F sous CO Prévalence 3/ / Complications : Hémorragie, CHC Facteurs de risque d adénome : - Teneur en oestrogènes - Durée de CO Pilules microdosées : incidence

38 Bioulac Sage 2009 n= Formak 2009 n= Deneve 2009 n= % 88% 94% CO 90% 88% 60% CO > 2 ans 78% hémorragie /CHC après arrêt CO 18%/5% 21%/8% 25%/4% 22% (5/22) 9% (4/45) ND

39 Bioulac Sage 2009 n= Formak 2009 n= Deneve 2009 n= % 88% 94% CO 90% 88% 60% CO > 2 ans 78% hémorragie /CHC après arrêt CO 18%/5% 21%/8% 25%/4% 22% (5/22) 9% (4/45) ND CO récente = facteur de risque indépendant de complication hémorragique Deneve et al 2009

40 Bioulac Sage 2009 n= Formak 2009 n= Deneve 2009 n= % 88% 94% CO 90% 88% 60% CO > 2 ans 78% hémorragie /CHC Impact arrêt CO 18%/5% 21%/8% 25%/4% 22% (5/22) 9% (4/45) ND Adénome = Contre indication à la CO

41 Carcinome hépatocellulaire Données expérimentales Modèle DEN : EE la progression tumorale Données cliniques Expression des récepteurs aux oestrogènes dans les hépatocytes Présence d un récepteur ER tronqué constitutionnellement actif : mauvais pronostic Meta-analyse 12 études anciennes peu détaillées : négative (Maheshwari et al J Hep : 506)

42 Carcinome hépatocellulaire Données expérimentales Modèle DEN : EE la progression tumorale Données cliniques Expression des récepteurs aux oestrogènes dans les hépatocytes Présence d un récepteur ER tronqué constitutionnellement actif : mauvais pronostic Meta-analyse 12 études anciennes peu détaillées : négative (Maheshwari et al J Hep : 506) Dans le doute pas de CO

43 CO et transplantation hépatique Restauration précoce de la fertilité post-greffe Contraception insuffisamment évoquée Une seule étude n =15 suivies un an 6 patches EE20 µg/norelgestromine 150 µg et 9 CO (20 µg EE) Traitement instauré 8 fois au cours de la 1 ère année Pas d intolérance inhabituelle, pas d impact sur trt IS Jabiry-Zeniewicz Transplant Proc : 1530

44 Points forts L incidence des complications de la CO a diminué avec les pilules microdosées La CO doit être interrompue en cas d adénome ou de CHC La CO peut être poursuivie en cas d HNF Les cholestases induites par les CO sont aujourd hui exceptionnelles et s observent principalement en cas de prédisposition génétique Le risque thrombotique n a pas disparu avec les pilules de dernière génération