Influenza Aviaire. Tick-Tock: Preparing for the Next Influenza Pandemic Eileen Salinsky, Principal Research Associate

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1 Influenza Aviaire

2 Influenza Aviaire Tick-Tock: Preparing for the Next Influenza Pandemic Eileen Salinsky, Principal Research Associate OVERVIEW СС This paper describes the nature of pandemic influenza andhighlights key challenges for responding to this disease threat. It explains howan influenza pandemic would differ from annual influenza outbreaks and examineshow a pandemic virus could emerge. It also explores important issues involved in pandemic preparedness capabilities, including disease surveillance,vaccine production and distribution, antiviral stockpiling, health care system readiness, and public health containment measures. The national pandemic preparedness plan is briefly reviewed, and unresolved policy issues related tothe plan's implementation are identified. National Health Policy Forum, NHPF Backgroud Paper, August 27, 2004

3 Influenza Aviaire Influenzavirus : Structure Evolution Eléments récents sur le contrôle réglementaire et la prophylaxie

4 Grippe Aviaire/Grippe Humaine Virus de la Grippe - Virus Influenza ORTHOMYXOVIRIDAE Structure - Particules sphériques de 100 à 200 nm de diamètre - Le génome : ARN de polarité négative fragmenté (8 ou 7 fragments = Type A et B ou C) Segment Protéine PB2 PB1 PA HA NP NA Rôle(s) biologique(s) Sous unité de la polymérase : addition de la coiffe et endonucléase Sous unité cataclytique de la polymérase Sous unité de la polymérase active pour la synthèse de l ARN viral Hémagglutinine : attachement au récepteur cellulaire et fusion membranaire Nucléocapside : liaison à l ARN viral pour constituer un complexe ribonucléoprotéique (RNP) Neuraminidase : hydrolyse du récepteur 7 8 M1 M2 NS1 NS2 ou NEP Protéine de matrice Canal à ions Protéine non structurale 1, inhibitrice de la réponse à l interféron Protéine non structurale 2, impliquée dans l exportation extranucléaire des complexes RNP

5 Types et sous-types Grippe Aviaire/Grippe Humaine Types A, B ou C - Définis d après la séquence de la NP (peu variable) - 8 ou 7 fragments d ARN génomiques ==> 8 : A et B; 7 : C - Pouvoir pathogène ==> A > B > C - Grippe sévère ==> Type A Sous-types - Surtout pour A (le plus pathogène) où ils sont plus nombreux - En fonction de H et de N : H1N1, H2N2, H3N1... Variabilité des sous types Variabilité antigénique de H et de N Liée ==> à la structure du génome (fragmenté) ==> à la réplication du virus Les différents fragments sont libérés dans le cytoplasme, Répliqués dans le noyau, Assemblage final des particules par bourgeonnements des membranes de la hôte 3 types de variabilité : Glissement antigénique Réassortiment génétique Recombinaison

6 Grippe Aviaire/Grippe Humaine Variabilité Glissement Mutations continuelles de l ARNg dues à l ARN polymérase ARN dépendante (taux de mutations 1/10 6 ==>1000 X plus que RNA polymérase DNA dépendante). Génome de la grippe varie d environ 1%/an Glissement antigénique ==> quand les mutations entraînent des changement dans la séquence d aa de H au niveau des régions antigéniques ==> échappement au système immunitaire (nécessité de surveiller et de reformuler régulièrement le vaccin ). Glissement : A > B > C, A l origine des sous-types pour A (H1 à H15 et N1 à N9)

7 Grippe Aviaire/Grippe Humaine Variabilité Réassortiment génétique : Peut avoir lieu si une cellule est infectée par 2 virus du même type et de sous-type différents H1N1 H2N2 4 possibilités de génomes réassortis pour H et N Si le réassortiment concerne une des 2 protéines de surface antigéniques H ou N ==> altération du sous-type ==> Nouveaux sous-types potentiels (important pour A plus de sous-type => plus de possibilités ) H1 N2 H2 N1 H1N1 H2N2

8 Espèces et tropisme Grippe Aviaire/Grippe Humaine Oiseaux marins, oiseaux sauvages (canard) et domestiques (poulet, canard) -Les sous-types H5 et H7 -Autres sous-types => Maladie aigue multi-tropisme (respiratoire, digestif et nerveux) => Infection pulmonaire asymptomatique. Mammifères marins, cheval, porc, chien, chat et homme => Tropisme pulmonaire

9 Spécificité d Hôte des virus de grippe Les protéines externes H et N H reconnaît spécifiquement ==> Oligosaccharides sialylés à leur extrémité terminale avec des acides syaliques de type H5 et H7 inféodés aviaire H1 et H3 inféodés à l homme Grippe Aviaire/Grippe Humaine => Neu5Acα2.3 Gal (aviaire) => Neu5Acα2.6 Gal (humain) (acides N-acétylneuraminiques terminaux liés par des liaisons glycosidiques en α2,3 à du galactose) N hydrolyse le récepteur «plutôt spécifiquement» ==> H et N Peu impliquées dans la spécificité d hôte Les protéines du complexe de réplication 6 autres gènes (1, 2, 3, 5, 7, 8) plus efficaces dans humaines ou avaire Virus «humanisé» Virus «avianisé» : réplication plus efficace chez l homme : réplication plus efficace chez l oiseau

10 Grippe Aviaire/Grippe Humaine Pandémies Pandémie Apparition d un nouveau sous-type humain absent des vaccins Réplication efficace chez l homme Transmission d homme à homme Grandes pandémies : sous-types => H1N1, H2N2, H3N2. asiatique 1918 Grippe espagnole H1N1 H2N Hong-Kong H3N2 russe H1N grandes pandémies depuis 1918 ==> apparition de nouveaux sous types réassortants : H1N1, H2N2 & H3N2 2 sous-types circulent depuis 1977==> vaccin actuel H3N2 + H1N1 + Type B Grippe espagnole ==> plus de 40 millions de morts

11 Grippe Aviaire/Grippe Humaine Vecteurs Dispersion sur la planète très rapide : Influenza aviaire => Oiseaux migrateurs, vent, humains, etc. Influenza humain => Vent, Déplacements des humains (bateaux, avions, etc). Exemple : grippe Asiatique de 1957 ==> Origine : province du Yutan en Chine Fév ==> Mars 1958 à Hong-Kong, Avril 58 Taiwan, Japon ==> Hiver 58 à 59 : Tous les continents atteints => 1 million de morts (patients jeunes et âgés) C.W. Potter, Journal of Applied Microbiology, 2001

12 Grippe Aviaire/Grippe Humaine Pandémies Pandémie Apparition d un nouveau sous-type humain absent des vaccins Réplication efficace chez l homme Transmission d homme à homme 2 notions importantes Virus «humanisé» Porc potentiel «Creuset»

13 Grippe Aviaire/Grippe Humaine Virus «humanisé» 8 gènes type A ==> H et N : entrée dans la cellule hôte 4:H 6:N ==> 6 autres gènes efficaces pour répliquer le virus dans une espèce animale précise Les protéines du complexe de réplication => plus efficaces dans humaines ou avaire Virus «humanisé» Virus «avianisé» : réplication plus efficace chez l homme : réplication plus efficace chez l oiseau

14 Grippe Aviaire/Grippe Humaine Virus «humanisé» Passage d un virus «Aviaire» à l homme ===> Epidémie immédiate possible ===> Sinon adaptation nécessaire avant épidémie Adaptation ==> Par réassortant lors de coinfection avec un sous-type humanisé dans une espèce animale ==> Par adaptation progressive par mutagenèse glissement dans les gènes non H et non N

15 Grippe Aviaire/Grippe Humaine Virus «humanisé» Glissement? Réassortant Espagnole Asiatique Hong-Kong Russe H1N1 H2N2 H3N2 H1N1 H N 5 6 8? 3 2

16 Grippe Aviaire/Grippe Humaine Porc = Creuset A l origine ===> virus aviaire Les sous-types humains sont retrouvés chez toutes les autres espèces animales dont le porc ==> Le porc possède ( trachéales) les récepteurs aux virus aviaires et humains Neu5Acα2.3 Gal (aviaire) Neu5Acα2.6 Gal (humain) ==>Peut répliquer efficacement les 2 virus Théorie du porc en tant que Creuset Glissement du virus aviaire gènes non H et N => un virus humanisé Réassortiment potentiel des fragments d ARN Influenza Aviaire Influenza Humain Influenza Humain

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18 Porc = Creuset oui Grippe Aviaire/Grippe Humaine Exemple : grippe Hong-Kong (1968) => montré par phylogénie et séquençage des 8 fragments => forte présence de H3N2 «humanisé» chez les porcs au tout début de la pandémie Moyen Orient (Chine et Sud-Est Asiatique) = départ des épidémies Région à risque car élevage des canards et des porcs en étroite promiscuité avec l homme Densité de population humaine élevée, favorise l adaptation du nouveau sous-type à l homme

19 Grippe Aviaire/Grippe Humaine Porc = Creuset Mais H2N2 Grippe Asiatique 1957 : H2N2 humanisé pas retrouvé chez le porc 3 sous-types aviaires ont été transmis à l homme directement : H5N1 (virus 100% aviaire) isolé chez des hommes à Hong-Kong en 1997 (18 malades dont 6 décès) : potentielle nouvelle pandémie humaine. ==> enrayée immédiatement (patients en quarantaine et abattage systématique de tous les poulets et canards de la région). Transmission d homme à homme ( 1à 2 cas) H9N2 (virus 100% aviaire) isolé chez 2 fillettes à Hong-Kong en 1999 : Virus identique à virus de caille, retrouvé aussi chez le porc. Ce virus déjà décrit en Chine en 1998 n avait pas entraînait d épidémie. H7N7 (virus 100% aviaire) Printemps 2003 : Pays Bas (28 Millions) Belgique (3 Millions) poulets morts ou abattus 89 cas humains filière avicole (conjonctivites et grippe) : dont 1 mort

20 Barrière d espèces et pandémies? Grippe Aviaire/Grippe Humaine 3 Sous-types ==> Transmission poulet ==> homme uniquement H5N1, H9N2, H7N7 Pas ou peu de passage d homme à homme. Semblaient se répliquer difficilement chez l homme ==> Possibilité d adaptation limitée par glissement génique En absence de réassortant avec des virus humains ==> pas d épidémie,juste franchissement de barrière d espèces

21 Barrière d espèces et pandémies? H5N1 Suite : Février 2003 Hong-Kong 2 cas de contamination humaine dont 1 mort poulets abattus ou morts et décontamination des parcs animaliers Hiver pays d Asie de l Est et du Sud-Est touchés Plus importante épidémie de grippe aviaire connue (plus de 60 millions de poulets morts ou abattus) 30 décès en Asie, virus 100% Aviaire (19 au Vietnam, 10 en Thailande). Passage chez le chat, les oiseaux d ornement, le porc Un cas de transmission humain/humain suspecté (septembre 04,Thailande) Vaccination des poulets (Octobre 2004) Grippe Aviaire/Grippe Humaine volontaires en charge de 10 maisons pour vérifier l état sanitaire des hommes et des animaux en Thailande

22 Conclusion Grippe Aviaire/Grippe Humaine Grandes pandémies : sous-types => H1N1, H2N2, H3N2. Depuis 1997 : - Franchissement de la barrière d espèces : pas de pandémie - H5N1, H9N2, H7N7 => pas de transmission homme à homme Richard J. Webby and Robert G. Webster, Science 2003 Pandémies jusqu alors évitée : - Surveillance des zones à risque - Abattage systématique des poulets - Quarantaine des patients - Vaccination du personnel des filières avicoles touchées par l influenza aviaire Limiter le risque De réassortants avec une souche humaine =>Réassortiment génétique D évolution vers une «humanisation» des gènes non H et non N => Adaptation progressive par glissement (mutagenèses successives)

23 Conclusion Grippe Aviaire/Grippe Humaine Cas de Hong Kong (1997, 1999 et 2004) : - Sous-types 100% aviaires (8 gènes aviaires) H5N1, H7N7, H9N2 ==> passage directement à l homme ==> Virus retrouvé chez le porc Richard (H7N7, J. Webby and H9N2 Robert G. ) Webster, Science 2003 => Pas de pandémie Théorie porc = creuset : Le porc ne serait pas un passage obligé (Asiatique 1957) Le porc espèce creuset ou espèce comme l homme ou les oiseaux domestiques H1N1 (en 1918 et 1977) H3N2 en 1968 : Peut être seulement le reflet chez le porc de l existence du sous-type viral présent également chez l homme? => Pas de preuve du passage obligé par le porc pour une pandémie => Favoriserait l adaptation par glissement => Pas obligatoire pour le réassortiment

24 Réglementation Influenza Aviaire Proposition de l OIE L OIE projette de modifier la définition de l influenza aviaire. Cette modification est la suivante «l IA est l infection des volailles causée soit par un virus influenza A, ayant chez les poulets âgés de 6 semaines un index de pathogénicité intraveineux supérieur à 1,2, soit par tout virus influenza de sous type H5 ou H7». Le terme AI s appliquerait alors à tous les virus H5 ou H7 indépendamment de leur degré de virulence et de leur pathogénicité pour les volailles domestiques. De plus ce projet envisage : une déclaration étendue aux simples sérologies positives et institue un système de surveillance semestrielle, par sondage. à la notion de pays, de zone, il ajoute la notion de compartiment et d établissement. La vaccination et les tests discriminants pourraient être autorisés. le statut d indemne nécessiterait non seulement l absence d AI hautement pathogène mais également l absence de virus H5 ou H7 non hautement pathogène (>> mise en place d un programme de surveillance sérologique). Les zones indemnes de AI hautement pathogènes mais ne pouvant pas prouver l absence de virus H5 ou H7 peu pathogènes se verraient interdire l exportation d oiseaux ou d OAC. Ce projet prévoit la création de 3 statuts : le statut d indemne d influenza aviaire, le statut d indemne d influenza hautement pathogène un statut «non connu au regard de l influenza aviaire». Ce projet de modification devait, initialement, être traité lors de la 71 ème session générale de l OIE en mai 2004 mais son étude a été reportée à la session 2005 de l OIE) Lors de réunion de juin 2004 qui s était tenue à l Ofival, les professionnels avaient exprimé leurs nombreuses réserves à ce projet et en avaient fait part aux autorités françaises présentes.

25 Influenza Aviaire Réglementation Projet de directive influenza aviaire de l UE Remplace la directive 92/40/EEC du 19/05/1992. Tient compte de nouveaux facteurs : le volet santé publique de l influenza aviaire (transmission potentielle à l homme, recombinaison génétique), la transmission à d autres espèces (en particulier au porc) le risque associé aux virus H7 et H5 peu pathogènes (évolution du pouvoir pathogène) le développement de vaccins «marqués». un volet «protection animale» (impact médiatique des abattages) Définition de l influenza aviaire dans ce projet de l UE est proche de celui de l OIE puisqu elle inclut les infections par des virus H5 et H7 non hautement pathogènes. Toutes les espèces d oiseaux domestiques sont concernées. Tout foyer d IA à virus H5 ou H7 (sur des oiseaux domestiques et sauvages) serait à notifier à Bruxelles. Ce projet institue l obligation d organiser une surveillance annuelle active des virus d IA (ciblée sur les élevages à risque et les espèces sensibles). Lors de positivité, une enquête devra être mise en place (avec information de Bruxelles). Actuellement, en France et dans le reste de l UE des enquêtes sont en cours. Dans une première phase, des prélèvements sérologiques sont réalisés. Lors de résultat positif (2 ème phase) des examens virologiques sont effectués pour préciser le diagnostic et déterminer la nature exacte du virus d IA en cause. Lors de suspicion d IA hautement pathogène, les oiseaux sont isolés et séquestrés (avec possibilité d abattage préventif). Lors de confirmation d IA à virus hautement pathogène, les règles de bases demeurent la séquestration et l abattage de toutes les volailles voire de tous les oiseaux (avec des exceptions possibles à l abattage pour les oiseaux destinés à la conservation des espèces, à la recherche, ou pour les lignées rares déjà enregistrées officiellement). Des mesures de contrôle sanitaire, de surveillance des élevages, de séquestration sont mises en place dans les zones de protection (3 km ) et de protection (10 km) Une stratégie d abattage préventif (fonction de : signes cliniques, sensibilité de l espèce à l IA, densité des élevages, effectifs des élevages, etc ) a été élaborée.

26 Live Vaccines Also called attenuated vaccines

27 There must be a better way!!!

28 Subunit Vaccines H (spikes) and/or N (knobs) proteins Genetic engineering: produce H and N proteins using vectors H and N cause immune response No Ab to other proteins

29 DNA Vaccines H gene (DNA) Inject into human or chicken or in-ovo Cells produce H protein Y Y Y Y Immune response to H protein

30 Inhibitors NEURAMINIDASE (N) HEMAGGLUTININ (H) Virus can enter host cells Virus cannot enter host cells Virus cannot leave host cell - Decreased spread of infection Decreased infection Zanamivir and Oseltamivir Amantadine and Rimantadine

31 Remerciements Who Knew? The Flu and YOU! By: Christine Antler and Erin Boyle P. RAULT, SYSAAF Denis RASSCHAERT, VBE - UR 086 BASE