Protocole de l évaluation d un indicateur de résultat post greffe des équipes de greffe d organes

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1 Protocole de l évaluation d un indicateur de résultat post greffe des équipes de greffe d organes L évaluation d un indicateur de résultats post greffe des équipes de greffes d organe est une des missions de l Agence de la biomédecine. Dès sa création en 1994, l Etablissement français des Greffes avait développé un système d information capable de gérer le recueil et la transmission des informations nécessaires à l évaluation. Cette base de données CRISTAL a été conçue dans la continuité du système d information de l association France-Transplant. Elle a été complétée dans un premier temps par des informations médicales sur l état des malades à l inscription et en 1998 par des informations de la période pré et post-greffe. Les résultats de la première évaluation portant sur la cohorte des malades greffés pour la première fois entre 1991 et 1996 ont été publiés en En 2005, l Agence de la biomédecine a mis en place les bases d une deuxième évaluation des résultats des greffes à 1 an sur la cohorte des malades greffés entre 1998 et 2002 et en 2007 la même analyse a été reprise sur la cohorte des malades greffés entre 2000 et Enfin en 2008, le travail présenté ici est le résultat des greffes à 5 ans sur la cohorte des malades greffés de rein entre 1998 et 2002 et le résultat des greffes à 3 ans sur la cohorte des malades greffés de foie, cœur, poumon et pancréas entre 2000 et Les objectifs, la méthode et les résultats sont présentés dans ce rapport. Ils ont été préalablement présentés et discutés avec les médecins transplanteurs lors de groupes de travail de l Agence. 1/4

2 I Objectif L objectif de cette étude est de comparer la fréquence des échecs de la greffe dans les équipes de greffe à la fréquence observée au niveau national, en tenant compte des caractéristiques des donneurs, des receveurs et des conditions de la greffe. Il s agit de détecter les équipes pour lesquelles les résultats des greffes seraient significativement inférieurs ou supérieurs à la moyenne nationale. Ce travail concerne les échecs survenus à 5 ans pour le rein et à 3 ans pour les autres organes. II Malades et méthode Cette évaluation a concerné les greffes de rein, de foie, de cœur, de poumon et de pancréas. Les greffes d intestin et de cœur-poumons n ont pas été étudiées. Ces greffes sont trop peu nombreuses par équipe sur la période étudiée pour faire l objet de ce type d analyse statistique. II.1 Population étudiée Un échantillon a été constitué en incluant les greffes réalisées entre 2000 et 2004 pour les greffes de foie, de cœur, de poumon et de pancréas et les greffes réalisées entre 1998 et 2002 pour les greffes de rein. En effet, une période de suivie plus importante est nécessaire en greffe rénale pour observer l état des malades à 5 ans. Ont été exclus de l étude : - les greffes réalisées à partir de donneurs vivants (y compris les greffes dominos), - les greffes combinées en greffe rénale (à la demande des équipes), - les greffes effectuées par des équipes de greffes, dont l autorisation de greffe a été arrêtée pendant la période analysée. Les greffes réalisées dans des équipes ayant effectué 10 greffes ou moins pendant cette période ont été inclues dans l échantillon pour l analyse de la fonction de risque ; mais les résultats de ces équipes n ont pas pu être testés par rapport à la moyenne nationale en raison d un nombre d événements attendus trop petit pour permettre un test statistique fiable. II.2 Critères de l évaluation L échec de la greffe est défini comme l arrêt de fonction du greffon et/ou le décès du malade survenant moins de 3 ans, ou 5 ans pour les greffes rénales, après la greffe. Les échecs survenus plus de 3 ou 5 ans après la greffe et les malades déclarés vivants sans échec de la greffe après 3 ou 5 ans sont considérés comme vivants avec greffon fonctionnel à 3 ou 5 ans. Les malades sans échec pour lesquels le suivi est inférieur à 3 ou 5 ans sont censurés vivants dans le modèle de survie. 2/4

3 La durée de suivi des malades après la greffe est égale au délai écoulé depuis la date de la greffe jusqu à la fin du suivi. La fin du suivi étant défini par : - la date d arrêt de fonction du greffon ou la date de reprise de la dialyse pour le rein - la date de décès du malade - la date de dernier suivi vivant déclaré dans CRISTAL II.3 Les variables d ajustement Toutes les informations enregistrées dans CRISTAL susceptibles d être associées au risque d échec de la greffe ont été étudiées. Celles ayant plus de 20% de données manquantes n ont pas été retenues dans l analyse, sauf indication inverse des groupes de travail. Les dossiers avec données manquantes ne sont pas éliminés de l analyse. Pour les variables présentant des données manquantes, une variable indicatrice de donnée manquante (0/1) ou une modalité «données manquantes» est créée. Pour les variables continues, la moyenne calculée sur l échantillon est attribuée aux valeurs manquantes. Les variables continues qui ne présentaient pas de relation linéaire avec le risque d échec ont été étudiées avec une transformation (logarithmique, quadratique...) ou converties en variables catégorielles. II.3.1 Caractéristiques du donneur Les caractéristiques du donneur sont : les caractéristiques sociodémographiques et morphologiques, la causes du décès, les antécédents médicaux notables, les anomalies de la fonction de l organe greffé, les conditions de la réanimation. II.3.2 Les caractéristiques du receveur Les caractéristiques du receveur sont : les caractéristiques sociodémographiques, morphologiques, le groupe sanguin, l indication de la greffe, la retransplantation, l immunisation HLA et la durée de la dialyse pour les greffes rénales, l état médical des malades au moment de l inscription et de la greffe (y compris les priorités nationales en urgence et super-urgence pour le foie). II.3.3 Les conditions de la greffe Les caractéristiques de la greffe sont : la durée d ischémie froide, l appariement donneur-receveur selon l organe (sérologies, sexe, indice de masse corporelle, HLA), l année de greffe, le type de greffon, les greffes combinées, la durée d attente. 3/4

4 II.4 La méthode statistique Le principe de l analyse consiste à comparer le nombre d échecs de la greffe observé au nombre attendu dans chaque équipe. Sur le principe de la standardisation indirecte, le nombre attendu est estimé en appliquant à chaque malade, selon ses facteurs de risque d échec, la probabilité d échec observée au niveau national pour les malades ayant le même niveau de risque. La fonction de risque est définie en deux étapes : - L étude de la relation statistique entre les variables d ajustement et l échec de la greffe avec un modèle de survie (modèle de Cox). Toutes les variables ayant un seuil de signification < 0.20 (pour au moins une modalité) ou une modalité dont l intervalle de confiance du risque ratio ne contient pas la valeur 1 sont retenues dans le modèle d analyse multivariée. Les variables non significatives mais dont la valeur pronostique a été validée par la littérature internationale ou l expertise médicale sont également introduites dans le modèle d analyse multivariée. - L analyse multivariée avec un modèle de survie incluant les variables retenues à l étape précédente. Les variables présentant de fortes corrélations entre elles sont départagées pour participer au modèle sur les résultats des tests d adéquation. Chaque facteur de risque est pondéré par un coefficient estimant son effet propre sur le risque d échec, tenant compte des facteurs de confusion et des corrélations multiples. Le nombre d échecs attendu : la probabilité d échec de la greffe est estimée pour chaque malade en tenant compte de ses facteurs de risque. La somme des probabilités des malades d une équipe est égale au nombre d échecs attendu. C est le nombre d échecs attendu dans les équipes si on leur applique les taux d échecs observés au niveau national selon les groupes à risque. Le nombre d échecs observés dans chaque équipe est calculé à partir du taux d échec, estimé par la méthode de Kaplan Meier, rapporté au nombre de greffes dans l équipe. Le ratio du «nombre d échecs observé» sur le «nombre d échecs attendu» quantifie l écart à la moyenne nationale pour une équipe. Test statistique d écart à la moyenne nationale : méthode du «funnel plot» (Spiegelhalter, DJ. 2005). Le test statistique est construit en deux étapes : - La construction d un intervalle de confiance à 99% autour de la fréquence des échecs observés au niveau national selon le nombre de greffes avec la méthode du logit (Collett D., 2003). Cet intervalle de confiance permet d assurer un risque d erreur de 5% du fait de la répétition des tests statistiques (par équipe). - Le taux d échec ajusté dans une équipe est égal au produit du «ratio d écart à la moyenne nationale (nombre d échecs observé/nombre d échecs attendu)» par la «fréquence des échecs observés au niveau national». - Le taux d échec ajusté dans une équipe est considéré comme significativement différent de la moyenne nationale s il se trouve en dehors de l intervalle de confiance à 99%. Références - Spiegelhalter DJ. Funnel plots for comparing institutional performance. Stat Med Apr 30;24(8): Collett D. Modelling Binary Data, Second edition, /4

5 Evaluation d un indicateur de résultat de l activité de greffe d organe en France Sommaire : I. Contexte... 1 II. Description des tableaux et figures :... 1 III. Indicateur de résultat pour la greffe cardiaque... 3 IV. Indicateur de résultat pour la greffe pulmonaire V. Indicateur de résultat pour la greffe hépatique VI. Indicateur de résultat pour la greffe rénale VII. Indicateur de résultat pour la greffe pancréatique I. Contexte L évaluation d un indicateur de résultats post greffe des équipes de greffes d organe est une des missions de l Agence de la biomédecine. Dès sa création en 1994, l Etablissement français des Greffes avait développé un système d information capable de gérer le recueil et la transmission des informations nécessaires à l évaluation. Cette base de données CRISTAL a été conçue dans la continuité du système d information de l association France-Transplant. Elle a été complétée dans un premier temps par des informations médicales sur l état des malades à l inscription et en 1998 par des informations de la période pré et post-greffe. Les résultats de la première évaluation portant sur la cohorte des malades greffés pour la première fois entre 1991 et 1996 ont été publiés en En 2005, l Agence de la biomédecine a mis en place les bases d une deuxième évaluation des résultats des greffes à 1 an sur la cohorte des malades greffés entre 1998 et 2002 et en 2007 la même analyse a été reprise sur la cohorte des malades greffés entre 2000 et Enfin en 2008, le travail présenté ici est le résultat des greffes à 5 ans sur la cohorte des malades greffés de rein entre 1998 et 2002 et le résultat des greffes à 3 ans sur la cohorte des malades greffés de foie, cœur, poumon et pancréas entre 2000 et Ce rapport présente les résultats de l analyse statistique des survies post-greffes réalisée à partir des informations contenues dans le système d information CRISTAL. Les items étudiés ont été renseignés par les équipes de greffe, pour les malades greffés, et par les services de régulation et d appui de l Agence, pour les donneurs. L objectif est de comparer le taux d échec ajusté des équipes par rapport au taux d échec observé au niveau national. Le taux d échec dans les équipes a été ajusté sur les éléments pronostiques mis en évidence dans l analyse univariée et multivariée. Ce taux est comparé au taux national et à son intervalle de confiance à 99% par la méthode du «funnel plot» (cf. chapitre «méthodologie» du protocole). II. Description des tableaux et figures : Les tableaux et les figures suivantes présentent la description des caractéristiques des malades, des donneurs et des conditions de la greffe en France ainsi que la répartition des échecs, les résultats des analyses pronostiques univariées et multivariées et le test statistique de comparaison du taux d échec ajusté des équipes au taux national («funnel plot»)..les tableaux 1, 2 et 3 présentent les caractéristiques des receveurs (tableau 1), des donneurs (tableau 2) et des conditions de la greffe (tableau 3) ainsi que la répartition du nombre d échecs de greffe. ww.agence-biomedecine.fr 1/72

6 Le tableau 4 présente la description de la fonction d ajustement du taux d échec de greffe (analyse multivariée) basée sur l analyse univariée présentée en tableau 6. Cette fonction permet de calculer le taux d échec ajusté des malades de l équipe. Les informations présentées sont : «le risque ratio» (ou «Hazard Ratio» : HR) et son intervalle de confiance à 95% pour chaque modalité des items étudiés et le seuil de signification du test statistique (p). «Risque Ratio» est une estimation du risque d échec à 3 ans (ou 5 ans pour le rein) d une modalité par rapport au groupe de référence. Un «Risque Ratio» supérieur à 1 signifie que le risque d échec est augmenté, inversement le risque est diminué pour un Risque Ratio inférieur à 1. Le «Risque Ratio» est considéré comme significativement différent de 1 si la valeur 1 est extérieure à l intervalle de confiance. La valeur du seuil de signification du test statistique (p) de l item étudié permet de conclure sur la valeur pronostique de l ensemble de l item, alors que le «Risque Ratio» donne une information sur chacune des modalités d un même item. Comme indiqué dans le protocole, la sélection des items pour le modèle d analyse multivariée a été faite à partir des résultats de l analyse univariée (p<0.20) mais aussi après concertation avec les transplanteurs qui ont participé aux groupes de travail. Certains items dont le seuil de signification est inférieur à 5%, du fait de la valeur prédictive de la modalité «donnée manquante», n ont pas été retenues si l analyse complémentaire (non présentée ici) montrait que cette valeur pronostic était liée à un facteur de confusion bien identifié (par ex. bilans manquants des malades inscrits en urgence ou super urgence hépatique). Le modèle d analyse multivariée permet de construire la fonction d ajustement du taux d échec de greffe et d estimer le taux d échec ajusté. Le taux d échec brut de greffe est estimé par la méthode de Kaplan Meier. Le taux d échec ajusté est le pourcentage d échec que l on aurait observé dans l équipe si les caractéristiques des malades, des donneurs et des greffes étaient similaires à celles de l ensemble des greffes réalisées en France pendant cette période. La figure 1 présente le test statistique d écart à la moyenne nationale par la méthode du «funnel plot». Si le taux d'échec ajusté d'une équipe est inférieur à la borne inférieure de l'intervalle de confiance à 99% du taux d échec observé au niveau national, cela indique que le taux d échec à 3 ans (ou 5 ans pour le rein) de l'équipe est significativement inférieur au taux d échec à 3 ans (ou 5 ans pour le rein) observé au niveau national, inversement lorsqu'il est supérieur à la borne supérieure, le taux d échec à 3 ans (ou 5 ans pour le rein) de l'équipe est significativement supérieur au taux d échec à 3 ans (ou 5 ans pour le rein) national. Il est important de noter que l ajustement du «case mix» des malades par la fonction d ajustement ne prend en compte que les facteurs de risque disponibles dans Cristal, d'autres facteurs de risque non disponibles actuellement peuvent expliquer les différences observées dans les équipes. Un taux d'échec ajusté significativement supérieur au taux national doit être interprété comme la nécessité d'identifier les raisons qui ont conduit cette équipe à s'écarter significativement du profil des autres équipes. Dans ce cas, des investigations devraient être conduites par l'équipe afin de déterminer les causes de cette différence, principalement par une analyse qualitative des dossiers médicaux et des processus de prise en charge des malades. Le tableau 5 pour chaque organe fournit la table des correspondances entre le code et l intitulé géographique de l équipe. ww.agence-biomedecine.fr 2/72

7 III. Indicateur de résultat pour la greffe cardiaque Sur la période , greffes cardiaques ont été étudiées (23 greffes ayant «état du greffon à trois ans» inconnu soit moins de 1,5%). Le taux d échec à 3 ans est de 27% (soit 423 échecs). Vingt six équipes de greffe ont été considérées et une équipe exclue pour fin d activité durant la période. Tableau C1 Etude de la relation statistique entre les variables d'ajustement et l'échec de greffe à 3 ans avec un modèle de Cox : Analyse univariée Greffes effectuées entre 01/01/2000 et 31/12/2004 Organe : Cœur caractéristiques du receveur Variable Modalité N % N échec 1ère maladie initiale 1. Cardiomyopathies dilatées , Cardiopathies ischémiques , Cardiopathies valvulaires 73 4, Autres pathologies ,1 66 Age au moment de l'inscription ans 85 5, ans , ans , >=56 ans ,1 140 Age au moment de la greffe ans 80 5, ans , ans , >=56 ans Antécédents médicaux et chirurgicaux 1. Chirurgie ou diabète , Manquant ou autre Aucun antécédent ,6 126 Assistance cardiaque ou respiratoire à la greffe 1. Pas d'assistance , Assistance cardiaque , Assistance respiratoire 105 6, Assistance cardiaque et respiratoire 52 3, Manquant 19 1,2 7 Assistance ventriculaire du receveur à la greffe 1. Non ou manquant (18;7) , Oui ,9 73 Ballon intraaortique à la greffe 1. Non ou manquant (19;7) ,1 412 ww.agence-biomedecine.fr 3/72

8 caractéristiques du receveur Variable Modalité N % N échec 2. Oui 30 1,9 11 CMV du receveur au moment de la greffe 1. Négatif , Positif , Manquant 57 3,7 25 Drogues inotropes du receveur à la greffe 1. Non ou manquant (20;8) , Oui ,5 135 Etat médical à la greffe 1. USI , Non USI ,7 252 Fraction d'éjection du ventricule gauche à la greffe 1. < , >= , manquant ou assistance Groupe sanguin du receveur 1. A , ABB , O ,9 165 Indice de Masse Corporelle du receveur 1. non surpoids , surpoids ,4 129 Regreffe 1. 1ère inscription , Retransplantation 43 2,8 15 Ventilation du receveur à la greffe 1. Non manquant (19;7) , Oui ,1 60 pression artérielle pulmonaire 1. 0<=PAP systolique< , <=PAP systolique , Manquant ou sous assistance ,5 91 résistance artérielle pulmonaire 1. <2.4 Uwood , >2.4 Uwood, sous assistance ou manquant ,1 301 N : Nombre de malades dans chaque catégorie % : Pourcentage de malades dans chaque catégorie N échec : Nombre d'échecs de greffe dans chaque catégorie ww.agence-biomedecine.fr 4/72

9 Tableau C2 Etude de la relation statistique entre les variables d'ajustement et l'échec de greffe à 3 ans avec un modèle de Cox : Analyse univariée Greffes effectuées entre 01/01/2000 et 31/12/2004 Organe : Cœur caractéristiques du donneur Variable Modalité N % N échec Adrénaline au donneur 1. Oui 114 7, Non ou manquant (65;21) ,7 381 Age du donneur 1. <40 ans , >= 40 ans ,2 209 Cause de décès du donneur 1. Vasculaire ou traumatique , Autre 131 8,4 45 Collapsus du donneur 1. Non ,7 347 Hypertension donneur du Indice de Masse Corporelle du donneur 2. Oui , Indéterminé 9 0, Non HTA , HTA 142 9, Manquant 35 2, non surpoids , surpoids ,9 98 Inhalation du donneur 1. Non , Oui , Manquant ,9 105 N : Nombre de malades dans chaque catégorie % : Pourcentage de malades dans chaque catégorie N échec : Nombre d'échecs de greffe dans chaque catégorie ww.agence-biomedecine.fr 5/72

10 Tableau C3 Etude de la relation statistique entre les variables d'ajustement et l'échec de greffe à 3 ans avec un modèle de Cox : Analyse univariée Greffes effectuées entre 01/01/2000 et 31/12/2004 Organe : Cœur conditions de la greffe Variable Modalité N % Adéquation du sexe du donneur et du receveur Ischémie froide en heures N échec 1. Oui , Non , < 4 heures , heures , > 6 heures 10 0, Manquant 27 1,7 16 Type de greffe Hétérotopique 10 0,6 3 Manquant 12 0,8 6 Orthotopique ,6 414 N : Nombre de malades dans chaque catégorie % : Pourcentage de malades dans chaque catégorie N échec : Nombre d'échecs de greffe dans chaque catégorie ww.agence-biomedecine.fr 6/72

11 Tableau C4 Description de la fonction d'ajustement du taux d'échec de greffe à 3 ans : Analyse multivariée Greffes effectuées entre 01/01/2000 et 31/12/2004 Organe : Cœur Fonction d'ajustement Variable Modalité HR IC à 95% p Groupe sanguin du receveur 1. A 1,34 [0,97 ; 1,84] 0,19 2. ABB 1 3. O 1,21 [0,87 ; 1,68] Adrénaline au donneur 1. Oui 1,23 [0,88 ; 1,70] 0,22 2. Non ou manquant (65;21) 1 Age au moment de la greffe ans 1,26 [0,79 ; 2,01] <0, ans ans 1,34 [1,03 ; 1,74] 4. >=56 ans 1,92 [1,48 ; 2,50] Assistance cardiaque ou respiratoire à la greffe 1. Pas d'assistance 1 2. Assistance cardiaque 1,18 [0,84 ; 1,68] 0,61 3. Assistance respiratoire 1,20 [0,81 ; 1,78] 4. Assistance cardiaque et respiratoire 1,45 [0,88 ; 2,40] 5. Manquant 1,23 [0,57 ; 2,62] Antécédents médicaux et chirurgicaux 1. Chirurgie cardiaque ou diabète 1,40 [1,09 ; 1,80] 0,03 2. Manquant ou autre 1,28 [1,01 ; 1,63] 3. Aucun antécédent 1 Cause de décès du donneur 1. Vasculaire ou traumatique 0,80 [0,58 ; 1,09] 0,16 2. Autre 1 Fraction d'éjection du ventricule gauche à la greffe 1. <20 0,75 [0,59 ; 0,96] 0,06 2. >= Manquant ou assistance 1,01 [0,76 ; 1,35] Indice de Masse Corporelle du receveur 1. Normal ou maigre 1 2. Surpoids 1,43 [1,15 ; 1,79] <0,001 Indice de Masse Corporelle du donneur 1. Normal ou maigre 1 ww.agence-biomedecine.fr 7/72

12 Fonction d'ajustement Variable Modalité HR IC à 95% p 2. Surpoids 1,28 [1,01 ; 1,61] 0,04 1ère maladie initiale 1. Cardiomyopathies dilatées 1 2. Cardiopathies ischémiques 1,22 [0,97 ; 1,53] 0,06 3. Cardiopathies valvulaires 1,18 [0,74 ; 1,90] 4. Autres pathologies 1,48 [1,09 ; 1,99] Adéquation du sexe du donneur et du receveur 1. Oui 1 2. Non 1,48 [1,19 ; 1,83] <0,001 pression artérielle pulmonaire 1. 0<=PAP systolique< <=PAP systolique 1,48 [1,17 ; 1,88] <0, manquant ou sous assistance 1,61 [1,16 ; 2,23] Etat médical à la greffe 1. USI 1,27 [0,99 ; 1,64] 0,06 HR : Hazard Ratio IC : Intervalle de confiance des hazard ratio p : degré de signification de liaison entre la variable et l'évènement 2. Non USI 1 Remarques sur la construction et l identification de certains items : L ischémie est à la fois une variable dépendante du travail, de l organisation de l équipe mais aussi de facteurs indépendants de l équipe comme les règles de répartition. On compte malheureusement 27 données manquantes pour cette variable. Si la variable est utilisée en classes, et avec une classe «donnée manquante», le risque attribué à cette variable est uniquement imputable à cette classe. L ischémie froide en continue n est pas liée a l échec de la greffe à trois ans. Le statut sérologique du donneur ou du receveur concernant le CMV n a pu être conservé dans le modèle final : la classe «valeurs manquantes» était la seule classe étant liée au risque attribuable à cette variable. Le test de l hypothèse de proportionnalités des risques (sur lequel repose le modèle de Cox) et la vérification des liaisons fortes entre les variables ont permis de valider ou de recoder les variables. Par exemple : o Les variables «ballon intra-aortique», «assistance ventriculaire» et «ventilation artificielle» ne sont pas indépendantes les unes des autres. Afin de prendre en compte les effets de liaisons entre ces variables, une variable («assistance cardiaque ou respiratoire») permettant d indiquer la présence d une ou plusieurs assistance a été créée. o Afin de prendre en compte la proportionnalités des risques la variable utilisée pour représenter le groupe sanguin du receveur compte trois classes : A, AB ou B et O. o De la même manière, chaque variable «indice de masse corporelle» du donneur et du receveur a été recodée de manière dichotomique («surpoids» «non surpoids») afin de respecter l hypothèse de proportionnalités des risques du modèle. ww.agence-biomedecine.fr 8/72

13 Figure C1 : Test statistique d écart à la moyenne nationale : méthode du «funnel plot» Malades greffés de cœur entre 2000 et 2004 Taux d'échec de greffe à 3 ans ajusté 100% 90% 80% 70% taux d'échec ajusté par équipe TX*O/E IC à 99% suprérieur IC à 99% inférieur Taux national 60% 50% 40% 30% 20% 10% PF7XA PG7CA ML7CP TO5XA CF3CA MO5CA DI3CA MA4CO LI1XA RE6CA BO5CB CA6CA LY3XM NA2XA LY3XC PL7XA PX7CA MA4XEST2XA GR3CA RO1CA PH7CA LM6CA NN6XA TS6CA PI7XA 0% Nombre de greffes cardiaques réalisées entre 2000 et 2004 Pour la majorité des équipes cardiaques, le taux d échec à 3 ans ajusté n est pas différent du taux d échec à 3 ans national. En effet, seules trois équipes sur les 26 représentées ont un taux d échec significativement différent du taux national à 3 ans : 2 équipes ont un taux inférieur au taux d échec national (TS6CA, NN6XA), et 1 à un taux supérieur au taux d échec national (PG7CA). ww.agence-biomedecine.fr 9/72

14 Tableau C5. Correspondance entre le code de l équipe et le libellé Code équipe Libellé BO5CB Bordeaux (A+P) CA6CA Caen (A) CF3CA Clermont-Ferrand (A) DI3CA Dijon (A) GR3CA Grenoble (A) LI1XA Lille (A+P) LM6CA Limoges (A) LY3XC Lyon I (HCL) (A+P) LY3XM Lyon II (HCL) (A) MA4CO Marseille Timone adultes (APM) (A) MA4XE Marseille Timone enfants (APM) (A+P) ML7CP Le Plessis-Robinson Marie-Lannelongue (A+P) MO5CA Montpellier (A) NA2XA Nancy (A+P) NN6XA Nantes (A+P) PF7XA Suresnes Foch (A) PG7CA Paris Georges Pompidou (AP-HP) (A) PH7CA Créteil Henri Mondor (AP-HP) (A) PI7XA Paris Pitié-Salpêtrière (AP-HP) (A+P) PL7XA Paris Necker Enfants Malades (AP-HP) (A+P) PX7CA Paris Bichat (AP-HP) (A) RE6CA Rennes (A) RO1CA Rouen (A+P) ST2XA Strasbourg (A+P) TO5XA Toulouse (A) TS6CA Tours (A+P) ww.agence-biomedecine.fr 10/72

15 Tableau C6 Etude de la relation statistique entre les variables d'ajustement et l'échec de greffe à 3 ans avec un modèle de Cox : Analyse univariée Greffes effectuées entre 01/01/2000 et 31/12/2004 Organe : Cœur caractéristiques du receveur Variable Modalité HR IC à 95% p Groupe sanguin du receveur 1. A 1,12 [0,92 ; 1,38] 0,24 2. AB 0,79 [0,43 ; 1,45] 3. B 0,83 [0,58 ; 1,19] 4. O 1 Groupe sanguin du receveur 1. A 1,37 [1,00 ; 1,88] 0,13 2. ABB 1 3. O 1,22 [0,88 ; 1,68] Age au moment de la greffe ans 1,43 [0,92 ; 2,21] <0, ans ans 1,31 [1,02 ; 1,68] 4. >=56 ans 1,78 [1,40 ; 2,27] Age au moment de l'inscription ans 1,48 [0,97 ; 2,26] <0, ans ans 1,34 [1,05 ; 1,71] 4. >=56 ans 1,78 [1,39 ; 2,26] Assistance cardiaque ou respiratoire à la greffe 1. Pas d'assistance 1 2. Assistance cardiaque 1,37 [1,04 ; 1,80] <0, Assistance respiratoire 1,64 [1,17 ; 2,29] 4. Assistance cardiaque et respiratoire 1,83 [1,18 ; 2,85] 5. Manquant 1,58 [0,75 ; 3,34] Assistance cardiaque ou respiratoire à la greffe 1. Pas d'assistance 1 2. Assistance cardiaque. ou respiratoire 1,52 [1,23 ; 1,87] <0, Manquant 1,58 [0,75 ; 3,34] Assistance ventriculaire du receveur à la greffe 1. Non ou manquant (18;7) 1 2. Oui 1,38 [1,07 ; 1,77] 0,01 ww.agence-biomedecine.fr 11/72

16 caractéristiques du receveur Variable Modalité HR IC à 95% p Antécédents médicaux et chirurgicaux 1. chirurgie cardiaque ou diabète 1,61 [1,27 ; 2,04] <0, Autre 1,18 [0,93 ; 1,51] 3. manquant 3,51 [2,14 ; 5,75] 4. Aucun antécédent 1 Antécédents médicaux et chirurgicaux 1. chirurgie cardiaque ou diabète 1,61 [1,27 ; 2,04] <0, Manquant ou autre 1,29 [1,01 ; 1,63] 3. Aucun antécédent 1 Ballon intraaortique à la greffe 1. Non ou manquant (19;7) 1 2. Oui 1,43 [0,79 ; 2,61] 0,24 CMV du receveur au moment de la greffe 1. Négatif 1 2. Positif 1,12 [0,92 ; 1,37] 0,01 3. Manquant 1,99 [1,31 ; 3,03] Durée d'attente avant greffe =<6 mois 1 >6 mois 1,22 [0,99 ; 1,49] 0,06 Dialyse 1. Non 1 2. Oui 0,25 [0,03 ; 1,75] 0,07 3. Manquant 0,83 [0,69 ; 1,01] Drogues inotropes du receveur à la greffe 1. Non ou manquant (20;8) 1 2. Oui 1,22 [1,00 ; 1,50] 0,05 Dysfonction ventriculaire gauche 1. < >=50 0,90 [0,67 ; 1,21] 0,05 3. Manquant 1,16 [0,86 ; 1,56] Fraction d'éjection du ventricule gauche à la greffe 1. <20 0,75 [0,59 ; 0,96] <0, >= Sous assistance 1,11 [0,83 ; 1,50] 4. Manquant 1,29 [1,00 ; 1,67] Fraction d'éjection du ventricule gauche à la greffe 1. <20 0,75 [0,59 ; 0,96] <0, >= manquant ou assistance 1,21 [0,97 ; 1,51] Hépatite C du receveur 1. Négatif 1 ww.agence-biomedecine.fr 12/72

17 caractéristiques du receveur Variable Modalité HR IC à 95% p 2. Positif 1,26 [0,62 ; 2,53] 0,23 3. Manquant 1,35 [0,94 ; 1,95] Indice de Masse Corporelle du receveur 1. Maigre 0,87 [0,66 ; 1,14] 0,01 2. Normal 1 3. Surpoids 1,33 [1,07 ; 1,65] Indice de Masse Corporelle du receveur 1. Normal ou maigre 1 2. Surpoids 1,38 [1,12 ; 1,70] <0,001 1ère maladie initiale 1. Cardiomyopathies dilatées 1 2. Cardiopathies ischémiques 1,44 [1,17 ; 1,79] 0,01 3. Cardiopathies valvulaires 1,38 [0,89 ; 2,16] 4. Autres pathologies 1,38 [1,04 ; 1,83] PAP2 systolique 1. 0<=PAP systolique< <=PAP systolique<60 1,31 [1,01 ; 1,71] <0, <=PAP systolique 2,02 [1,49 ; 2,74] 4. Manquant 1,99 [1,45 ; 2,73] 5. PAP sous traitement 1,60 [1,15 ; 2,23] Pression artérielle pulmonaire 1. 0<=PAP systolique< <=PAP systolique 1,42 [1,13 ; 1,79] <0, Manquant ou sous assistance 1,84 [1,39 ; 2,44] Résistance artérielle pulmonaire 1. <2.4 Uwood Uwood 1,25 [0,96 ; 1,62] 0, Uwood 1,11 [0,77 ; 1,62] 4. Manquant ou assistance 1,45 [1,15 ; 1,84] Résistance artérielle pulmonaire 1. <2.4 Uwood 1 2. >2.4 Uwood, sous assistance ou manquant 1,33 [1,08 ; 1,64] 0,01 Regreffe 1ère inscription 1 Retransplantation 1,43 [0,85 ; 2,39] 0,18 Sexe du receveur 1. F 1,01 [0,80 ; 1,28] 0,92 2. M 1 Etat médical à la greffe 1. domicile 1 2. hôpital 0,86 [0,60 ; 1,22] <0,001 ww.agence-biomedecine.fr 13/72

18 caractéristiques du receveur Variable Modalité HR IC à 95% p 3. USI 1,44 [1,18 ; 1,76] 4. manquant 1,15 [0,29 ; 4,63] Etat médical à la greffe 1. USI 1,47 [1,21 ; 1,79] <0, Non USI 1 Type d'urgence de la greffe 1. Non urgence 1 2. Urgence 0,99 [0,76 ; 1,29] 0,91 Variation de l'état médical entre l'inscription et la greffe 1. Amélioration 0,99 [0,67 ; 1,45] 0,05 2. Aggravation 1,29 [1,02 ; 1,63] 3. Pas de variation 1 4. Pas d aggravation 0,97 [0,48 ; 1,97] 5. Pas d amélioration 3,05 [1,14 ; 8,17] 6. Manquant 0,72 [0,40 ; 1,32] Ventilation du receveur à la greffe 1. Non manquant (19;7) 1 2. Oui 1,61 [1,23 ; 2,12] <0,001 VO2 max du receveur à la greffe 1. < >=14 0,65 [0,49 ; 0,88] 0,01 3. Sous ventilation artificielle 1,00 [0,62 ; 1,63] 4. Manquant 1,06 [0,85 ; 1,32] VO2 théorique du receveur à la greffe 1. <= >30 0,84 [0,62 ; 1,15] 0,10 3. Sous ventilation artificielle 1,06 [0,63 ; 1,78] 4. Manquant 1,11 [0,83 ; 1,49] caractéristiques du receveur (variable(s) continue(s)) Variable Unité Moyenne +/- ET HR IC à 95% p Age au moment de la greffe (continu) années / [1 ; 1.02] 0,002 Age au moment de l'inscription (continu) années / [1 ; 1.02] 0,002 Durée d'attente (continu) mois 5.8 +/ [1 ; 1.02] 0,003 ww.agence-biomedecine.fr 14/72

19 caractéristiques du donneur Variable Modalité HR IC à 95% p Adrénaline au donneur 1. Oui 1,52 [1,10 ; 2,09] 0, Non 1 3. Manquant 1,22 [0,78 ; 1,89] Adrénaline au donneur 1. Oui 1,50 [1,09 ; 2,06] 0, Non ou manquant (65;21) 1 Age du donneur 1. <40 ans 1 2. >= 40 ans 1,28 [1,06 ; 1,55] 0, non 1 1. oui 0,97 [0,75 ; 1,25] 0, Manquant 0,90 [0,48 ; 1,68] Créatinine du donneur 1. Créatinine basse 0,79 [0,49 ; 1,27] 0, Créatinine normal 0,87 [0,65 ; 1,16] 3. Créatinine haute 1 Arrêt cardiaque récupéré du donneur 1. Oui 1 2. Non 0,88 [0,66 ; 1,18] 0, Manquant 0,00 [0,00 ; 23E153] Aspirations trachéo-bronchiques du donneur 1. Normale 1 2. Anormale 1,04 [0,80 ; 1,34] 0, Manquant 1,02 [0,79 ; 1,30] Cause de décès du donneur 1. Vasculaire 0,75 [0,54 ; 1,05] 0, Traumatisme 0,73 [0,53 ; 1,01] 3. Autre 1 Cause de décès du donneur 1. Vasculaire ou trauma 0,74 [0,54 ; 1,01] 0, Autre 1 Collapsus du donneur 1. Non 1 2. Oui 1,22 [0,95 ; 1,57] 0, Indéterminé 1,85 [0,69 ; 4,95] Diabète du donneur 1. Non diabétique 1 2. Diabétique 1,71 [0,71 ; 4,12] 0, Manquant 1,32 [0,76 ; 2,29] Dopamine au donneur 1. Oui 1,02 [0,80 ; 1,31] 0, Non 1 ww.agence-biomedecine.fr 15/72

20 caractéristiques du donneur Variable Modalité HR IC à 95% p 3. Manquant 1,35 [0,85 ; 2,15] Hypertension du donneur 1. Non HTA 1 2. HTA 1,40 [1,04 ; 1,88] 0, Manquant 1,10 [0,59 ; 2,06] Indice de Masse Corporelle du donneur 1. Maigre 1,23 [0,94 ; 1,61] 0, Normal 1 3. Surpoids 1,40 [1,11 ; 1,77] Indice de Masse Corporelle du donneur 1. Normal ou maigre 1 2. Surpoids 1,35 [1,08 ; 1,69] 0,010 Inhalation du donneur 1. Non 1 2. Oui 1,30 [1,02 ; 1,66] 0, Manquant 1,15 [0,91 ; 1,44] Sexe du donneur F 1,24 [1,01 ; 1,53] 0,040 M 1 Tabac du donneur 1. non 1 2. oui 0,97 [0,79 ; 1,18] 0, Manquant 0,97 [0,58 ; 1,63] caractéristiques du donneur (variable(s) continue(s)) Variable Unité Moyenne +/- ET HR IC à 95% p Age donneur (linéaire) années / ,01 [1 ; 1,02] 0,006 ww.agence-biomedecine.fr 16/72

21 conditions de la greffe Variable Modalité HR IC à 95% p Ischémie froide en heures 1. < 2 heures heures 1,00 [0,78 ; 1,30] <0, heures 1,12 [0,83 ; 1,53] 4. > 6 heures 1,71 [0,63 ; 4,68] 5. Manquant 2,90 [1,69 ; 4,97] Ischémie froide en heures 1. < 4 heures heures 1,12 [0,88 ; 1,43] <0, > 6 heures 1,71 [0,64 ; 4,58] 4. Manquant 2,89 [1,75 ; 4,78] Adéquation du groupe sanguin du donneur et du receveur 1. Oui Isogroupe 1 2. Non Isogroupe 0,74 [0,45 ; 1,22] 0,230 Adéquation de l'age du donneur et du receveur 1. < à 13 ans ans 1,07 [0,85 ; 1,35] 0, > à 23 ans 1,04 [0,83 ; 1,32] Adéquation du CMV du donneur et du receveur 1. Oui 1 2. Non 0,95 [0,78 ; 1,16] <0, Manquant 4,27 [3,03 ; 6,01] Adéquation du CMV du donneur et du receveur 1. D et R neg 1 2. D- R+ 1,03 [0,79 ; 1,34] 0, D+ R- 0,75 [0,56 ; 1,02] 4. D et R + 0,97 [0,75 ; 1,27] 5. Manquant 1,69 [1,10 ; 2,61] Adéquation de l'imc du donneur et du receveur 1. Adéquate 1 2. Inadéquate 1,11 [0,90 ; 1,36] 0,320 Adéquation du sexe du donneur et du receveur 1. Oui 1 2. Non 1,37 [1,11 ; 1,69] <0,001 Type de greffe 1. Hétérotopique 1,21 [0,39 ; 3,76] 0, Manquant 2,25 [1,00 ; 5,03] 3. Orthotopique 1 ww.agence-biomedecine.fr 17/72

22 conditions de la greffe (variable(s) continue(s)) Variable Unité Moyenne +/- ET HR IC à 95% p Ischémie froide en heures (continu) heures 3.0 +/ ,08 [0,99 ; 1,18] 0,071 HR : Hazard Ratio IC : Intervalle de confiance des hazard ratio p : degré de signification de liaison entre la variable et l'évènement Remarques sur la construction et l identification de certains items : De très nombreuses variables et combinaisons de variables ont été analysées pour le modèle univarié. Le taux de données manquantes est faible (généralement inférieur à 10%) l exception de : l information sur le CMV du receveur à la greffe (18.2%) la résistance artérielle pulmonaire du receveur (21%) la fraction d éjection du ventricule gauche du receveur (15%) la pression artérielle pulmonaire du receveur (11%). Les données manquantes (à l exclusion des patients pour lesquels ces données ne sont pas demandées) ont été traitées par la création d une classe «données manquantes». ww.agence-biomedecine.fr 18/72

23 IV. Indicateur de résultat pour la greffe pulmonaire Sur la période , 462 greffes pulmonaires ont été étudiées (2 greffes exclues pour «état du greffon à 3 ans» inconnu). Le taux d échec à 3 ans est de 44% (soit 201 échecs). Douze équipes de greffes ont été considérées dont une avec un nombre de greffe inférieur à 10. Tableau 1 Etude de la relation statistique entre les variables d'ajustement et l'échec de greffe à 3 ans avec un modèle de Cox : Analyse univariée Greffes effectuées entre 01/01/2000 et 31/12/2004 Organe : Poumon Caractéristiques du receveur Variable Modalité N % Age au moment de la greffe CMV du receveur au moment de la greffe Drogues inotropes avant la greffe Groupe sanguin du receveur Indice de Masse Corporelle du receveur N échec 1. <40 ans >=40 ans Négatif Positif Manquant Non Oui B Autre Maigre Normal ou en surpoids Lieu de prise en charge 1. Non USI (dom, hop) USI Maladie initiale Autre Prostacyclines à la greffe Emphysème Fibrose pulmonaire Mucoviscidose Non Oui Sexe du receveur F M VEMS 1. <20% ww.agence-biomedecine.fr 19/72

24 Caractéristiques du receveur Variable Modalité N % N échec 2. >=20% Ventilation du receveur à la greffe 1. Pas de ventilation (+/- Ox) Non invasive Invasive Tableau 2 Etude de la relation statistique entre les variables d'ajustement et l'échec de greffe à 3 ans avec un modèle de Cox : Analyse univariée Greffes effectuées entre 01/01/2000 et 31/12/2004 Organe : Poumon caractéristiques du donneur Variable Modalité N % N échec Arrêt cardiaque récupéré du donneur N O Tableau 3 Etude de la relation statistique entre les variables d'ajustement et l'échec de greffe à 3 ans avec un modèle de Cox : Analyse univariée Greffes effectuées entre 01/01/2000 et 31/12/2004 Organe : Poumon conditions de la greffe Variable Modalité N % Adéquation du sexe du donneur et du receveur N échec 1. Oui Non Type de greffe 1. Monogreffe Non monogreffe N : Nombre de malades dans chaque catégorie % : Pourcentage de malades dans chaque catégorie N \ échec : Nombre d'échecs de greffe dans chaque catégorie ww.agence-biomedecine.fr 20/72

25 Tableau 4 Description de la fonction d'ajustement modèle de Cox à 3 ans : Analyse multivariée Greffes effectuées entre 01/01/2000 et 31/12/2004 Organe : Poumon Caractéristiques du receveur Variable Modalité HR IC à 95% p Age au moment de la greffe Arrêt cardiaque récupéré du donneur CMV du receveur au moment de la greffe Indice de Masse Corporelle du receveur Ischémie froide en heures (classes avec DM=moyenne) 1. <40 ans 1 2. >=40 ans 1.09 [0.68 ; 1.74] 0.73 N 1 O 1.51 [1.05 ; 2.17] Négatif 1 2. Positif 1.13 [0.81 ; 1.57] Manquant 1.42 [0.94 ; 2.13] 1. Maigre 1 2. Normal ou en surpoids 1.77 [1.28 ; 2.46] <=2h 1 2. >2h 2.47 [0.90 ; 6.80] 0.08 Maladie initiale Autre 1 Adéquation du sexe du donneur et du receveur Emphysème 1.05 [0.68 ; 1.61] 0.46 Fibrose pulmonaire 1.30 [0.82 ; 2.06] Mucoviscidose 0.80 [0.47 ; 1.36] 1. Oui 1 2. Non 0.73 [0.54 ; 0.98] 0.04 Lieu de prise en charge 1. Non USI (dom, hop) 1 Ventilation du receveur à la greffe 2. USI 3.19 [1.71 ; 5.93] < Pas de ventilation (+/- Ox) 1 2. Non invasive 0.83 [0.58 ; 1.21] Invasive 0.58 [0.28 ; 1.19] HR : Hazard Ratio IC : Intervalle de confiance des hazard ratio p : degré de signification de liaison entre la variable et l'évènement ww.agence-biomedecine.fr 21/72

26 Remarques sur la construction et l identification de certains items : Le test de l hypothèse de proportionnalités des risques (sur lequel repose le modèle de Cox) et la vérification des liaisons fortes entre les variables ont permis de valider ou de recoder les variables. Par exemple, les modalités de la ventilation artificielle à la greffe étaient : (1) pas de ventilation, (2) oxygénothérapie seule, (3) non invasive, (4) invasive et sont devenues (1) pas de ventilation avec ou sans oxygénothérapie, (2) non invasive, (3) invasive. L ischémie est à la fois une variable dépendante du travail, de l organisation de l équipe mais aussi de facteurs indépendants de l équipe comme les règles de répartition (locales, régionales ou nationales). Etant donné ce dernier point, il est essentiel d ajuster la probabilité d échec à 3 ans avec ce facteur la variable a donc été forcée dans le modèle d ajustement final (p=0.08). On compte 5 données manquantes pour cette variable qui ont été imputées par la valeur moyenne. Figure 1 : Test statistique d écart à la moyenne nationale : méthode du «funnel plot» Malades greffés entre 2000 et % 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Taux d'échec de greffe à 3 ans ajusté LY3LM ST2LA MA4XE NN6XA MA4XN GR3XA ML7XD BO5XA PG7XA tx ajusté TX*O/E 0,43 IC99% inférieur IC99% supérieur Taux national PF7LB PJ7LA Nombre de greffes pulmonaires réalisées entre 2000 et 2004 Aucune équipe ne sort de l intervalle de confiance à 99% de la moyenne nationale. Tableau Po5. Correspondance entre le code de l équipe et le libellé ww.agence-biomedecine.fr 22/72

27 Code équipe BO5XA GR3XA LY3LM MA4XE MA4XN ML7XD NN6XA PF7LB PI7XA PG7XA PJ7LA ST2LA Libellé Bordeaux (A+P) Grenoble (A) Lyon (A) Marseille Timone enfants (APM) (A+P) Marseille Sainte Marguerite (APM) (A) Le Plessis-Robinson Marie-Lannelongue (A+P) Nantes (A+P) Clichy Beaujon (AP-HP) (A) Paris Pitié-Salpêtrière (AP-HP) (A+P) Paris Georges Pompidou (AP-HP) (A+P) Suresnes Foch (A) Strasbourg (A) ww.agence-biomedecine.fr 23/72

28 Tableau 6 Etude de la relation statistique entre les variables d'ajustement et l'échec de greffe à 3 ans avec un modèle de Cox : Analyse univariée Greffes effectuées entre 01/01/2000 et 31/12/2004 Organe : Poumon Caractéristiques du receveur Variable Modalité HR IC à 95% p Groupe sanguin du receveur 1. B 1.37 [0.88 ; 2.14] Autre 1. A 1. AB 0.76 [0.37 ; 1.57] B 1.43 [0.89 ; 2.27] O 1.13 [0.83 ; 1.52] Age au moment de la greffe 1. < 16 ans 1.47 [0.67 ; 3.21] Antécédents médicaux et chirurgicaux CMV du receveur au moment de la greffe ans ans 1.81 [1.32 ; 2.47] >=60 ans 2.38 [1.36 ; 4.13] < 16 ans 0.81 [0.38 ; 1.74] ans 0.55 [0.40 ; 0.76] ans >=60 ans 1.31 [0.78 ; 2.21] <40 ans >=40 ans 1.80 [1.34 ; 2.41] Chirurgie thoracique NC 1.05 [0.73 ; 1.51] Diabète 0.61 [0.27 ; 1.40] Autre 1.25 [0.90 ; 1.74] Aucun antécédent Manquant 1.11 [0.45 ; 2.74] Diabète non Diabète oui 0.56 [0.25 ; 1.27] Négatif Positif 1.31 [0.96 ; 1.81] Manquant 2.14 [1.49 ; 3.08] VEMS 1. <20% 0.80 [0.60 ; 1.08] ww.agence-biomedecine.fr 24/72

29 Caractéristiques du receveur Variable Modalité HR IC à 95% p 2. >=20% 1. Drogues inotropes avant la greffe 1. Non Oui 2.14 [1.22 ; 3.75] Greffe combinée N 1. O 0.83 [0.26 ; 2.59] Indice de Masse Corporelle du receveur 1. Maigre Normal ou en surpoids 2.27 [1.70 ; 3.03] E-8 Maladie initiale Autre 1. Emphysème 1.09 [0.73 ; 1.61] Fibrose pulmonaire 1.58 [1.05 ; 2.38] Mucoviscidose 0.58 [0.38 ; 0.88] NYHA 1. [1-3] >= [0.85 ; 1.48] Prostacyclines à la greffe 1. Non Oui 1.57 [0.78 ; 3.19] Regreffe 1ère inscription 1. Retransplantation 1.00 [0.37 ; 2.70] Sexe du receveur F 0.72 [0.54 ; 0.96] M 1. Lieu de prise en charge 1. Non USI (dom, hop) USI 2.01 [1.30 ; 3.11] Ventilation du receveur à la greffe 1. Pas de ventilation (+/- Ox) Non invasive 0.64 [0.46 ; 0.87] Invasive 1.09 [0.66 ; 1.81] Pas de ventilation Oxygenothérapie seule 0.96 [0.54 ; 1.70] Non invasive 0.61 [0.33 ; 1.12] Invasive 1.05 [0.51 ; 2.17] ww.agence-biomedecine.fr 25/72

30 Tableau 6 Etude de la relation statistique entre les variables d'ajustement et l'échec de greffe à 3 ans avec un modèle de Cox : Analyse univariée Greffes effectuées entre 01/01/2000 et 31/12/2004 Organe : Poumon caractéristiques du receveur (variable(s) continue(s)) Variable Unité Moyenne +/- ET Age du receveur à la greffe (linéaire) années / caractéristiques du receveur (variable(s) continue(s)) HR IC à 95% p [1.01 ; 1.03] <0.001 Tableau 6 Etude de la relation statistique entre les variables d'ajustement et l'échec de greffe à 3 ans avec un modèle de Cox : Analyse univariée Greffes effectuées entre 01/01/2000 et 31/12/2004 Organe : Poumon Caractéristiques du donneur Variable Modalité HR IC à 95% p Age du donneur (classes) Arrêt cardiaque récupéré du donneur Aspirations trachéobronchiques du donneur Cause de décès du donneur 1. <16 ans 0.68 [0.37 ; 1.25] ans ans 0.88 [0.64 ; 1.21] 4. >=60 ans 0.37 [0.09 ; 1.49] N 1 O 1.39 [0.97 ; 1.98] Normale 1 2. Anormale 0.96 [0.68 ; 1.36] Manquant 0.82 [0.50 ; 1.35] 1. Vasculaire 1 2. Traumatisme 0.98 [0.73 ; 1.32] Autre 1.17 [0.75 ; 1.82] Collapsus du donneur 1. Non 1 2. Oui 0.98 [0.67 ; 1.45] Indéterminé 1.37 [0.19 ; 9.76] Diabète du donneur 1. Non diabétique 1 2. Diabétique 1.52 [0.38 ; 6.14] 0.78 ww.agence-biomedecine.fr 26/72

31 Caractéristiques du donneur Variable Modalité HR IC à 95% p 3. Manquant 1.16 [0.55 ; 2.47] Hyper tension du donneur 1. Non HTA 1 2. HTA 0.95 [0.60 ; 1.51] Manquant 1.44 [0.71 ; 2.92] Indice de Masse Corporelle du donneur maigre 0.77 [0.53 ; 1.13] 0.33 normal 1 surpds 1.11 [0.72 ; 1.73] Inhalation du donneur 1. Non 1 2. Oui 1.14 [0.64 ; 2.05] Manquant 1.05 [0.60 ; 1.85] Sexe du donneur F 1.19 [0.89 ; 1.59] 0.23 M 1 Tabac 1. Fumeur 1.09 [0.80 ; 1.49] Non fumeur 1 3. Manquant 1.13 [0.50 ; 2.56] Tableau 6 Etude de la relation statistique entre les variables d'ajustement et l'échec de greffe à 3 ans avec un modèle de Cox : Analyse univariée Greffes effectuées entre 01/01/2000 et 31/12/2004 Organe : Poumon Caractéristiques du donneur (variable(s) continue(s)) Variable Unité Moyenne +/- ET Age du donneur (linéaire) années / Caractéristiques du donneur (variable(s) continue(s)) HR IC à 95% p [0.99 ; 1.01] ww.agence-biomedecine.fr 27/72

32 Tableau 6 Etude de la relation statistique entre les variables d'ajustement et l'échec de greffe à 3 ans avec un modèle de Cox : Analyse univariée Greffes effectuées entre 01/01/2000 et 31/12/2004 Organe : Poumon Condition de la greffe Variable Modalité HR IC à 95% p Adéquation de l'imc du donneur et du receveur 1. Adéquate 1 2. Inadéquate 0.92 [0.69 ; 1.21] 0.54 Adéquation du CMV du donneur et du receveur 1. D et R neg 1 2. D- R [0.86 ; 1.93] D+ R [0.69 ; 1.60] 3. Manquant 1.61 [0.69 ; 3.75] 4. D et R [0.92 ; 1.92] Adéquation du groupe sanguin du donneur et du receveur 1. Oui Isogroupe 1 2. Non Isogroupe 1.20 [0.65 ; 2.20] 0.56 Adéquation du sexe du donneur et du receveur 1. Oui 1 2. Non 0.72 [0.54 ; 0.97] 0.03 Année de la greffe [0.87 ; 1.51] Durée d'attente avant greffe 1. < >= [0.62 ; 1.07] 0.14 Ischémie froide en heures (classes avec DM=moyenne) 1. <=2h 1 2. >2h 1.62 [0.60 ; 4.35] 0.34 Type de greffe 1. Monogreffe 1.34 [1.01 ; 1.79] Non monogreffe 1 HR : Hazard Ratio IC : Intervalle de confiance des hazard ratio p : degré de signification de liaison entre la variable et l'évènement IMC : Indice de Masse Corporelle CMV : Cytomégalo virus Remarques sur la construction et l identification de certains items : ww.agence-biomedecine.fr 28/72

33 Le taux de données manquantes est faible (toujours inférieur à 10%) l exception de l information sur la dialyse (27%). Une modalité données manquantes a été crée pour les variables : antécédents médicaux et chirurgicaux, CMV du receveur ; inhalation et aspirations trachéo bronchiques du donneur, consommation de tabac et diabète du donneur. Après vérification, les données manquantes du VEMS (7%) ont été ajoutées dans la modalité '1. <20% ou manquant'. Cinq données manquantes pour l ischémie froide et 1 pour le NYHA ont été imputées par la valeur moyenne. ww.agence-biomedecine.fr 29/72

34 V. Indicateur de résultat pour la greffe hépatique 3963 greffes ont été étudiées. La fréquence des échecs à 3 ans est 25.3%, le taux de survie estimé par la méthode de Kaplan Meier est 25.4%. Tableau F1 : description des caractéristiques des malades et répartition des échecs à 3 ans en France. Greffes effectuées entre 01/01/2000 et 31/12/2004. Organe : Foie France France N greffes % N échecs Nombre total de greffes Age du receveur (ans) Indication initiale Taille receveur (cm) >= Atrésie des voies biliaires Autre pathologie Autre type de cirrhose Autre type de tumeur Carcinome hépato-cellulaire Cholangite sclérosante Cirrhose alcoolique Cirrhose auto-immune Cirrhose biliaire primitive Cirrhose virale B Cirrhose virale C Hépatite fulminante Maladie cholestatiques Pathologie métabolique Manquant <= > ww.agence-biomedecine.fr 30/72

35 Index de masse corporelle Antécédent de greffe Urgence ou super-urgence Antécédents de chirurgie abdominale Etat médical à la greffe Encéphalopathie à l'inscription Ascite à l'inscription Bilirubine à l'inscription Albumine à l'inscription France France N greffes % N échecs maigreur normal Surpoids Obésité Non Oui Super-urgence Urgence Ni SU ni Urgence Manquant Non Oui Manquant Domicile Hospitalisation conventionnelle Réanimation Absence Grade 1 ou Grade 3 ou Manquant Absence Controlée Rebelle Manquant < > Manquant > ww.agence-biomedecine.fr 31/72

36 TP à l'inclusion Ac HCV Ag HBs Appariement CMV Appariement EBV France France N greffes % N échecs < Manquant > < Manquant Négatif Positif Manquant Négatif Positif Manquant Receveur -/Donneur Receveur -/Donneur Manquant Receveur Receveur -/Donneur Receveur -/Donneur Manquant Receveur ww.agence-biomedecine.fr 32/72

37 Tableau F2 : description des caractéristiques des donneurs et répartition des échecs à 3 ans en France. Greffes effectuées entre 01/01/2000 et 31/12/2004. Organe : Foie France France N greffes % N échecs Nombre total de greffes Age du donneur (ans) Cause de décès Index de masse corporelle GGT donneur (UI) ATCD Alcoolisme ATCD HTA ATCD Diabète >= Accident Vasculaire Cérébral Traumatisme Anoxie Autre maigreur normal Surpoids Obésité >= manquant Non Oui Manquant Non Oui Manquant Non Oui ww.agence-biomedecine.fr 33/72

38 Echographie abdominale Créatinine donneur Arrêt cardiaque récupéré collapsus Utilisation d'adrénaline Utilisation de dopamine France France N greffes % N échecs Manquant Normale Anormale Manquant < >= Manquant Non Oui Manquant Non Oui Manquant Non Oui Manquant Non Oui Manquant ww.agence-biomedecine.fr 34/72

39 Tableau F3 : description des caractéristiques des conditions de la greffe et répartition des échecs à 3 ans en France Greffes effectuées entre 01/01/2000 et 31/12/2004 Organe : Foie France France N greffes % N échecs Nombre total de greffes Type de greffon Foie total Durée ischémie froide (heures) Import du greffon d'une autre interrégion Année de la greffe Délai attente Foie droit adulte Foie gauche adulte partage pédiatrique >= Manquant Non Oui > ww.agence-biomedecine.fr 35/72

40 Tableau F4 : Valeur pronostique de l échec de la greffe à 3 ans des caractéristiques des receveurs, des donneurs et des conditions de la greffe en analyse multivariée (fonction d ajustement du taux d échec de greffe à 3 ans) Greffes effectuées entre 01/01/2000 et 31/12/2004 Organe : Foie Maladie initiale p Seuil de signification Analyse multivariée HR Intervalle de confiance à 95% Cholangite sclérosante Cirrhose auto-immune Atrésie des voies biliaires < Pathologie métabolique Cirrhose alcoolique* 1.00 Cirrhose biliaire primitive Cirrhose virale B Autre pathologie Carcinome hépato-cellulaire Autre type de cirrhose Cirrhose virale C Maladie cholestatique Autre type de tumeur Hépatite fulminante Taille du receveur (cm) <=140* >180* Antécédent de greffe hépatique Non* 1.00 Oui < Urgence ou super-urgence ni urgence ni super-urgence* 1.00 Super-urgence Urgence Antécédent de chirurgie abdominale Non* 1.00 Oui Manquant ww.agence-biomedecine.fr 36/72

41 * groupe de référence ww.agence-biomedecine.fr 37/72

42 Valeur pronostique de l échec de la greffe à 3 ans des caractéristiques des receveurs, des donneurs et des conditions de la greffe en analyse multivariée (fonction d ajustement du taux d échec de greffe à 3 ans) Greffes effectuées entre 01/01/2000 et 31/12/2004 Organe : Foie p Seuil de signification Analyse multivariée HR Intervalle de confiance à 95% Etat médical au moment de la greffe Domicile* 1.00 Hospitalisation conventionnelle < Unité de soins intensifs < Manquant Encéphalopathie à l'inscription Absence* 1.00 grade 1 ou grade 3 ou manquant Log(bilirubine à l inscription) Bilirubine manquante Taux de prothrombine >54%* % < <44% TP manquant Hépatite virale C (ac HVC+) Non * 1.00 Oui Manquant Type de greffon Foie total* 1.00 Foie droit adulte Foie gauche adulte < Partage pédiatrique * groupe de référence ww.agence-biomedecine.fr 38/72

43 Valeur pronostique de l échec de la greffe à 3 ans des caractéristiques des receveurs, des donneurs et des conditions de la greffe en analyse multivariée (fonction d ajustement du taux d échec de greffe à 3 ans) Greffes effectuées entre 01/01/2000 et 31/12/2004 Organe : Foie Durée d'ischémie froide (heures) p Seuil de signification Analyse multivariée HR Intervalle de confiance à 95% * >= manquant < Importation du greffon d une autre interrégion Non* 1.00 Oui Age du donneur (ans) 0<=age< <=age<35* 35<=age< <=age< <=age Cause du décès du donneur Traumatisme* 1.00 Accident vasculaire cérébral Anoxie Autres Index de masse corporelle du donneur Pas de surpoids (<27.3 F /<27.8 H)* 1.00 Surpoids (>=27.3 F />=27.8 H) Clearance de la créatinine du donneur Clearance manquante Log(GGT) du donneur < valeur manquante * groupe de référence ww.agence-biomedecine.fr 39/72

44 Valeur pronostique de l échec de la greffe à 3 ans des caractéristiques des receveurs, des donneurs et des conditions de la greffe en analyse multivariée (fonction d ajustement du taux d échec de greffe à 3 ans) Greffes effectuées entre 01/01/2000 et 31/12/2004 Organe : Foie p Seuil de signification Analyse multivariée HR Intervalle de confiance à 95% Alcoolisme du donneur Non 1.00 Oui Manquant Antécédents d'hypertension artérielle du donneur Non* 1.00 Oui Manquant Arrêt cardiaque récupéré Non* Oui Manquant Utilisation d adrénaline Non* Oui Manquant * groupe de référence ww.agence-biomedecine.fr 40/72

45 Figure F1 : Test statistique d écart à la moyenne nationale : méthode du «funnel plot» Greffes réalisées entre 01/01/2000 et 31/12/2004 Organe : Foie 80% 70% 60% Taux d'échec ajusté à 3 ans IC 99% borne supérieure IC 99% borne inférieure Tx échec à 3 ans 50% 40% 30% 20% PE7FA CF3FA BO5FA PC7FA TO5FR PD7FA MA4FC BE2FA LM6FA MA4FP GR3FA NI4FR PK7FA LI1FA CA6FA PI7FA LY3FP MO5FA LY3FD PJ7FA ST2FA PP7FA RE6FA taux d'échec national PH7FA 10% 0% Nombre de greffes Quatre équipes de greffe hépatique ont un taux d échec ajusté à 3 ans significativement différent du taux d échec national : les équipes PP7FA et PH7FA ont un taux d échec significativement inférieur à la moyenne nationale et les équipes MOFA et PC7FA ont un taux d échec significativement supérieur. ww.agence-biomedecine.fr 41/72

46 Tableau F 5. Correspondance entre le code de l équipe et le libellé Code équipe BE2FA BO5FA CA6FA CF3FA GR3FA LI1FA LM6FA LY3FD LY3FP MA4FC MA4FP MO5FA NI4FR PC7FA PD7FA PE7FA PH7FA PI7FA PJ7FA PK7FA PP7FA RE6FA ST2FA TO5FR libellé Besançon Bordeaux Caen Clermont-Ferrand Grenoble Lille Limoges Lyon Edouard Herriot (HCL) Lyon Croix Rousse (HCL) Marseille Conception (APM) Marseille Timone enfants (APM) Montpellier Nice Paris Cochin (AP-HP) Paris Saint-Antoine (AP-HP) Paris Necker-Enfants Malades (AP-HP) Créteil Henri Mondor (AP-HP) Paris Pitié-Salpêtrière (AP-HP) Clichy Beaujon (AP-HP) Le Kremlin Bicêtre (AP-HP) Villejuif Paul Brousse (AP-HP) Rennes Strasbourg Toulouse ww.agence-biomedecine.fr 42/72

47 Tableau F5 : Valeur pronostique de l échec de la greffe à 3 ans des caractéristiques des receveurs, des donneurs et des conditions de la greffe en analyse univariée Greffes effectuées entre 01/01/2000 et 31/12/2004 Organe : Foie Caractéristiques du receveur p seuil de signification Analyse univariée ww.agence-biomedecine.fr 43/72 HR Intervalle de confiance à 95% Indication initiale de la greffe <.0001 Cholangite sclérosante Cirrhose auto-immune Atrésie des voies biliaires Pathologie métabolique Cirrhose alcoolique* 1 Cirrhose biliaire primitive Cirrhose virale B Autre pathologie Carcinome hépato-cellulaire Autre type de cirrhose Cirrhose virale C Maladie cholestatique Autre type de tumeurs Hépatite fulminante Age du receveur (ans) <=age< <=age< <=age<50* 1 50<=age< <=age Sexe du receveur Homme* 1 Femme Taille du receveur (cm) 0.01 <=140* > Groupe sanguin du receveur A* 1 O B AB

48 * groupe de référence Valeur pronostique de l échec de la greffe à 3 ans des caractéristiques des receveurs, des donneurs et des conditions de la greffe en analyse univariée Greffes effectuées entre 01/01/2000 et 31/12/2004 Organe : Foie ww.agence-biomedecine.fr 44/72

49 Valeur pronostique de l échec de la greffe à 3 ans des caractéristiques des receveurs, des Caractéristiques du receveur p seuil de signification Analyse univariée ww.agence-biomedecine.fr 45/72 HR Intervalle de confiance à 95% Index de masse corporelle du receveur Maigreur Normal* 1 Surpoids Obésité Manquant antécédents de greffe hépatique <.0001 Non* 1 Oui Urgence ou super-urgence <.0001 Ni urgence ni super-urgence* 1 Super-urgence Urgence Antécédent de chirurgie abdominale Non* <.0001 Oui Manquant Etat médical au moment de la greffe <.0001 A domicile* 1 Hospitalisation conventionnelle Hospitalisation en USI Manquant Encéphalopathie à l'inscription <.0001 Absence* 1 Grade 1 ou Grade 3 ou Manquant Bilirubine à l'inscription <35* > Manquant Log(bilirubine) <

50 donneurs et des conditions de la greffe en analyse univariée Greffes effectuées entre 01/01/2000 et 31/12/2004 Organe : Foie Caractéristiques du receveur p seuil de signification Analyse univariée HR Intervalle de confiance à 95% Temps de Quick à l'inscription manquant Albumine à l'inscription >35* < < manquant Ascite à l'inscription Absence* 1 Modérée Résistante Manquant Hépatite virale C (ac HVC+) Non* < Oui Manquant Hépatite virale B (Ag HBs+) <.0001 Non* 1 Oui Manquant CMV matching donneur*receveur CMV Receveur +* 1 CMV Receveur donneur CMV Receveur donneur CMV Receveur manquant EBV matching donneur*receveur EBV Receveur + 1 EBV Receveur donneur EBV Receveur donneur EBV Receveur manquant * groupe de référence ww.agence-biomedecine.fr 46/72

51 Valeur pronostique de l échec de la greffe à 3 ans des caractéristiques des receveurs, des donneurs et des conditions de la greffe en analyse univariée Greffes effectuées entre 01/01/2000 et 31/12/2004 Organe : Foie Conditions de la greffe p seuil de signification Analyse univariée HR Intervalle de confiance à 95% Type de greffon <.0001 Foie total* 1 Foie droit adulte Foie gauche adulte Partage pédiatrique Greffe combinée Non* Oui Durée d'ischémie froide (heures) < * >= Manquant Importation du greffon d une autre interrégion Non* 1 Oui Année de la greffe * Délai d attente <3 mois mois mois mois >=12 mois* 1 * groupe de référence ww.agence-biomedecine.fr 47/72

52 Valeur pronostique de l échec de la greffe à 3 ans des caractéristiques des receveurs, des donneurs et des conditions de la greffe en analyse univariée Greffes effectuées entre 01/01/2000 et 31/12/2004 Organe : Foie Caractéristiques du donneur p seuil de signification Analyse univariée HR Intervalle de confiance à 95% Age du donneur < * >= Cause du décès du donneur Traumatisme* 1 Accident vasculaire cérébral Anoxie Autre cause Index de masse corporelle du donneur Maigreur Normal* Surpoids Obésité Index de masse corporelle du donneur Maigreur/Normal 1 Surpoids/Obésité GGT du donneur 0-39* >= Manquant Log(GGT) du donneur < Manquante GOT/ASAT du donneur (UI/l) < >= manquant * groupe de référence ww.agence-biomedecine.fr 48/72

53 Valeur pronostique de l échec de la greffe à 3 ans des caractéristiques des receveurs, des donneurs et des conditions de la greffe en analyse univariée Greffes effectuées entre 01/01/2000 et 31/12/2004 Organe : Foie Caractéristiques du donneur p seuil de signification Analyse univariée HR Intervalle de confiance à 95% GPT/ALAT du donneur (UI/l) < >= manquant Alcoolisme du donneur Non* 1 Oui Manquant Clearance de créatinine du donneur formule de Cockroft en ml/mn Manquant Echographie hépatique du donneur Normale* 1 Anormale Manquante Diabète du donneur Non* 1 Oui Manquant Antécédents d'hypertension artérielle du donneur Non* Oui Manquant * groupe de référence ww.agence-biomedecine.fr 49/72

54 Valeur pronostique de l échec de la greffe à 3 ans des caractéristiques des receveurs, des donneurs et des conditions de la greffe en analyse univariée Greffes effectuées entre 01/01/2000 et 31/12/2004 Organe : Foie Caractéristiques du donneur p seuil de signification Collapsus Non* Analyse univariée HR Intervalle de confiance à 95% Oui Manquant Arrêt cardiaque récupéré Non* Oui Manquant Utilisation de dopamine Non* Oui Manquant Utilisation d adrénaline Non* 1 Oui Manquant * groupe de référence ww.agence-biomedecine.fr 50/72

55 VI. Indicateur de résultat pour la greffe rénale Sur la période , greffes rénales ont été étudiées. Le taux d échec à 5 ans est de 19,39% (18,6% - 20,2%) d après la méthode de Kaplan-Meier. Quarante quatre équipes de greffe ont été considérées, 2 équipes n ont pas été évaluées pour effectifs trop faible. Tableau R 1 - Caractéristiques du receveur - Malades greffés entre 01/01/1998 et 31/12/2002 Organe : Rein N % N échec Sexe féminin % 651 Age au moment de la greffe Groupe Sanguin Taux d'anticorps anti-hla masculin % ans % ans % ans % ans % ans et % 162 A % 785 AB % 70 B % 179 O % % % % % 275 >=80% % 131 manquant % 132 non % 1378 Greffe rénale antérieure oui % 349 Néphropathie Glomérulonéphrite chronique % 515 d'origine Diabète insulino-dépendant 309 (Type I ou II) 3.4% 80 Néphropathie malformative ou 646 héréditaire 7.2% 93 Néphropathie interstitielle % 202 chronique Néphroangio-sclérose % 115 Polykystose rénale % 173 Autres % 549 Durée d'attente avant greffe en mois / Dialyse à non % 125 l'inscription oui % 1578 manquant % 24 Type de non dialysé % 125 dialyse avant péritonéale % 123 l'inscription hémodialyse % 1202 type de dialyse manquant % 253 Manquant % 24 N : Nombre de malades dans chaque catégorie % : Pourcentage de malades dans chaque catégorie ww.agence-biomedecine.fr 51/72

56 N échec : Nombre d échec de greffe dans chaque catégorie ww.agence-biomedecine.fr 52/72

57 Tableau R 1 (suite) - Caractéristiques du receveur - Malades greffés entre 01/01/1998 et 31/12/2002 Organe : Rein Durée de la dialyse avant l'inscription Sérologie CMV N % N échec pas de dialyse avant l'inscription % 125 moins de 6 mois % 307 entre 6 mois et 11 mois % 368 entre 1 an et 2 ans % 457 entre 3 ans et 4 ans % ans et plus % 212 manquant % % % 581 manquant % 61 % : Pourcentage de malades dans chaque catégorie N : Nombre de malades dans chaque catégorie N échec : Nombre d échec de greffe dans chaque catégorie Tableau R 2 - Caractéristiques du donneur - Malades greffés entre 01/01/1998 et 31/12/2002 Organe : Rein N % N échec Sexe féminin % 690 masculin % 1037 Age 0-18 ans % ans % ans % ans % ans et % 136 Cause de décès Traumatisme et autre % 811 Accident vasculaire % 916 cérébral Hypertension artérielle non % 1295 oui % 359 manquant % 73 Diabète non % 1615 oui % 66 manquant % 46 Clearance de la créatine en ml/min / Clearance de la créatine non % 1551 manquante oui % 176 Groupe sanguin A % 765 AB % 64 B % 166 O % 732 IMC en kg/cm / Alcool non % 1236 oui % 384 manquant % 107 N : Nombre de malades dans chaque catégorie % : Pourcentage de malades dans chaque catégorie N échec : Nombre d échec de greffe dans chaque catégorie ww.agence-biomedecine.fr 53/72

58 Tableau R 3 - Conditions de la greffe - Malades greffés entre 01/01/1998 et 31/12/2002 Organe : Rein N % N échec Mismatch CMV R+D % 596 R+D % 489 R-D % 287 R-D % 294 manquant % 61 Compatibilité sexe Fr-Fd donneur/receveur* % 287 Fr-Md % 364 Mr-Fd % 403 Mr-Md % 673 Nombre d'incompatibilité HLA % % % % % % % 31 manquant 1 0.0% 0 Type de greffon droit % 935 gauche % 785 mono-bloc ou 24 bigreffe 0.3% 7 Année de la greffe % % % % % 396 Durée d'ischémie froide 1-17 h % h % h % h % 121 plus de 42 h % 40 N : Nombre de greffes dans chaque catégorie % : Pourcentage de greffes dans chaque catégorie N échec : Nombre d échec de greffe dans chaque catégorie * Fr-Fd : Receveuse donneuse Fr-Md : Receveuse donneur Mr-Fd : Receveur donneuse Mr-Md : Receveur donneur ww.agence-biomedecine.fr 54/72

59 Tableau R 4 Description de la fonction d ajustement du taux d échec de greffe à 5 ans : Analyse multivariée Greffes effectuées entre 01/01/1998 et 31/12/2002 Organe : Rein HR IC 95% p Caractéristiques du receveur Durée de la dialyse avant l'inscription Néphropathie d'origine Groupe Sanguin Taux d'anticorps anti-hla Age au moment de la greffe Greffe rénale antérieure HR : Hazard Ratio IC : Intervalle de confiance des HR p : degré de signification de liaison entre la variable et l évènement pas de dialyse avant l'inscription [0.688 ; 1.046] moins de 6 mois 1 - entre 6 mois et 11 mois [0.955 ; 1.297] entre 1 an et 2 ans [1.044 ; 1.405] entre 3 ans et 4 ans [1.105 ; 1.583] 5 ans et plus [1.127 ; 1.669] manquant [0.664 ; 1.538] Glomérulonéphrite chronique 1 - Diabète insulino-dépendant (Type I ou II) [1.088 ; 1.753] Néphropathie malformative ou héréditaire [0.611 ; 0.961] Néphropathie interstitielle chronique [0.836 ; 1.160] Néphroangio-sclérose [1.053 ; 1.586] Polykystose rénale [0.631 ; 0.896] Autres [0.943 ; 1.203] A 1 - AB [0.686 ; 1.124] B [0.841 ; 1.167] O [0.860 ; 1.057] 0-5% % [1.052 ; 1.415] >=80% [1.121 ; 1.716] manquant [0.942 ; 1.352] 0-18 ans [0.728 ; 1.284] ans ans [0.604 ; 0.818] ans [0.667 ; 0.924] 65 ans et [0.841 ; 1.293] non 1 - oui [1.136 ; 1.550] < < ww.agence-biomedecine.fr 55/72

60 Tableau R 4 (suite) Description de la fonction d ajustement du taux d échec de greffe à 5 ans : Analyse multivariée Greffes effectuées entre 01/01/1998 et 31/12/2002 Organe : Rein HR IC 95% p Caractéristiques du donneur Age 0-18 ans [1.087 ; 1.699] ans ans [1.009 ; 1.401] < ans [1.216 ; 1.758] 65 ans et [1.219 ; 1.998] Cause de décès Traumatisme et autre 1 - Accident vasculaire cérébral [1.030 ; 1.278] Hypertension artérielle non 1 - oui [1.067 ; 1.388] manquant [0.979 ; 1.703] Diabète non 1 - oui [1.023 ; 1.705] manquant [0.502 ; 1.011] Clearance de la créatine en ml/min [0.994 ; 0.997] <.0001 Clearance de la créatine non [0.867 ; 1.192] manquante oui IMC en kg/cm [1.005 ; 1.030] Alcool oui [1.019 ; 1.295] non manquant [1.099 ; 1.675] Conditions de la greffe Nombre d'incompatibilité HLA [1.021 ; 1.105] Mismatch CMV R+D [1.039 ; 1.387] R+D [0.939 ; 1.260] R-D [0.925 ; 1.284] R-D- 1 - manquant [1.069 ; 1.868] Type de greffon droit [1.063 ; 1.289] gauche mono-bloc ou bigreffe [0.687 ; 3.122] Durée d'ischémie froide 1-17 h [0.778 ; 0.992] h h [0.860 ; 1.095] h [0.830 ; 1.232] plus de 42 h [1.010 ; 1.922] HR : Hazard Ratio IC : Intervalle de confiance des HR p : degré de signification de liaison entre la variable et l évènement ww.agence-biomedecine.fr 56/72

61 Remarques sur la construction et l identification de certains items : La dialyse est une information demandée lors de l inscription dans Cristal. La dialyse au moment de la greffe est une information importante pour l évaluation de la survie du greffon. Au moment de la saisie, le système d information Cristal ne permettait pas d accéder à cette dernière information. Dans un moyen terme avec l interopérabilité entre Cristal et Diadem (logiciel de l Agence pour le REIN, Réseau Epidémiologie Information Néphrologie), cette information sera disponible. Néanmoins, un algorithme a permis à partir des données Cristal au moment de l inscription et de l arrêt de fonction du greffon : de dire si le malade était en dialyse au moment de son inscription et de calculer la durée de dialyse cumulée avant son inscription. Le groupe sanguin n était pas significativement lié à un échec de greffe avant 5 ans. Néanmoins, le groupe de travail «transplantation rénale» restreint sur le thème de l évaluation de la survie post greffe a souhaité forcer l inclusion du groupe sanguin du donneur dans la fonction d ajustement. Les variables d incompatibilité HLA n étaient pas significativement liées à un échec de greffe avant 5 ans. Néanmoins, l incompatibilité HLA a été incluse dans la fonction d ajustement car c est un facteur clinique reconnu important. L ischémie est à la fois une variable dépendante du travail, de l organisation de l équipe mais aussi de facteurs indépendants de l équipe comme les règles de répartition. Pour cette raison, l ischémie froide a été introduite comme facteur d ajustement. Il reste évident que l Agence et les équipes doivent continuer à travailler pour réduire la durée d ischémie froide. ww.agence-biomedecine.fr 57/72

62 Figure R 1 Test statistique d écart à la moyenne nationale : méthode du «funnel plot» Malades greffés entre 01/01/1998 et 31/12/2002 Organe : Rein 50% 45% 40% Taux d'échec de greffe à 5 ans 35% 30% 25% 20% 15% 10% FT7R6 DI3RA PU7RA PR7RA LI1RA BE2RA CF3RA NI4RA RD3RA LY3RP PG7RA RO1RA PK7RA LY3RS FT7R5 GR3RA BO5RA TO5RA NA2RP PE7RA LM6RA SE3RA ST2RB PH7RA NA2RA AN6RA BR6RA AM1RA FT7R7 LY3RH TS6RA MA4RE PF7RA PI7RA LI1RP RM2RA RE6RA CA6RA PO6RA TO5RP MO5RA NN6RA 5% 0% Nombre de greffes ( ) IC sup à 99% IC inf à 99% taux brut national taux ajusté par équipe Quatre équipes de greffe rénale ont un taux d échec à 5 ans ajusté significativement différent du taux d échec national : les équipes PO6RA et RM2RA ont un taux d échec significativement inférieur au taux national et les équipes DI3RA et LI1RA ont un taux d échec significativement supérieur au taux national. ww.agence-biomedecine.fr 58/72

63 Tableau R 5. Correspondance entre le code de l équipe et le libellé Nom de l équipe Code équipe Nom de l équipe Code équipe Amiens (A) AM1RA Nancy (A) NA2RA Angers (A) AN6RA Nancy (P) NA2RP Besançon (A+P) BE2RA Nice (A+P) NI4RA Bordeaux (A) BO5RA Nantes (A+P) NN6RA Brest (A) BR6RA Paris Enfants Malades (P) (AP-HP) PE7RA Caen (A) CA6RA Suresnes Foch (A) PF7RA Clermont-Ferrand (A) CF3RA Paris Georges Pompidou (A) (AP-HP) PG7RA Dijon (A) DI3RA Creteil Henri Mondor (A) (AP-HP) PH7RA Paris Necker (A) (AP-HP) FT7R5 Paris Pitié Salpêtrière (A) (AP-HP) PI7RA Paris Tenon (A) (AP-HP) FT7R6 Le Kremlin Bicêtre (A) (AP-HP) PK7RA Paris Saint-Louis (A) (AP-HP) FT7R7 Poitiers (A) PO6RA Grenoble (A) GR3RA Paris Robert Debré (P) (AP-HP) PR7RA Lille A, Calmette (A) LI1RA Paris Trousseau (P) (AP-HP) PU7RA Lille Jeanne de Flandre (P) LI1RP La Réunion (A+P) RD3RA Limoges (A) LM6RA Rennes (A+P) RE6RA Lyon Edouard Herriot adulte (A) (HCL) LY3RH Reims (A+P) RM2RA Lyon Edouard Herriot pédiatrique (HCL) LY3RP Rouen (A+P) RO1RA Lyon Sud (A) (HCL) LY3RS Saint-Etienne (A) SE3RA Marseille Conception (A+P) MA4RE Strasbourg Hôpital Civil (A+P) ST2RB Montpellier La Peyronie (A) MO5RA Toulouse Rangueil (A) TO5RA Montpellier A, de Villeneuve (P) Non évaluée Toulouse Purpan (P) TO5RP Tours Bretonneau (A) TS6RA Tours Clocheville (P) Non évaluée ww.agence-biomedecine.fr 59/72

64 Tableau R 6 - Analyse univariée, Etude de la relation statistique entre les variables d'ajustement et l'échec de greffe à 5 ans avec un modèle de survie - Greffes effectuées entre 01/01/1998 et 31/12/2002 Organe : Rein HR IC à 95 % p Caractéristiques du receveur Sexe féminin 1,03 [0,93 ; 1,13] Age au moment de la greffe masculin ans 0,77 [0,59 ; 1] ans ans 0,82 [0,71 ; 0,95] ans 1,00 [0,86 ; 1,17] 65 ans et + 1,56 [1,28 ; 1,91] Nationalité français 1 - Groupe Sanguin Taux d'anticorps anti-hla Greffe rénale antérieure Néphropathie d'origine étranger 0,97 [0,84 ; 1,13] A 1 - AB 0,96 [0,75 ; 1,23] B 1,06 [0,9 ; 1,24] O 0,98 [0,89 ; 1,09] 0-5% % 1,45 [1,27 ; 1,65] >=80% 1,64 [1,37 ; 1,96] manquant 1,13 [0,94 ; 1,35] non 1 - oui 1,58 [1,4 ; 1,78] Glomérulonéphrite chronique 1 - Diabète insulino-dépendant (Type I ou II) 1,41 [1,11 ; 1,78] Néphropathie malformative ou héréditaire 0,73 [0,59 ; 0,92] Néphropathie interstitielle chronique 0,97 [0,82 ; 1,14] Néphroangio-sclérose 1,39 [1,14 ; 1,7] Polykystose rénale 0,72 [0,61 ; 0,86] Autres 1,14 [1,01 ; 1,28] 0,5909 <0,0001 0,7219 0,8317 <0,0001 <0,0001 <0,0001 Durée d'attente avant greffe en mois 1,09 [1,05 ; 1,13] <0,0001 Dialyse à l'inscription Type de dialyse avant l'inscription Durée de la dialyse avant l'inscription Sérologie CMV non 1 - oui 1,53 [1,28 ; 1,84] manquant 1,34 [0,87 ; 2,08] non dialysé 1 - péritonéale 1,29 [1 ; 1,65] hémodialyse 1,52 [1,26 ; 1,82] type de dialyse manquant 1,81 [1,46 ; 2,25] manquant 1,34 [0,87 ; 2,08] pas de dialyse avant l'inscription 0,87 [0,71 ; 1,07] moins de 6 mois 1 - entre 6 mois et 11 mois 1,22 [1,05 ; 1,42] entre 1 an et 2 ans 1,42 [1,23 ; 1,64] entre 3 ans et 4 ans 1,70 [1,43 ; 2,02] 5 ans et plus 1,83 [1,53 ; 2,17] manquant 1,17 [0,77 ; 1,77] ,78 [0,71 ; 0,87] <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001 ww.agence-biomedecine.fr 60/72

65 manquant 1,27 [0,98 ; 1,65] HR : Hazards Ratio IC : Intervalle de confiance des HR p : degré de signification de liaison entre la variable et l'évènement Tableau R 6 (suite 1) - Analyse univariée Etude de la relation statistique entre les variables d'ajustement et l'échec de greffe à 5 ans avec un modèle de survie - Greffes effectuées entre 01/01/1998 et 31/12/2002 Organe : Rein HR IC à 95 % p Caractéristiques du donneur Sexe féminin 1,20 [1,09 ; 1,32] masculin 1 - Age 0-18 ans 1,32 [1,07 ; 1,63] ans ans 1,42 [1,22 ; 1,66] ans 2,04 [1,75 ; 2,39] 65 ans et + 2,53 [2,04 ; 3,13] Cause de décès Traumatisme et autre 1 - Accident vasculaire cérébral 1,37 [1,25 ; 1,5] Hypertension artérielle non 1 - oui 1,57 [1,4 ; 1,77] manquant 1,36 [1,08 ; 1,73] Diabète non 1 - oui 1,87 [1,46 ; 2,39] manquant 1,09 [0,81 ; 1,46] 0,0002 <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001 Clearance de la créatine en ml/min 0,99 [0,99 ; 1] <0,0001 Nombre d'organes prélevés 0 1,54 [1,36 ; 1,73] 1 1,23 [1,1 ; 1,37] 2 ou Groupe sanguin A 1 - AB 1,03 [0,8 ; 1,33] B 1,05 [0,89 ; 1,25] O 1,00 [0,91 ; 1,11] Arrêt cardiaque récupéré non 1 - oui 0,96 [0,85 ; 1,09] manquant 1,05 [0,54 ; 2,01] <0,0001 0,9356 0,7959 IMC en kg/cm 1,03 [1,02 ; 1,04] <0,0001 Alcool non 1 - oui 1,20 [1,07 ; 1,35] manquant 1,39 [1,14 ; 1,69] HR : Hazards Ratio IC : Intervalle de confiance des HR p : degré de signification de liaison entre la variable et l'évènement * Fr-Fd : Receveuse donneuse Fr-Md : Receveuse donneur Mr-Fd : Receveur donneuse Mr-Md : Receveur donneur 0,0001 ww.agence-biomedecine.fr 61/72

66 Tableau R 6 (suite 2) - Analyse univariée Etude de la relation statistique entre les variables d'ajustement et l'échec de greffe à 5 ans avec un modèle de survie - Greffes effectuées entre 01/01/1998 et 31/12/2002 Organe : Rein HR IC à 95 % p Condition de la greffe Mismatch CMV R+D+ 1,48 [1,29 ; 1,71] R+D- 1,25 [1,08 ; 1,44] R-D+ 1,16 [0,98 ; 1,36] R-D- 1 - manquant 1,73 [1,31 ; 2,28] Compatibilité sexe donneur/receveur* Fr-Fd 1,25 [1,09 ; 1,43] Fr-Md 0,98 [0,86 ; 1,11] Mr-Fd 1,15 [1,02 ; 1,3] Mr-Md 1 - <0,0001 0,0019 Nombre d'incompatibilité HLA 0,99 0,96 ; 1,03] 0,8408 Greffe en isogroupe non 1 - oui 0,91 [0,67 ; 1,23] Type de greffon droit 1,18 [1,07 ; 1,3] gauche 1 - mono-bloc ou bigreffe 1,85 [0,88 ; 3,88] Durée d'ischémie froide 1-17 h 0,78 [0,69 ; 0,88] h h 1,00 [0,89 ; 1,13] h 1,09 [0,9 ; 1,33] plus de 42 h 1,40 [1,01 ; 1,92] Année de la greffe ,00 [0,87 ; 1,16] ,95 [0,82 ; 1,1] ,96 [0,83 ; 1,11] ,01 [0,88 ; 1,17] Greffe hors interrégion non 1 - HR : Hazards Ratio IC : Intervalle de confiance des HR p : degré de signification de liaison entre la variable et l'évènement oui 1,14 [0,98 ; 1,33] Remarques sur la construction et l identification de certains items : 0,5393 0,0011 <0,0001 0,8715 0,0850 Certains items n ont pas pu être utilisés, leur taux de remplissage étant trop faible. C est notamment le cas de l hépatite C et B qui auraient été des variables importantes à tester et à inclure dans la fonction d ajustement. La définition dans Cristal des comorbidités pose un problème en raison de la saisie limitée à une seule comorbidité. Dans Cristal V2, cet item aura la même construction que celui de Diadem (logiciel de l Agence pour le REIN, Réseau Epidémiologie Information Néphrologie). Plusieurs choix de comorbidités seront possibles et la liste des comorbidités élargie. Néanmoins, il reste important de remplir cet item pour avoir un meilleur taux de complétude et pour pouvoir dans l avenir ajuster la survie sur ce facteur. Ce manque d information entraîne l impossibilité d intégrer des données reconnues comme facteurs de risque majeurs tel que le diabète, l'obésité, les antécédents cardio-vasculaires, les dyslipidémies, le tabac, et qui sont donc négligés dans l'analyse finale. Toutefois, nous pouvons faire remarquer que la probabilité qu'une équipe ait des résultats inférieurs à 1 an en raison des comorbidités des patients greffés semble ww.agence-biomedecine.fr 62/72

67 faible. De plus si c'était le cas, il serait licite de s'interroger sur la sélection des malades réalisée par cette équipe. ww.agence-biomedecine.fr 63/72

68 VII. Indicateur de résultat pour la greffe pancréatique Sur la période , 307 greffes pancréatiques ont été étudiées. Le taux d échec à 3 ans est de 23.1% (18.7% %) d après la méthode de Kaplan-Meier. Neuf équipes de greffe ont été considérées, une équipe n a pas été évaluée pour effectifs trop faible. Tableau PA 1 - Caractéristiques du receveur Malades greffés entre 01/01/2000 et 31/12/2004 Organe : Pancréas N % N échec Sexe féminin % 29 masculin % 41 Age ans % ans % ans % ans % 10 Groupe sanguin A % 35 AB 8 2.6% 3 B % 7 O % 25 Durée d'attente avant greffe - de 360 jrs % jrs % jrs et % 26 plus Dialyse avant inscription non % 26 oui % 44 CMV % % 24 manquant % 4 N : Nombre de malades dans chaque catégorie % : Pourcentage de malades dans chaque catégorie ww.agence-biomedecine.fr 64/72

69 Tableau PA 2 - Caractéristiques du donneur - Malades greffés entre 01/01/2000 et 31/12/2004 Organe : Pancréas N % N échec Age ans 83 27,0% ans 55 17,9% ans 74 24,1% ans 95 30,9% 25 Cause de décès vasculaire ,5% 22 traumatique ,7% 45 autre 30 9,8% 3 Sexe féminin ,6% 19 masculin ,4% 51 Indice de masse corporelle < ,2% ,9% 51 > ,9% 13 Desmopressine non 84 27,4% 18 oui ,3% 52 manquant 4 1,3% 0 CMV ,4% ,6% 43 N : Nombre de malades dans chaque catégorie % : Pourcentage de malades dans chaque catégorie Tableau PA 3 - Conditions de la greffe - Malades greffés entre 01/01/2000 et 31/12/2004 Organe : Pancréas N % N échec Mismatch CMV D+ _R % 18 D+ _R % 9 D- _R % 24 D- _R % 15 manquant % 4 Mismatch sexe DF_RF % 6 DF_RM % 13 DM_RF % 23 DM_RM % 28 Incompatibilité du HLA A 0-1 incompat A % 43 2 incompat A % 27 Incompatibilité du HLA B 0-1 incompat B % 26 2 incompat B % 44 Incompatibilité du HLA DR Durée d'ischémie froide 0-1 incompat % 36 DR 2 incompat DR % 34 - de 500 min % min % min et plus % 19 manquant % 6 Interrégion de IR différentes % 13 prélèvement et de greffe IR identiques différentes % 57 ww.agence-biomedecine.fr 65/72

70 N : Nombre de malades dans chaque catégorie % : Pourcentage de malades dans chaque catégorie ww.agence-biomedecine.fr 66/72

71 Tableau PA 4 Description de la fonction d ajustement du taux d échec de greffe à 3 ans : Analyse multivariée Greffes effectuées entre 01/01/2000 et 31/12/2004 Organe : Pancréas Caractéristiques du receveur Age à la greffe HR IC 95% p ans 0,792 [0,231 ; 2,719] ans 1,641 [0,940 ; 2,868] ans ans 1,347 [0,624 ; 2,911] 0-5% 1 - Taux d'anticorps anti-hla classe I 6-66% 2,048 [0,893 ; 4,697] Durée de dialyse avant moins de 1 an 1 - inscription plus de 1 an 1,792 [1,039 ; 3,091] Caractéristiques du donneur Age ans ans 1,752 [0,844 ; 3,637] ans 1,483 [0,689 ; 3,194] ans 2,131 [1,037 ; 4,380] Indice de masse corporelle moins de 18,5 1,827 [0,765 ; 4,366] 18, et plus 1,219 [0,650 ; 2,286] cause de décès vasculaires 1 - traumatiques 1,686 [0,950 ; 2,994] autres 0,547 [0,162 ; 1,849] Condition de la greffe Interrégion de prélèvement et de IR identiques 1 - greffe différentes IR différentes 1,925 [0,992 ; 3,734] HR : Hazard Ratio IC : Intervalle de confiance des HR p : degré de signification de liaison entre la variable et l évènement 0,2748 0,0904 0,0359 0,1995 0,3631 0,0679 0,0527 Remarques sur la construction et l identification de certains items : L ischémie est à la fois une variable dépendante du travail, de l organisation de l équipe mais aussi de facteurs indépendants de l équipe comme les règles de répartition. En analyse univariée, on peut observer l effet de cette dernière sur l échec à 3 ans. Par contre dans 25 dossiers, cette information est manquante et ces dossiers ne sont pas répartis de façon homogène entre les équipes. De plus, la classe manquante indique que ces malades ont un sur-échec de risque et ce résultat persistait en multivarié. Pour ces raisons, l ischémie froide a été remplacée dans la fonction d ajustement par l item «Interrégion de prélèvement et de greffe différentes».ces 2 items sont en effet fortement corrélé (p test du chi-2= ). Ainsi, 100% des ischémies de moins de 500 min correspondent à un prélèvement et à une greffe dans une IR identique. Enfin, ce changement n a pas perturbé le calcul de risque des autres facteurs. Certains facteurs ont été testé en multivarié afin de pouvoir observer si en les ajustant sur l effet des autres facteurs leur effet était modifié. Il s agit du sexe du donneur, de la desmopresine et du collapsus. Mais l effet de ces facteurs sur l échec restait non significatif. ww.agence-biomedecine.fr 67/72

72 Figure PA 1 Test statistique d écart à la moyenne nationale : méthode du «funnel plot» Malades greffés entre 01/01/2000 et 31/12/2004 Organe : Pancréas Taux d'échec de greffe à 3 ans 70% 60% 50% 40% 30% NA2RA ST2R PI7RA LY3RH 20% FT7R7 NN6RA 10% 0% PK7RA PH7RA Nombre de greffes ( ) IC sup à 99% taux KP national IC inf à 99% taux ajusté par équipe Deux équipes de greffe rénale ont un taux d échec à 3 ans ajusté significativement inférieur au taux d échec national. ww.agence-biomedecine.fr 68/72

73 Tableau PA R 5. Correspondance entre le code de l équipe et le libellé Nom de l équipe Creteil Henri Mondor (A) (AP-HP) Le Kremlin Bicêtre (A) (AP-HP) Lyon Edouard Herriot adulte (A) (HCL) Montpellier La Peyronie (A) Nancy (A) Nantes (A+P) Paris Pitié Salpêtrière (A) (AP-HP) Paris Saint-Louis (A) (AP-HP) Code de l équipe PH7RA PK7RA LY3RH Non évaluée NA2RA NN6RA PI7RA FT7R7 ww.agence-biomedecine.fr 69/72

74 Tableau PA 6 - Analyse univariée Etude de la relation statistique entre les variables d'ajustement et l'échec de greffe à 3 ans avec un modèle de survie Greffes effectuées entre 01/01/2000 et 31/12/2004 Organe : Pancréas HR IC 95% p Caractéristiques du receveur Sexe F [0.583 ; 1.509] 79.23% M 1 - Age ans [0.323 ; 3.627] 12.17% ans [1.107 ; 3.249] ans ans [0.635 ; 2.864] Groupe sanguiin A [0.924 ; 2.58] 24.66% AB [0.746 ; 8.183] B [0.485 ; 2.594] O 1 - Taux d'anticorps 0-5% % anti-hla classe I 6-66% [0.764 ; 3.644] Durée de dialyse <= 1 an % avant inscription > 1 an [1.038 ; 2.929] Durée d'attente - de 360 jrs [0.565 ; 1.443] 66.97% avant greffe 360 et plus 1 - CMV [0.893 ; 2.436] 26.76% manquant [0.597 ; 4.956] HR : Hazards Ratio IC : Intervalle de confiance des HR p : degré de signification de liaison entre la variable et l'évènement ww.agence-biomedecine.fr 70/72

75 Tableau PA 6 - Analyse univariée (suite 1/2) Etude de la relation statistique entre les variables d'ajustement et l'échec de greffe à 3 ans avec un modèle de survie Greffes effectuées entre 01/01/2000 et 31/12/2004 Organe : Pancréas HR IC 95% p Caractéristiques du donneur Sexe F [0.421 ; 1.207] 20.77% M 1 - Age ans % ans [0.668 ; 2.75] ans [0.446 ; 1.833] ans [0.726 ; 2.489] Cause de décès autres [0.141 ; 1.568] 10.30% trauma [0.847 ; 2.348] vasculaire 1 - Indice de masse - de [0.705 ; 3.828] 46.78% corporelle et plus [0.657 ; 2.221] Hypertension manquant NC NC 67.73% non 1 - oui [0.13 ; 2.166] Antécédent d'alcool M NC NC 85.32% N 1 - O [0.31 ; 1.912] Antécédent de M [0.082 ; 4.314] 87.05% tabac N 1 - O [0.626 ; 1.646] Desmopresine N % O [0.664 ; 1.941] manquant NC NC CMV [0.544 ; 1.425] 60.37% Collapsus N % O [0.614 ; 2.225] Arrêt cardiaque N % récupéré O [0.358 ; 1.559] Dopamine manquant [0.203 ; ] 86.73% non 1 - oui [0.585 ; 2.237] Adrénaline manquant [0.197 ; ] 88.45% non 1 - oui [0.374 ; 1.998] Noradrénaline manquant NC NC 99.59% non 1 - oui [0.6 ; 1.752] Transfusion non 1-46% oui [0.743 ; 1.922] HR : Hazards Ratio ww.agence-biomedecine.fr 71/72

76 IC : Intervalle de confiance des HR p : degré de signification de liaison entre la variable et l'évènement Tableau 6 PA - Analyse univariée (suite 2/2) Etude de la relation statistique entre les variables d'ajustement et l'échec de greffe à 3 ans avec un modèle de survie Greffes effectuées entre 01/01/2000 et 31/12/2004 Organe : Pancréas HR IC 95% p Condition de la greffe Mismatch CMV D+ _R [0.685 ; 2.698] 54.05% D+ _R [0.469 ; 2.45] D- _R [0.868 ; 3.154] D- _R- 1 - manquant [0.585 ; 5.315] Mismatch sexe DF_RF % DF_RM [0.798 ; 5.526] DM_RF [1.011 ; 6.096] DM_RM [0.825 ; 4.813] Incompatibilités 0-1 incompat A [0.745 ; 1.952] 44.54% HLA A 2 incompat A 1 - Incompatibilités 0-1 incompat B [0.448 ; 1.182] 19.93% HLA B 2 incompat B 1 - Incompatibilités 0-1 incompat [0.521 ; 1.329] 44.14% HLA DR DR 2 incompat DR 1 - Durée d'ischémie - de 500 min % froide min [1.282 ; 6.429] 800 min et plus [0.766 ; 4.334] manquant [0.857 ; 7.592] Interrégions (IR) de IR différente [0.938 ; 3.13] 7.98% prélèvement et de greffe IR identiques 1 - Année de greffe [0.312 ; 1.488] 72.48% [0.454 ; 1.874] [0.613 ; 2.305] [0.413 ; 1.648] HR : Hazards Ratio IC : Intervalle de confiance des HR p : degré de signification de liaison entre la variable et l'évènement Remarques sur la construction et l identification de certains items : Certains items n ont pas pu être utilisés, leur taux de remplissage étant trop faible. C est notamment le cas de l hépatite C et B, l ancienneté du diabète, l indice de masse corporelle du receveur, et pour les items donneur la durée en réanimation, la lipasémie, l hépatite C et B. Pour le taux d anticorps anti-hla classe I, 12 dossiers n avaient pas l information. Pour 3 dossier s, l information a pu être récupérer dans le dossier rénale. Pour les 9 dossiers restant, le nombre étant trop faible pour faire une classe manquante, la valeur 0 leur a été imputée. L impact de cette imputation a été analysé en vérifiant qu elle ne modifiait pas les résultats de l effet du facteur de risque sur l échec à 3 ans. ww.agence-biomedecine.fr 72/72

77 Commentaires des équipes de greffe d organes sur l évaluation d un indicateur de résultat de leur activité I. Contexte L évaluation d un indicateur de résultats post greffe des équipes de greffes d organe est une des missions de l Agence de la biomédecine. Dès sa création en 1994, l Etablissement français des Greffes avait développé un système d information capable de gérer le recueil et la transmission des informations nécessaires à l évaluation. Cette base de données CRISTAL a été conçue dans la continuité du système d information de l association France-Transplant. Elle a été complétée dans un premier temps par des informations médicales sur l état des malades à l inscription et en 1998 par des informations de la période pré et post-greffe. Les résultats de la première évaluation portant sur la cohorte des malades greffés pour la première fois entre 1991 et 1996 ont été publiés en En 2005, l Agence de la biomédecine a mis en place les bases d une deuxième évaluation des résultats des greffes à 1 an sur la cohorte des malades greffés entre 1998 et 2002 et en 2007 la même analyse a été reprise sur la cohorte des malades greffés entre 2000 et Enfin en 2008, le travail présenté ici est le résultat des greffes à 5 ans sur la cohorte des malades greffés de rein entre 1998 et 2002 et le résultat des greffes à 3 ans sur la cohorte des malades greffés de foie, cœur, poumon et pancréas entre 2002 et Les commentaires des équipes transmis à l Agence font partie de la publication. Ainsi, pour chaque activité de greffe (cardiaque, pulmonaire, hépatique, rénale), les réactions personnelles et écrites, qu ont pu avoir certaines équipes, sont publiées ci-dessous. II. Commentaire des équipes de greffe cardiaque Les équipes cardiaques n ont émis aucun commentaire. III. Commentaire des équipes de greffe pulmonaire Les équipes pulmonaires n ont émis aucun commentaire. IV. Commentaire des équipes de greffe hépatique Les équipes hépatiques n ont émis aucun commentaire. V. Commentaire des équipes de greffe rénale DI3RA Dijon (A) Pr Christiane Mousson L évaluation des résultats à cinq ans de l activité de transplantation rénale au CHU de Dijon entre 1998 et 2002 appelle un certain nombre de remarques de notre part. Tout d abord, notre activité est ancienne puisqu elle a débuté en 1973, et le suivi s adresse donc, dans les années 1995, à des patients immunisés en plus grand nombre que la moyenne nationale (31,3% ont un taux d anticorps anti-hla supérieur à 6% versus 17,9 % en moyenne). Le rôle délétère de l immunisation anti-hla a largement été démontré. Les comorbidités ne sont pas complètement renseignées dans «CRISTAL» pour cet échantillon de population, notamment parce que nous ne disposions pas au début de la période d analyse d un TEC : 1/7

78 seuls les items indispensables à l attribution de greffons étaient alors renseignés. Mais des patients à hauts risques ont été inscrits sur la liste d attente, en particulier en raison du risque vital en dialyse, et trois d entre eux sont décédés dans les trois premiers mois suivant la transplantation. Ces faits nous ont amenés à revoir cette attitude, avec parfois de difficiles problèmes éthiques. Les échecs immédiats (J1) par thrombose artérielle ou veineuse (8 greffons perdus soit 4,6%) ont malheureusement constitué un élément préoccupant. Cette fréquence accrue n a plus été retrouvée entre 2006 et Nos analyses internes annuelles ont confirmé les risques, tant en terme de survie greffon que de survie patient, associés à la non reprise de diurèse. Nous avons donc pris en compte ce point et modifié nos pratiques. Tout d abord, afin de réduire ce risque de «reprise retardée de fonction, nous nous sommes attachés à raccourcir la durée d ischémie froide, paramètre modulable par une meilleure organisation médico-chirurgicale. Ceci nous est apparu particulièrement nécessaire au moment où le nombre de greffons limites a augmenté et que l âge moyen des donneurs a augmenté de façon très significative. Le résultat de ces efforts s est traduit par l absence de besoin d hémodialyse post-opératoire pour les 51 patients transplantés en Sauf erreur de ma part, en 2007, la durée moyenne d ischémie froide de l équipe se situait au troisième rang des équipes françaises. Ceci a été possible grâce à la disponibilité et à l organisation de l équipe chirurgicale. Parallèlement d autres mesures ont été mises en place en cas de non reprise immédiate de diurèse, comme par exemple monitoring rapproché de l immunosuppression, la prophylaxie de la maladie à CMV, la vigilance accrue pour dépister tôt rejets et infections bactériennes et virales. Ces chiffres reposent sur les années , et donc datent maintenant de dix ans ou presque. Depuis cette date de multiples paramètres ont donc évolué, ainsi que la composition des équipes médico-chirurgicales. Avant réception de ces documents de l ABM nous avions déjà identifié des points à améliorer à partir de nos évaluations internes annuelles. L amélioration d environ 5% de la survie à 1 an de la cohorte locale témoigne de l efficacité des mesures prises. FT7R5 Paris Necker (AP-HP) (A) Pr Christophe Legendre L analyse des résultats à 5 ans des transplantations rénales effectuées à l hôpital Necker entre 1998 et 2002 ne montre pas de différence significative par rapport aux résultats moyens obtenus en France. Il importe toutefois de constater quelques différences d épidémiologie par rapport à la moyenne française : environ 2 fois plus de greffes itératives, une durée d attente en dialyse significativement plus longue, plus de patients séropositifs pour le CMV, des donneurs plus âgés, moins d incompatibilités HLA et plus souvent la transplantation d un rein droit. Après prise en compte de certains des facteurs de risque à l aide de la fonction d ajustement, le taux ajusté d échec est comparable au taux d échec national. FT7R7 Paris Saint-Louis (AP-HP) (A) Pr Christophe Legendre responsable du service jusqu en septembre 2004 L analyse des résultats à 5 ans des transplantations rénales effectuées à l hôpital Saint-Louis entre 1998 et 2002 ne montre pas de différence significative par rapport aux résultats moyens obtenus en France. Il importe toutefois de constater quelques différences d épidémiologie par rapport à la moyenne française : une durée d attente en dialyse significativement plus longue, plus de patients séropositifs pour le CMV, des donneurs plus âgés, moins d incompatibilités HLA. Après prise en compte de certains des facteurs de risque à l aide de la fonction d ajustement, le taux ajusté d échec est comparable au taux d échec national. PR7RA Paris Rober Debré (AP-HP) (P) Pr Georges Deschênes La période choisie ( ) pour évaluer les équipes de transplantation rénale est particulièrement peu favorable à PR7RA avec un taux brut d échec à 12 mois de greffe de 13.7% et un taux ajusté de 17.5%. Pour mémoire, le taux brut d échec avant cette période était 7.3% en , 7.8% en , et était encore meilleur en avec 0% d échec à un an pour les transplantations à partir de rein de donneur décédé comme de donneur vivant. Le taux d échec à 5 ans de la période est donc le reflet exact du taux élevé d échec à 1 an pour lequel des explications amplement détaillées ont déjà été données. Il est toutefois remarquable de 2/7

79 noter que l écart avec les autres équipes est resté stable, témoignant de la qualité du suivi des greffons fonctionnels au-delà de un an. LI1RA Lille A. Calmette (A) Pr Christian Noël Suite à ces résultats, nous avons travaillé en vue d établir les aspects causals de ces mauvais résultats dans le but de proposer des mesures correctrices pour l avenir. Une première réunion a eu lieu dans les locaux de l Agence (15/04/2009) pour analyser ces chiffres et essayer de déterminer les pistes d amélioration. Dans un deuxième temps, j ai mobilisé mon équipe et vous propose une réflexion sur les premiers éléments que nous avons isolés et qui pourront, je l espère, améliorer la qualité de nos résultats. Je rappelle que nous avions sur cette période considérée un taux d échecs à 5 ans qui est de 26% par rapport à 19% en moyenne en France. Ce différentiel d environ 7% est significatif («funnel plot») notamment après ajustement d un certain nombre de données pré greffes, en ce sens qu à priori, nous n avons pas plus de facteurs de risque que les autres équipes en France. C est donc clairement dans le suivi que nous devons chercher les pistes d amélioration. Nous avons déjà déterminé qu il ne s agissait pas d un facteur de surmortalité précoce. Compte tenu de nos modifications de traitements immunosuppresseurs (IS) au cours de la dernière décennie, nous avons dans un premier temps vérifié l impact de ces modifications d IS sur nos taux de rejet aigus et les conséquences de ceux-ci sur nos survies à 1 an. Sur 3 périodes consécutives ( ; ; ) nos résultats se sont améliorés sur les taux de rejets, passant respectivement de 41,4%, 18,4% et 12,9% avec pour conséquence une amélioration des survies à 1 an passant de 76.4%, 88,4% et 93,1% pour la période la plus récente. Votre équipe a depuis vérifié que nous avions rejoint le peloton des équipes françaises pour les survies greffon à 1 an mais les survies plus tardives sur les cohortes récentes montrent encore un différentiel. Le fait d avoir amélioré l incidence de rejet dans les cohortes plus récentes nous permet cependant d être plutôt rassurés si l on considère que le delta avec les équipes françaises, selon les dernières données que vos services nous ont calculées, se réduit de façon significative (figure 1) On sait que le retard de fonctionnement du greffon est potentiellement délétère à distance. Hors nous constatons dans notre série la plus récente une augmentation de l incidence des patients dialysés en post greffe immédiat. - Vous avez déjà «repéré» que l équipe de Lille avait aggravé son délai d ischémie froide au cours du temps. Ceci est un facteur important à considérer d autant que l utilisation de plus en plus fréquente de greffons à risque est une réalité. A Lille, la suractivité des équipes de chirurgie de transplantation est également une réalité et je rappelle que c est la même équipe qui réalise les transplantations hépatiques et rénales. Compte tenu des exigences d ischémie froide en transplantation hépatique, la transplantation rénale est toujours logiquement pénalisée de ce fait. La solution à ce problème n est pas seulement organisationnelle mais surtout structurelle et nous essaierons d agir au niveau de notre établissement afin de mettre à niveau l équipe chirurgicale et notamment de faire participer d avantage l équipe d Urologie, dans la limite de nos moyens. - Nous sommes également pénalisés par la distance entre le service de Chirurgie qui accueille les patients et la localisation actuelle du service de Néphrologie (établissements différents). De ce fait, les néphrologues ne se rendent qu une seule fois par jour en chirurgie et l on peut imaginer que notre suivi médical post-opératoire est moins performant. Notre transfert dans le même hôpital en novembre 2009 permettra sans doute d optimiser le suivi des premiers jours de greffe de même que d affiner d avantage l adaptation des doses d anti-calcineurines dans ce contexte. La gestion des six premiers mois est déterminante pour l avenir du greffon. Depuis environ quatre ans, nous réalisons des biopsies systématiques du greffon au troisième mois. De façon simultanée, nous établissons un profil pharmacocinétique du MPA (ère sous la courbe) et nous jugeons des évènements cliniques et biologiques des premières semaines (rejet, infections, tolérance clinique des IS, niveau de fonction rénale). A partir de ce bilan des trois premiers mois de greffe et de l évaluation histologique du greffon, nous établissons un nouveau traitement IS en essayant de réduire au maximum les doses d ACN. Une fois ce nouveau traitement stabilisé, le patient est transféré vers son centre de proximité. L analyse et la synthèse de ces trois premiers mois est réalisée pendant une réunion hebdomadaire systématique où l ensemble du personnel soignant est présent de même que l ensemble de l équipe médicale assurant les consultations et l anatomopathologiste. Nous avons constaté que, si depuis 8 ans le rejet est rare, la majorité des patients présente déjà au troisième mois des signes de toxicité histologique des ACN. Dans 3/7

80 ce contexte, nous avons décidé de tenter une baisse des doses d ACN beaucoup plus tôt (vers la sixième semaine de greffe) après réalisation d une ère sous la courbe en Tacrolimus et en évaluant notre incidence de rejets aigus tous les six mois (actuellement 13%). Nous pensons qu en limitant plus précocement la toxicité des ACN, sous réserve de l absence d augmentation de l incidence du rejet aigu, nous limiterons la toxicité chronique des ACN à distance. Le suivi en réseau. Dans le but de les rapprocher de leur domicile pour des raisons de confort de vie, les patients sont transférés vers leur centre de proximité dès qu ils sont estimés suffisamment stables. Il ne s agit pas d un suivi partagé mais les patients sont bien entièrement confiés aux néphrologues «non transplanteurs» (tableau n 1). Les néphrologues de proximité sont censés reprendre contact avec l équipe de greffe pour les problèmes qu ils estiment s éloigner de leur compétence alors que nous avons établi une expertise annuelle obligatoire. Si nous même, spécialistes en l occurrence, nous évoquons nos insuffisances potentielles, celles-ci doivent être également envisagées pour les néphrologues suivant les patients tout au long de l année. Notre première proposition sera d établir un projet d EPP (rôle de la commission de transplantation au sein de NEPHRONOR) pour l ensemble des 20 centres à qui sont retransférés les patients greffés. De façon globale nous serons légitimés pour cette action par l existence des recommandations publiées par l HAS récemment pour ce qui concerne le suivi de patients greffés à distance. La formation des néphrologues au suivi des patients greffés est «un fondamental». Notre système de fonctionnement universitaire en Néphrologie à Lille n était pas jusqu à présent approprié à un bon apprentissage dans ce domaine. En effet, il faut savoir qu il existait il y a encore trois ans deux services de Néphrologie. L un prenait en charge de façon spécifique la dialyse péritonéale et l autre la transplantation. Ainsi, un néphrologue sur deux n était pas formé au suivi de greffe puisque nous nous répartitions entre les deux services les deux Chefs de Clinique. La réunification des deux services depuis deux ans palliera ce problème. L absence de post internat pour certains, doit donc également nous faire envisager une formation différente pour les internes. En l absence de post internat possible, nous exigerons de l interne terminant son cursus que son avant dernier ou dernier semestre soit réalisé dans notre service avec une activité de suivi de greffe en consultation (et non pas en hospitalisation comme actuellement). L autre piste que nous devons explorer est celle de l observance thérapeutique à distance. Nous n avons pas la possibilité rétrospectivement d objectiver ce phénomène sur la cohorte considérée. Cependant, c est une donnée qui devient classique et bien documentée dans la littérature, raison pour laquelle l éducation thérapeutique est actuellement un outil que beaucoup d équipes cherchent à mettre en place. C est le cas dans notre région où nos infirmières en suivi de greffe sont actuellement formées de façon spécifique avec l objectif de monter une consultation infirmière au CHU. Cette formation sera terminée en début d été et la formalisation de cette activité spécifique verra le jour en fin d année Au sein du réseau, nous oeuvrons actuellement pour que soit effectif l individualisation d une IDE ciblée référente en transplantation comme c est le cas dans notre service, mais pour tous les centres de proximité du réseau. Dans un deuxième temps nous prévoyons la formation à l éducation thérapeutique pour ces IDE ciblées dans les autres centres. Réflexion sur les équipes et le travail en réseau. L aspect quantitatif de ce suivi s est considérablement développé depuis 10 ans malgré le suivi de proximité. Si le nombre de greffes a augmenté de 62%, «l effet pool» de la population des porteurs de greffons nous montre un nombre de consultations qui est de plus de 200% (Figure n 2). Ce travail en réseau sous entend un ré adressage en cas de complications. Compte tenu de la file active qui augmente (environ 1400 patients), ce travail en réseau est de plus en plus contraignant et il en est de même pour l expertise annuelle (figure n 3). Le tableau n 2 v ous montre par exemple que si 6 de nos médecins seniors participent à cette activité (2 PUPH, 2PH, 2 CCA), la mutualisation des tâches en interne nous donne un chiffre de 2,32 ETP sur 9 ETP au total pour notre service. Nous avons la même impression de surcharge de travail pour les IDE avec des objectifs de qualité de soins liés à l éducation thérapeutique que nous mettons en route qui nous semblent difficiles à atteindre. Les textes réglementaires qui doivent conduire à l accréditation des activités de greffe nous ont incité à «extérioriser» une IDE référente de notre pool ce qui nous parait effectivement indispensable dans le cadre de la typologie de suivi de greffe en réseau que nous avons choisi. Je serais donc très intéressé par la réalisation d un audit national concernant les aspects quantitatifs des équipes soignantes et médicales en les comparant à l activité de greffe et de suivi de greffe. Compte tenu des contraintes budgétaires dans les hôpitaux, je ne vois pas comment avancer autrement sur cette thématique de la qualité du suivi. 4/7

81 Pour terminer, et afin d affiner l étude des 90 échecs qui concerne la période considérée, un interne, dans le cadre de son mémoire de DES, va reprendre ces dossiers au cas par cas et nous vous tiendrons au courant de cette analyse. Tableaux et Figures Tableau n 1. Fonctionnement du suivi non alterné NEPHROLOGUES (établissements privés et publiques) EQUIPE de GREFFE CHU de Lille Suivi 6 mois à 1 an Retour et suivi complet vers centre initial Retour CHRU si problème (repli) Figure n 1. Évolution des écarts à 1 an et à 5ans entre les résultats lillois comparés aux résultats moyens nationaux, au sein de différentes périodes considérées Niveau moyen national an 5 ans ,4-13, ,7-10, , ,3-5, , /7

82 Figure n 2. Evolution activité de suivi de greffe (Cs + HCD) % de greffes Effet pool : doublement de l activité en 15 ans Total Suivi externe Greffes Figure n 3. Evolution de l activité Lille Calmette activité réseau : transferts/expertises annuelles/pré-greffes Bilans annuels Cs Pré-greffe Hors région Pédiatrie Retour de transfert Greffés de l'année Années antérieures Greffes /7

83 Tableau n 2. Part d ETP et d activité dans le servi ce ETP % activité % Cs HCD Hospit Total Cs HCD Hospit Total Néphrologie Hémodialyse (séances) (séances) D.Péritonéale Transplantation Total Activité réseau/recherche: 115 ETP (+2) 900 ETP 12.7% (+2.2) 2,32 ETP Greffe 100% 7/7