Avortements spontanés précoces

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1 Avortements spontanés précoces DIU Foetopathologie mars 2010 Fausses couches spontanées précoces Arrêt spontané de la grossesse avant SA Terme varie selon littérature Diagnostic clinique: métrorragies Echographique à 12 SA: Embryon sans activité cardiaque Sac gestationnel vide

2 Fausses couches précoces la fréquence est de 15 à 20 % des grossesses (sous-estimé) en fait, 60% des produits de conception seraient perdus avant la fin du 1er trimestre (zygotes éliminés avant la nidation) 1 femme sur 4 fait une FCS dans sa vie l incidence augmente avec l âge Etiologies des FCS (1) Causes embryonnaires /fœtales sont les plus fréquentes au premier trimestre anomalies chromosomiques dans 40 à 60 % chiffre sous-estimé ( cytogénétique classique); biologie moléculaire détecte des anomalies plus fines

3 Etiologies des FCS (1) Anomalies de nombre: les plus fréquentes : trisomies (16,13,15,21,22 ), puis les triploïdies, les monosomies X Anomalies de structure: translocations, délétions, etc Translocations parentales équilibrées plus fréquentes chez les couples avec FCP Répétées Etiologies des FCS (1) anomalies embryonnaires/ fœtales sans anomalies du caryotype: - fentes labiales ou palatines sont surreprésentées dans les produits de FCS - malformations graves (cœur, AFTN, paroi ): pas retrouvées de façon significative

4 Etiologies des FCS (2) Causes maternelles: plus rares au premier trimestre causes hormonales (ovariennes, extraovariennes: thyroïde, diabète..) causes utérines : malformations (DES), synéchies, béance, myomes...) Etiologies des FCS (2) Causes maternelles: thrombophilies (déficit en protéines S, C et antithrombine III, mutation du facteur V de Leyden... ) syndrome des anticorps anti-phospholipides infections: rarement la cause (Hum Reprod 1996) exposition à des toxiques, radiations causes immunologiques

5 FCS du premier trimestre examen anatomo-pathologique de routine Techniques complémentaires : surtout pratiquées dans des laboratoires spécialisés ou lors de travaux de recherche -cytométrie en flux -cytogénétique -hybridation in situ, FISH immunohistochimie : peut aider au diagnostic (virus, CK ) et peut confirmer môle complète ( kip 2 p 57 ) Qu attendent les cliniciens de cet examen? Confirmation de la grossesse Confirmer ou infirmer une môle hydatiforme partielle ou complète Etiologie de l arrêt de la grossesse (chromosomique, malformative, infectieuse...) orientation dans les fausses-couches récidivantes

6 Examen anatomopathologique prélèvement, frais ou fixé au formol accompagné des renseignements cliniques ( antécédents, DDR, contexte fébrile, expulsion spontanée ou manœuvre instrumentale) il comporte un temps macroscopique et un temps histologique résultat en 3 à 4 jours, plus si une technique complémentaire est nécessaire moins si l examen est urgent (suspicion de môle) Examen macroscopique classifications multiples ( Rushton 1978) Sac ouvert avec ou sans embryon sac intact avec embryon sac vide intact fœtus normal ; placenta Fragments de caduque, villosités, membranes fréquence d un embryon variable Geisler ( Hum Genet 1978) 642 FCS ; 73 embryons (11%) ; 58% malformés

7 Œuf normal de 9 SA Œuf normal de 9 SA

8 Spécimen complet Spécimen complet

9 Spécimen complet Embryon hypoplasique

10 Spécimen complet Spécimen complet

11 En cas de présence d un embryon : examen (au mieux à l aide d une loupe), photos, longueur vertex-coccyx et longueur du pied (tables de références) stade de développement; anomalies : fermeture du tube neural, membres, paroi, face un avis spécialisé sera demandé si besoin données de cet examen rapportées dans compte rendu ; conseil génétique.. Embryon malformé

12 Embryon malformé Embryon malformé : probocis

13 rarement, on est en présence d un jeune fœtus SA véritable examen foetopathologique photographies, radios, description minutieuse, prise des mensurations et du poids, prélèvements spéciaux éventuels (caryotype, congélation, bactériologie ) examen externe, interne, dissection des viscères; examen histologique compte rendu et Conseil génétique les aspects macroscopiques particuliers 1) Môle hydatiforme complète : 1 sur 1000 à 2000 grossesses Forte présomption au 2ème Trimestre (clinique, écho, biologie) Aspect de placenta vésiculaire, villosités œdémateuses en «grains de raisin» Pas de membranes ni d embryon Le plus souvent évacuée au 1 er trimestre; 40% des cas: aspect échographique évocateur Génétique: ovocyte vide fécondé par 1 spz ou 2spz

14 Môle complète

15 Aspects macroscopiques particuliers 2) Môle partielle (ou môle embryonnée ): 8% des avortements spontanés; 1% grossesses (Genest : Int J Gynecol Path 2001) forme du placenta conservée; membranes parfois embryon quelques villosités vésiculaires Formes précoces ne sont pas typiques macroscopiquement (Jauniaux Obstet Gynecol 1996) Génétique: set supplémentaire de chromosomes d origine paternelle: toujours triploïde Tous les placentas vésiculaires ne sont pas des môles partielles. Môle partielle avec embryon

16 Embryon rudimentaire Triploïdie d origine maternelle Ph. Loget

17 Aspects non spécifiques débris hémorragiques avec cavité déchirée et pas de cordon ni d embryon prélèvements pour histologie : villosités, caduque, fragments embryonnaires ou fœtaux, amnios, chorion caduque seule : 11 % (Heath BJOG juin 2000 ) => faire de nombreux prélèvements (expulsion antérieure du sac ou grossesse ectopique?) ; on peut s aider de l IHC (cytokératine) Aspect macroscopique

18 Prélèvements pour l histologie Aspect histo normal

19 Aspect histo normal Aspect histo normal

20 Les aspects histologiques 1) Diagnostic facile le plus souvent : môle complète, partielle par triploïdie (sauf si spécimens jeunes ou rétention) 2) Les aspects non spécifiques des villosités : histologie «évocatrice» d anomalie chromosomique?? 3) Autres aspects histologiques : inflammation, infection, maladie métabolique (exceptionnelle) Môle hydatiforme complète Toutes les villosités Villosités de grande taille, à contours irréguliers citernes absence de vaisseaux prolifération trophoblastique, circonférentielle ou multifocale dystrophie bulleuse Atypies, mitoses

21 Môle hydatiforme complète Môle hydatiforme complète

22 Môle hydatiforme complète Formes précoces des grossesses môlaires m : problèmes diagnostiques Diagnostic souvent fait lors de l échographie du 1er trimestre Aspect macroscopique non significatif Aspects histologiques moins caractéristiques Potentiel évolutif identique

23 Forme précoce: môle m complète «early complete mole» Hydrops discret Bourgeonnement +++ Hypercellularité stroma Hyperplasie du trophoblaste NJ Sebire et al Anticancer Research 2003

24 Prolifération trophoblastique Atypies site d implantation

25 Môle complète nécrosée Villosités peu modifiées

26 Môle partielle - triploïdie association de villosités œdémateuses avec des villosités de taille normale contours irréguliers inclusions trophoblastiques hyperplasie trophoblastique focale vaisseaux fœtaux contiennent des érythrocytes Môle partielle - triploïdie

27

28 Môle partielle - triploïdie

29 Môle partielle - triploïdie Môle partielle - triploïdie

30 Môle partielle - triploïdie Môle partielle - triploïdie Diagnostic différentiel: ( D.Genest Int J Gynecol Pathol oct 2001) Beckwith-Wiedemann Dysplasie mésenchymateuse malformation angiomateuse du placenta grossesse gémellaire môle complète plus fœtus môle complète jeune produit fausse couche hydropique

31 Diagnostic différentiel Grossesse jeune Colonnes trophoblastique Fausse couche hydropique Rare: grossesse gémellaire avec môle complète

32 Techniques complémentaires mentaires Cytométrie de flux matériel paraffine FISH sur noyaux interphasiques Immunohistochimie: kip2-p57 positif dans les avortements hydropiques et les triploïdies négatif dans les môles complètes D.Genest Ploidy and Imprinting in Hydatidiform moles J Reprod Med 2002 Immunohistochimie Anticorps p 57 kip 2 Marquage nucléaire: Placenta N: Cytotrophoblaste, cellules mésenchymateuses et trophoblaste intermédiaire villeux; syncytio négatif Dans les môles partielles: marquage identique Môles complètes: seulement le trophoblaste intermédiaire villeux ; le reste: négatif

33 P 57 kip 2 : grossesse jeune Marquage des cellules mésenchymateuses Cytotrophoblaste Trophoblaste intermédiaire villeux colonnes P 57 kip 2 : fausse couche hydropique Marquage des cellules mésenchymateuses Cytotrophoblaste

34 P 57 kip 2: môle partielle Marquage des cellules mésenchymateuses Trophoblaste villeux Trophoblaste intermédiaire Mais moins marqué P 57 kip 2: môle complète Pas de marquage des cellules mésenchymateuses Marquage faible ou nul du cytotrophoblaste Marquage du trophoblaste intermédiaire

35 Cytométrie trie de flux: môle m partielle Population cellulaire triploïde 67% des cellules index ADN à 1,50 Index de prolifération à 11% Aspects histologiques non spécifiques rétention : villosités hétérogènes œdème et fibrose trophoblaste hypoplasique involution des vaisseaux foetaux

36 Aspects non spécifiques Aspects non spécifiques

37 Aspects non spécifiques Aspects non spécifiques

38 Anomalie chromosomique : T 18 Signes histologiques d inflammation Intervillite chronique diffuse ou focale villite chronique dépôts de fibrine péri-villositaire Plasmocytes, lymhocytes dans la caduque Ces signes seraient plus fréquemment observés dans les produits de conception à caryotype normal et dans les fausses-couches récidivantes (Redline Hum Path 1999)

39 Aspect évoquant une infection En fait, causes infectieuses seraient très rares (Simpson Hum Reprod 1996) vaginose et autres agents pathogènes (Ureaplasma urealyticum; Joste Am J Clin Pathol 1994) isolés dans produits de FCS: responsabilité? FCS de cause infectieuse? CMV

40 Intervillite aiguë Pathologie métabolique

41 Glycogénose de type IV Glycogénose de type IV

42 Hypothèses Anomalie de placentation trophoblaste absence de trophoblaste interstitiel (colonnes) absence de bouchons trophoblastiques intravasculaires vaisseaux utéroplacentaires béants seraient la cause de l hémorragie et du décollement placentaire par insuffisance trophoblastique (mauvaise migration dans les parois vasculaires) Théorie du stress oxydatif (Jauniaux): arrivée massive du sang maternel dans la chambre intervilleuse, excès de radicaux libres Hypothèses Anomalie de placentation: mosaïque confinée au placenta Autre théorie: (Rushton 1988): ischémie par absence de transformation des artérioles spiralées en artères utéroplacentaires (thrombophilies, syndrome des Ac antiphospholipides..)

43 Site d implantation normal Site d implantation normal

44 Caduque fcs Caduque fcs

45 Fausses couches récidivantes Anticorps antiphospholipides Thrombophilies Causes immunologiques : intervillites Maladies récessives autosomiques (métaboliques, autres) Remaniements chromosomiques chez parents: pas de traduction histologique Revoir les documents histologiques (placenta) Fausses couches récidivantes Caryotype des parents si > ou égal 2FCS (translocations équilibrées chez 4 à 6 % des couples ayant eu 2 ou 3 FCS) Intervillite: comparer aux FCS précédentes, aux placentas (RCIU, MFIU)

46 FCS précoce (7 SA)

47 CD 3 CD 68 Intervillite chronique Pathologie rare, mais dont le pronostic fœtal est sévère Histoire de FCS répétées, RCIU, MFIU Chambre intervilleuse infiltrée de cellules histiocytaires maternelles immunohistochimie

48 Macrophages dans la chambre intervilleuse

49

50 CD 68

51 Intervillite chronique Origine immunologique probable Pas de traitement spécifique Savoir réexaminer une fausse couche précoce antérieure quand le diagnostic est posé sur le placenta d une MFIU ou RCIU Techniques complémentaires CMF dans le diagnostic entre môle complète (diploïde) et môle partielle (triploïde) immunohistochimie (routine: môle complète: kip 2 p57 recherche: apoptose, lymphocytes ) bactério cytogénétique recherche : mise en évidence d agents pathogènes (HPV: discuté; Ureaplasma...) FISH, hybridation in situ (D.Genest Histopathology 2001)

52 Que doit comporter le compte-rendu final? Szulman (Arch Pathol Lab Med 1991) âge gestationnel et mode d obtention du produit sac gestationnel ou fragments présence d un embryon/ fœtus ; taille, conservation et développement villosités : œdème, fibrose et vascularisation, présence d hématies fœtales commentaire sur la durée de la rétention le diagnostic de môle précise notion de môle complète ou partielle technique complémentaire A-t-on répondu aux questions posées? OUI : grossesse (intra) môle complète / partielle embryon/ fœtus malformé : conseil génétique aspect inflammatoire NON : la plupart des anomalies chromosomiques peu d informations dans les fausses-couches récidivantes

53 Pour le pathologiste : Examen justifié : 1) confirmation de la grossesse 2) grossesse intra-utérine 3) faire le diagnostic de môle complète ou partielle surveillance +++ 4) dans de rares cas intérêt médico-légal d estimer la date de la mort embryon 5) intérêt de la mère (psychologique) 6) document initial quand fausse-couche récidivante ou malformation 7) épidémiologie Il reste à évaluer Le poids médico-économique d un examen systématique de toutes les FCS du 1er trimestre Quel pourcentage de FCS est analysé actuellement? Bénéfice pour les femmes Etude de coût-efficacité Pathologistes-experts? Centres de référence (CMF, kip2 p57)? Centre de référence des maladies gestationnelles trophoblastiques

54 conclusion L examen histologique des produits de fausses couches spontanées reste le «gold standard» du diagnostic des môles Néanmoins, il est peu performant pour le diagnostic étiologique des fausses couches récidivantes Placental pathology of recurrent spontaneous abortion Jindal et alt Hum Reprod 2007