Pharmacocinétique principes généraux
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- Laurent Moreau
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1 Pharmacocinétique principes généraux J. DOS-REIS cours PK IFSI St Antoine 13/10/09 1
2 Introduction Définition Pharmacocinétique (PK) : étude en fonction du temps des différentes propriétés quantitatives et qualitatives des phases du devenir d un médicament (ou d une substance) dans un système biologique PK = 4 phases Absorption Distribution Métabolisme Elimination cours PK IFSI St Antoine 13/10/09 2
3 Devenir d un médicament dans l organisme: l ADME ACTION R MEDICAMENT ABSORPTION Compartiment central (sang) DISTRIBUTION METABOLITE Compartiment périphérique (tissus, organes) METABOLISME ELIMINATION cours PK IFSI St Antoine 13/10/09 3
4 I- Absorption Définition: processus par lequel une substance extérieure à l organisme va gagner les compartiments circulants. cours PK IFSI St Antoine 13/10/09 4
5 A- Les différentes voies d administration des médts Voie orale: per os Voie IV Voie sublinguale Voie rectale Voie SC Voie cutanée ou trans-dermique Voie IM Voie nasale Voie oculaire Voie inhalée Dans un organe ou in-situ: intra-articulaire, intraoculaire, intra-thécale cours PK IFSI St Antoine 13/10/09 5
6 B- Différents types d absorption 1) Absorption par diffusion passive en phase lipidique selon un gradient de concentration (loi de Fick) + concentré - concentré cours PK IFSI St Antoine 13/10/09 6
7 B- Différents types d absorption la plupart des médicaments caractères physico-chimiques des médts Liposolubilité L ionisation cours PK IFSI St Antoine 13/10/09 7
8 B- Différents types d absorption 2) Absorption par diffusion passive en phase aqueuse Molécules hydrosolubles de faible PM Passage au travers des pores des membranes biologiques Ex: Li cours PK IFSI St Antoine 13/10/09 8
9 B- Différents types d absorption 3) Absorption par diffusion facilitée Transporteur membranaire Processus passif Pas de dépense d énergie Saturable Compétition cours PK IFSI St Antoine 13/10/09 9
10 B- Différents types d absorption Schéma général saturation compétition cours PK IFSI St Antoine 13/10/09 10
11 B- Différents types d absorption 4) Absorption par transport actif Transporteur Contre un gradient de concentration Energie Saturable Compétition cours PK IFSI St Antoine 13/10/09 11
12 C- Biodisponibilité Déf: fraction de la dose administrée qui atteint la circulation générale et la vitesse avec laquelle elle l atteint. Effet de 1er passage hépatique Captation et transformation d une +/- grande partie de la dose administrée Cas de la voie IV = référence Variation suivant la forme galénique (LI, LP ) cours PK IFSI St Antoine 13/10/09 12
13 D- Facteurs modifiant l absorption 1) Facteurs physiopathologiques Âge Activité physique Grossesse diarrhées / constipation IC cours PK IFSI St Antoine 13/10/09 13
14 D- Facteurs modifiant l absorption 2) Facteurs exogènes Alimentation (prise du médt au cours ou en dehors des repas) Médicaments associés 3) Facteurs liés au médt: Propriétés physico-chimiques Hydro/lipo-solubilité Taille de la molécule Forme galénique cours PK IFSI St Antoine 13/10/09 14
15 II- Distribution Définition Diffusion du médicament dans l organisme au niveau plasmatique et tissulaire cours PK IFSI St Antoine 13/10/09 15
16 A- Volume de distribution: Vd Déf: volume théorique qui traduit la répartition du médt dans l ensemble des tissus et organes; en particulier dans ceux où il peut atteindre ses récepteurs et donc exercer son action pharmacologique. cours PK IFSI St Antoine 13/10/09 16
17 A- Volume de distribution: Vd Echelles des Vd: Vd (L) chloroquine Molécules lipophiles (liaison tissulaire) Antidépresseurs tricycliques Vol total d eau 45 vol extracellulaire plasma 10 3 Ac. salicylique Mmolécules PM > Molécules hydrophiles (liaison aux protéines plasmatiques cours PK IFSI St Antoine 13/10/09 17
18 B- Fixation protéique Dans le plasma, le médt se trouve sous 2 formes: Forme liée aux protéines plasmatiques Albumine ++ Fraction inactive Non diffusible Réserve de PA Forme libre Forme active Diffusible cours PK IFSI St Antoine 13/10/09 18
19 B- Fixation protéique Phénomène réversible Forme liée forme libre Phénomène saturable Compétition Déplacement de l équilibre par autres médts (IAM) par des substances endogènes cours PK IFSI St Antoine 13/10/09 19
20 B- Fixation protéique Modification de l intensité de la fixation protéique Variation concentration en protéines plasmatiques Modification de la structure des protéines Facteurs physiopathologiques Âges extrêmes IR ou IH cours PK IFSI St Antoine 13/10/09 20
21 C- Diffusion tissulaire Diffusion de la fraction libre Dépend de l importance de la vascularisation du tissu considéré Facteurs modifiant la diffusion tissulaire: Obésité Modification de l importance relative des secteurs liquidiens, protéiques ou graisseux cours PK IFSI St Antoine 13/10/09 21
22 D- Facteurs modifiant la distribution 1) Facteurs liés au médts PM de la molécule État d ionisation de la molécule Capacité de fixation des protéines (plasmatiques et tissulaires) Capacité de fixation à des éléments du sang (GR ) cours PK IFSI St Antoine 13/10/09 22
23 D- Facteurs modifiant la distribution 2) Facteurs liés à l organe Caractéristiques des membranes biologiques Nature des jonctions intercellulaires Épaisseur des membranes à traverser Taille et nombre des pores hydrophiles Irrigation des organes Composition des milieux biologiques cours PK IFSI St Antoine 13/10/09 23
24 III- Métabolisme Déf: Transformation en composés hydrosolubles élimination Métabolisme: processus enzymatiques Substrat + Enzyme Produit cours PK IFSI St Antoine 13/10/09 24
25 A- Les processus enzymatiques Organes: Foie ++ vascularisation riche en enzymes Poumons Tube digestif Reins cours PK IFSI St Antoine 13/10/09 25
26 A- Les processus enzymatiques Métabolites obtenus Après transformation chimique, par les enzymes de phase 1:oxydation, réduction, hydrolyse Enzymes de phase 1: cytochromes P450 (=CYP) CYP 3A4 ++ ( ~50% des médicaments) Peu spécifique Induction Inhibition Conséquences cliniques Après conjugaison, par les enzymes de phase 2: glucurono-, sulfoconjugaison, acétylation cours PK IFSI St Antoine 13/10/09 26
27 B- Les métabolites Pas de propriétés pharmacologiques: métabolite inactif Propriétés pharmacologiques: métabolite actif toxiques thérapeutiques Cas particulier des précurseurs = prodrogues cours PK IFSI St Antoine 13/10/09 27
28 C- Inhibition enzymatique Inhibition= processus rapide. Concentration plasmatique du médt Seuil toxique Seuil thérapeutique Index thérapeutique temps Conséquences pour le médicament Ajustement de posologie Exples d inhibiteurs du 3A4: ATF azolés, jus de pamplemousse, ritonavir, ac. valproique cours PK IFSI St Antoine 13/10/09 28
29 D- Induction enzymatique Induction= processus lent, plusieurs jours après administration de l agent inducteur. Concentration plasmatique du médt Seuil toxique Seuil thérapeutique Index thérapeutique temps Conséquences cliniques Ajustement de posologie Exples d inducteurs du 3A4: rifampicine, névirapine, millepertuis Auto-inducteurs: phénobarbital, carbamazépine cours PK IFSI St Antoine 13/10/09 29
30 E- Facteurs modifiant le métabolisme 1. Facteurs physiopathologiques Age Sexe IHC grossesse Variations interindividuelles ethniques Variations interindividuelles génétiques: polymorphisme des gènes codant pour les enzymes du métabolisme Métaboliseurs lents Métaboliseurs rapides cours PK IFSI St Antoine 13/10/09 30
31 E- Facteurs modifiant le métabolisme 2. Facteurs exogènes Alimentation Alcool Tabac Médicaments associés effet inducteur ou inhibiteur du métabolisme des médicaments risque d inefficacité ou de toxicité du médt cours PK IFSI St Antoine 13/10/09 31
32 F- Clairance: Cl Déf: Volume de sang totalement débarrassé d une substance par unité de temps. Cl T = Cl de chaque organe suceptible d intervenir dans l élimination du médt (Cl R, Cl H, Cl I, Cl P ) Cl T = Cl R + Cl ER cours PK IFSI St Antoine 13/10/09 32
33 IV- Elimination Diverses voies Urinaire ++ Biliaire Pulmonaire Lait Phanères (métaux lourds) cours PK IFSI St Antoine 13/10/09 33
34 A- Demi-vie du médicament T 1/2 : demi-vie du médicament temps nécessaire à l élimination de la moitié de la concentration d un médicament dans le sang. Concentration C A T ½ = T B -T A C B = C A /2 T A T 1/2 T B Temps cours PK IFSI St Antoine 13/10/09 34
35 A- Demi-vie du médicament Paramètre PK important: Posologie Temps nécessaire pour atteindre l état d équilibre (~ 5 t 1/2 ) Dose de charge cours PK IFSI St Antoine 13/10/09 35
36 B- Elimination rénale Unité fonctionnelle du rein = néphron cours PK IFSI St Antoine 13/10/09 36
37 B- Elimination rénale Elimination urinaire est résultante de 3 phénomènes complexes Filtration glomérulaire Réabsorption tubulaire Sécrétion tubulaire cours PK IFSI St Antoine 13/10/09 37
38 B- Elimination rénale Filtration glomérulaire: Glomérule ~ filtre ne laissant passer que les molécules dont le PM< Da. Les molécules liées aux protéines plasmatiques ne passent pas à travers le glomérule. cours PK IFSI St Antoine 13/10/09 38
39 B- Elimination rénale Réabsorption tubulaire Médicaments présents dans le tubule Réabsorbés dans la circulation générale Diffusion passive: fraction non ionique ou liposoluble au niveau TCD Transport actif TCP cours PK IFSI St Antoine 13/10/09 39
40 B- Elimination rénale Sécrétion tubulaire active Processus de transport actif TCP Énergie Passage de médicaments, sous forme ionisée vers le TCP cours PK IFSI St Antoine 13/10/09 40
41 C- Elimination biliaire Après passage hépatique, fraction du médicament non métabolisée peut retourner dans la circulation générale ou être excrétée par la bile. Après excrétion dans la bile, le médicament se retrouve dans la lumière intestinale, où il peut être réabsorbé cycle entéro-hépatique (CEH) cours PK IFSI St Antoine 13/10/09 41
42 D- Facteurs modifiant l élimination 1) Facteurs physiopathologiques: IR (Clcr) adaptation posologique IH Âge IC cours PK IFSI St Antoine 13/10/09 42
43 D- Facteurs modifiant l élimination 2) Facteurs exogènes: Modification de ph urinaire : degré d ionisation des médicaments modification de la réabsorption tubulaire passive. (traitement épurateur de certaines intoxications) Autres médts: compétition au niveau de la sécrétion tubulaire rénale cours PK IFSI St Antoine 13/10/09 43
44 Conclusion 4 phases : ADME Caractérisée par des paramètres PK Facteurs physiopathologiques, exogènes influencent les différentes phases La PK d un médt varie selon la voie d administration (et la galénique) cours PK IFSI St Antoine 13/10/09 44
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