SEMINAIRES IRIS. Prof Christian CHATELAIN UCL MONT GODINNE 10/5/2011 ERASME

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1 Thrombophilie et Anticoagulation de longue durée Prof Christian CHATELAIN UCL MONT GODINNE 10/5/2011 ERASME

2 1. Gillum RF. Am Heart 1987;114: Anderson F Jr, et al. Arch Intern Med 1991;151: Silverstein MD et al. Arch Intern Med 1998;158: Extrapolation des incidence des USA pour la Belgique La 3ème pathologie vasculaire en fréquence presque équivalent à la fréquence de l AVC " 3 Incidence annuelle TVP seule 145 / 100,000 1,2 EP +/- TVP 69 / 100,000 3 Belgique: TVP et 6900 EP par an4

3 GRANDS PRINCIPES LE CAILLOT: OUI LA THROMBOSE: NON

4

5 GRANDS PRINCIPES VEINES ARTERES COAGULATION -PLAQUETTES -FIBRINOLYSE

6 Un AVC peut-il être dû à une 1. Jamais TVP? 2. Oui, dans certaines circonstances 3. Toujours 4 Je ne sais pas

7 Un AVC peut-il être dû à une 1. Jamais TVP? 2. Oui, dans certaines circonstances 3. Toujours 4 Je ne sais pas

8 EXCEPTION FORAMEN OVALE: AVC provenant d une PHLEBITE

9 GRANDS PRINCIPES TRIADE

10 Stase veineuse Varices Immobilisation Défaillance cardiaque Stroke Lésion endothéliale Physiologique Traumatisme Chirurgie Thrombophilie Cancers Oestrogènes Déficience protc, S, AT APCR (Leiden) Mutation 20210A Hyperhomocystéinémie Anticardiolipine

11 THROMBOSES VEINEUSES Coagulation naturelle Anticoagulation naturelle

12 XI IX Coagulation naturelle VIII V II Fibrinogène Protéine C Antithrombine Protéine S Anti-coagulation naturelle

13 Anti-coagulants Lupiques -TCA élevé isolément mais état hypercoagulable -Anticorps anti-phospholipides -Screening faussé par AVK et toutes les héparines

14 HOMOCYSTEINE

15 VINCENT DU VIGNEAUD Gaumais!!! Prix Nobel de Chimie 1955 pour première synthèse polypeptide (ocytocine) Décrit homocystéine en 1931

16 Homocystéine NO Lésion endothéliale

17 Vit B6 CBS Vit B12 MTHFR Acide FOLIQUE

18 DOSE QUOTIDIENNE ACIDE FOLIQUE 0,8 mg Vit B12 0,5 mg Vit B6 3,0 mg A DOUBLER SI NECESSAIRE

19 Homocystéinémie % 5 9,4 15 RISQUE

20 ANTICOAGULANTS

21 Héparine + AT

22 Maurice PETITOU

23 HBPM + AT

24 Clexane

25 Thrombopénie induite par l héparine (HIT) Type 1: vite, pas grave Type 2: SEVERE

26 Type 2: SEVERE HEPARINE + PF4 ACTIVATION DES PLAQUETTES THROMBO-EMBOLIES MORT

27 DOSER PLAQUETTES 2x/ semaine pendant 4 semaines!!!!!!!!

28 HBPM ont élimination rénale!!!

29 L insuffisance rénale peut être progressive!!! Que sera-t elle demain???

30 PAS DE MOYEN SIMPLE DE SAVOIR SI SURDOSAGE!!!

31 INTERDIT DANS l INSUFFISANCE RENALE!!! (30ml/min clearance)

32 Arixtra + AT

33 HBPM PETITE ACTION ANTI IIa TOUJOURS CONTROLER PLAQUETTES 1x/semaine pendant 4 semaines NECESSITENT AT III! INSUFFISANCE RENALE! ARIXTRA PAS D ACTION ANTI IIa PAS DE THROMBOPENIE INDUITE PAR L HEPARINE

34 Prot C Prot S

35 Vitamin K Antagonists Half-life of Vitamin K-dependent clotting factors Factor VII - 4 to 6 hours Factor IX - 24 hours Factor X - 48 to 72 hours Factor II - 60 hours Protein C - 8 hours Protein S - 30 hours Vitamin K antagonism results in the inability of clotting factors to attach to phospholipid membranes No effect upon existing factors Onset of action determined by half-life

36 I.Ahrens et al.thromb Haemost 2010; 104: 49 60

37 Introduction: epidemiology France Belgique Pays-Bas USA Population 60 millions 10,5 millions 16,3 millions Anticoagulation orale (% de la population) Médicament principal (1,0%) Phéninidone (2%) Acénocoumarol Phenprocoumone (2,0%) Acénocoumarol 280 millions (0,9%) Warfarine Pengo et al. J Thromb Thrombolysis 2006; 21: 73 7

38 PRINCIPES -Toujours commencer à faible dose (ex: 2mg/j de Sintrom; 5mg de Marévan; Marcoumar 3mg) -Pas de source de VIT K dans les 4-5 jours avant prise de sang

39 ALIMENTATION 1. Choux 2. Légumes «racrapotés»

40 Comme toujours, le plus important: Le BSP

41 Comme toujours, le plus important: Le BSP BON SENS PAYSAN

42 INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES Point de vue du médecin 1. Ne pas se fier à la mémoire 2. Compendium!

43 INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES Point de vue du patient 1. Dire «AVK» au médecin 2. Dire «AVK» au pharmacien 3. Patte de la boîte sur C.I.

44 INR Temps patient/temps témoin

45 BUTS 1. INR entre 2 et 3 en visant 2,5 2. En croisière, la moyenne des 5 derniers INR = 2,5

46 Idéalement

47 INR 4 3 2,5 2 1 DANGER HEMORRAGIQUE INEFFICACE

48 INR 4 3 2,5 2 1 DANGER DANGER

49 INR 4 3 2,5 2 1 DANGER DANGER

50 INR 4 3 2,5 2 1 DANGER DANGER

51 Ne pas confondre 1. RESISTANCE 2. INSTABILITE

52 RESISTANCE INR inchangé à 10 mg de Sintrom Génétique: VKORC1 Vit K Epoxide Reductase C1

53 INSTABILITE Voiture italienne Camion Semi-remorque

54 INSTABILITE Sintrom Marévan Marcoumar

55 INR and hemorragic risk Italian Study on Complications of oral Anticoagulant Therapy: risk of bleeding at an INR >7: - 40 times the risk at an INR in the range 2-2,9-20 times the risk at an INR in the range 3-4,4 (Palareti et al, 1996). Makris M. and WatsonHG. The management of coumarin-induced over-anticoagulation. British Journal of Haematology 2001;114:

56 Vit K PFC SURDOSAGE Complexes prothrombi(ni)ques

57 PCC: Indications - Management of severe bleeding on VKA - Preoperative management of patients on VKA requiring an emergency intervention with risk of bleeding - Bleedings peri-operative prevention and treatment in case of congenital vitamin-k dependent clotting factor deficiency, when no specific coagulation factor of high purity is available - Trauma - PCC and new oral anticoagulants

58 PCC Dosage ETAPE 1: Définir l INR cible Hémorragie modérée, haut risque de thrombose = 2,0 2,1 Hémorragie grave, risque de thrombose modéré = 1,5 Hémorragie grave ou mettant en cause le pronostic vital, faible risque de thrombose = 1,0 ETAPE 2: Convertir l INR en complexe prothrombique (% normal) INR % 4,0 6% 3,5 8% 3,0 9% 2,5 12% 2,0 17% 1,8 20% 1,6 25% 1,3 40% 1,2 50% 1,0 100% ETAPE 3: Calculer la dose (Niveau cible [%] niveau actuel [%]) x kg de poids corporel = UI de CCP Modifié d après Schulman S, New Engl J Med Joost de Wolf Transfusieboek 2008

59 Antithrombines directes

60 HIRUDINE SEULE

61 Quoi de neuf, Docteur?

62 Levels of Action FX TF FVII FVIIIa FXa FII FIXa FIIa Monoclonal AB Fondaparinux Idraparinux Rivaroxaban,... Melagatran Dabigatran Platelet activation Fibrinogen Fibrin

63 Direct anti-thrombin Melagatran Ximelagatran Argatroban Dabigatran (oral)

64 DABIGATRAN mg/day -PO or SC

65 Dabigatran Etexilate Phase II Trials Patient type Number patients BISTRO I 1 THR* Test doses 25 mg 600 mg Comparat or * Total hip replacement Total knee replacement BISTRO PETRO 3 PETRO- II 2 EX 4 THR*/T KR Atrial fibrillatio n mg 450 mg Enoxapa rin 40 Dabigatran etexilate is currently in clinical development and not yet approved for clinical use. 100 mg 600 mg Warfarin INR 2.0 Atrial fibrillatio n 300 mg 1. Eriksson BI et al. J Thromb Haemost 2004; 2: Eriksson BI et al. J Thromb Haemost 2005; 3: Wallentin L et al. Eur Heart J 2005;26(suppl):482 abstract 4. The

66 FA: DABIGATRAN vs WARFARINE Chez les patients en FA, le dabigatran à la dose de 110 mg était associé à des taux d AVC et d embolies systémiques équivalents à ceux observés sous warfarine, avec une moindre incidence d hémorragies majeures. Comparativement à la warfarine, le dabigatran à la dose de 150 mg était associé à de plus faibles taux d AVC et d embolies systémiques, mais à une incidence d hémorragies majeures équivalente. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al; the RE-LY steering committee and investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009 ; 361 :

67 Dabigatran vs Clexane prevention 33 jours DVT 880 patients dans le groupe dabigatran étexilate 220 mg, 874 dans le groupe dabigatran étexilate 150 mg 897 dans le groupe énoxaparine. Les deux dosages de dabigatran étexilate: non-infériorité par rapport à l énoxaparine. Saignements majeurs comparables à énoxaparine, p = 0,44 sous 220 mg et p = 0,60 sous 150 mg. Elévation des transaminases et des événements coronaires aigus comparable Conclusion. Le dabigatran étexilate par voie orale s est avéré aussi efficace que l énoxaparine pour la réduction du risque de MTEV après PTH, avec un profil de tolérance comparable. Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N et al; RE-NOVATE Study Group. Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomised, double-blind, non-inferiority trial Lancet 2007 ; 37 :

68 Anti F Xa Fondaparinux- Idraparinux Rivaroxaban Others

69 RIVAROXABAN (Bayer) Xarelto High oral disponibility 10 mg once daily (fixed dose) Rapid onset of action No monitoring

70 RIVAROXABAN Post elective hip replacement R S U R G E R Y 6-8h post surgery Riva 10mg Eno 40mg P H L E B O

71 RIVAROXABAN Enoxaparine n=2224 Rivaroxaban n=2209 Incidence (%) 4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 VTE P< ,5 0 ENO 40mg RIVA 10mg

72 RIVAROXABAN Enoxaparine n=2224 Rivaroxaban n=2209 Incidence (%) 2,5 2 1,5 1 DVT P<0.01 0,5 0 ENO 40mg RIVA 10mg

73 Other Xa inhibitors Apixaban Edoxaban

74 APIXABAN (BMS) The efficacy and safety of apixaban, an oral, direct factor Xa inhibitor, as thromboprophylaxis in patients following total knee replacement 1 M. R. LASSEN, B. L. DAVIDSON, A. GALLUS, G. PINEO, J. ANSELL and D. DEITCHMAN

75 MONITORING ANTIDOTES RISQUES

76 Thrombophilie et Anticoagulation de longue durée Prof Christian CHATELAIN UCL MONT GODINNE 10/5/2011 ERASME

77 RIVAROXABAN VS CLEXANE HANCHE: RECORD 1,2,3 et 4 Réduction du risque relatif par le rivaroxaban statistiquement significative et de 39 % par rapport à l énoxaparine (0,4 % vs 0,6 % ; HR = 0,61 [IC95 % : 0,39-0,98], p = 0,039) La tolérance hémorragique similaire dans les deux groupes, à la fin du traitement actif (J12 ± 2) ou un mois après la période totale de traitement (J35 ± 4) Conclusion le rivaroxaban oral (10 mg 1x/j) statistiquement supérieur à l enoxaparine sous-cutanée (13 % vs 18 % ; HR = 0,69 [IC95 % : 0,53-0,89], p = 0,004). Turpie GG et al. 2009

78 RIVAROXABAN VS CLEXANE GENOU: RECORD 4 Résultats Réduction relative du risque thrombotique de 31,4 % dans le groupe rivaroxaban (6,9 % [67/965] vs 10,1 % [97/959]), avec une réduction absolue du risque de - 3,2 % (p = 0,012). Hémorragies majeures sensiblement plus fréquentes dans le groupe rivaroxaban (0,7 % [10/1526]) que dans le groupe enoxaparine (0,3 % [4/1508]), NS Les critères secondaires de tolérance suivants sont parfaitement semblables dans les deux groupes : - tous événements indésirables (dont 80 % survenant durant le traitement) : 24 % vs 27 % ; - évènements cardiovasculaires 0,5% vs 0,7 % ; - surinfection d hématomes hors site opératoire 0,4 % vs 0,4 %. L augmentation des transaminases hépatiques (ALAT x 3N) est plus fréquente avec l énoxaparine (1,3 % vs 2,6 %). Conclusion Phase III (RECORD), Rivaroxaban supérieur pour prophylaxie antithrombotique veineuse en chirurgie du genou par rapport à l énoxaparine Turpie GG et al. 2009

79 Rivaroxaban vs AVK dans FA ROCKET AF Etude de non infériorité, Compare Rivaroxaban (20 mg une fois par jour ou 15 mg/j en cas d insuffisance rénale modérée) à la Warfarine à dose ajustée, menée chez plus de patients en FA à risque d AVC et/ou d embolie systémique. Le rivaroxaban remplit le critère de non infériorité, avec des taux de saignements comparables dans les deux groupes de traitement.

80 RIVAROXABAN acute DVT EINSTEIN-TVP 543 patients 449 (83 %) ont pu être inclus dans l analyse per-protocole. L incidence du critère principal d'efficacité était de 6,1 %, 5,4 % et 6,6 % sous, respectivement, rivaroxaban 20, 30 et 40 mg ; elle était de 9,9 % chez les patients sous traitement standard. L incidence du critère principal de tolérance était de 5,9 %, 6,0 % et 2,2 % sous, respectivement, rivaroxaban 20, 30 et 40 mg et de 8,8 % sous traitement standard. Conclusion : Ces résultats, obtenus avec un traitement oral simple, justifient des évaluations de phase 3. Buller HR, Lensing AW, Prins MH et al. Blood 2008 ; 112 :

81 Once-daily oral rivaroxaban versus placebo in the long-term prevention of recurrent symptomatic venous thromboembolism. The Einstein-extension study. 6 à 12 mois pour thrombo-embolie veineuse aiguë Rivaroxaban 20 mg/j: réduction de 82 % du risque relatif de récidive. Faible taux de saignements majeurs (0,7 %). Buller HR. ASH 2009 [Abstract LBA-2].

82 Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after knee replacement (ADVANCE-2): a randomised double-blind trial. Publication dans le Lancet de l étude ADVANCE-2 évaluant l apixaban en thromboprophylaxie après prothèse totale de genou. Lassen MR, Raskob GE, Gallus A, Pineo G, Chen D, Hornick P; ADVANCE-2 investigators. Lancet 2010 ; 375 :

83 ADVANCE-2 investigators*. Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after knee replacement (ADVANCE-2): a randomised double-blind trial. 2,5 mg 2x/j prothèse totale de genou mieux toléré en cas d insuffisance rénale (élimination à 75 % par métabolisme hépatobiliaire et excrétion intestinale et 25 % par voie rénale. Lassen MR, Raskob GE, Gallus A, Pineo G, Chen D, Hornick P; Lancet 2010 ; 375 : *Investigateurs d ADVANCE-2 : Lassen MR, Gallus A, Pineo G, Raskob G, Ansell J, Landis JR, Elliott CG, Borris LC, Samama MM, Levine M, Bates S, Douketis JD, Ginsberg J, Hirsh J, Kearon C, Schulman S, Thomson JG, Weitz J, Turpie AG, Lee A.

84 Clinical Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of the Novel Factor Xa Inhibitor Edoxaban in Healthy Volunteers Voie orale En administration unique, tous les dosages d edoxaban, jusqu à 150 mg bien tolérés. Conclusion. L administration d edoxaban en dose unique ou multiple sans danger et bien tolérée jusqu à 150 mg, avec des profils pharmacocinétiques et pharmacodynamiques prévisibles. Essais cliniques de phases II et III dans le traitement et la prévention secondaire de la thrombose veineuse profonde et de l embolie pulmonaire ainsi que dans la prévention des AVC chez les patients en fibrillation auriculaire. Ogata K, Mendell-Harary J, Tachibana M, Matsumoto H, Oguma T, Kojima M, Kunitada S. J Clin Pharmacol 2010 Jul;50(7): Epub 2010 Jan 15

85 L essai clinique AVERROES (Apixaban versus Acetylsalicylic Acid to Prevent Strokes) a inclus 5600 patients en fibrillation auriculaire non valvulaire, à risque d AVC et chez qui les AVK ne pouvaient être prescrits. L effet de l apixaban (5 mg x 2/j) a été évalué comparativement à l aspirine (81 à 324 mg/j). L analyse intermédiaire a mis en évidence une réduction importante du risque d AVC et d embolie systémique chez les patients sous apixaban par rapport à ceux traités par aspirine. Cette analyse préliminaire a également montré une bonne tolérance de l apixaban. Signalons aussi que l étude ARISTOTLE, comparant apixaban et AVK, est en cours, ses résultats sont attendus avec encore plus d impatience.