Tous ce que vous avez voulu savoir sur la sclérose en plaque. Alain Améri Centre hospitalier de Meaux

Transcription

1 Tous ce que vous avez voulu savoir sur la sclérose en plaque Alain Améri Centre hospitalier de Meaux

2 SCLÉROSE EN PLAQUE Le passé

3

4

5 Élodie 26 ans Depuis 1 semaine «ça ne va pas» Difficulté à marcher, jambes lourdes, impression «bizarre» qui remonte jusqu au nombril, grosse fatigue, se sent épuisée Obligée de se lever plusieurs fois dans la nuit pour uriner Il y a 5 ans perte de vision d un œil lors d un match de tennis récupère en 4 heures Il y a 2 ans pendant 3 semaine «marche de travers» mais tout est rentré dans l ordre docteur. Grand sourire

6 «La puce à l oreille» Notion de poussées antérieure régressive chez une femme jeune Entièrement compatible avec l atteinte du blanc et pas d atteinte du gris Tout n est pas expliquer par une seul localisation Pas de signes systémiques

7 Les principes du diagnostic

8 La poussée apparition, réapparition, ou aggravation, en l absence d hyperthermie, de symptômes et de signes neurologiques, durant au moins 24 heures, avec régression totale ou partielle deux poussées doivent débuter à plus de 30 jours d intervalle. La progression est définie par une aggravation continue sur 6 voire 12 mois.

9 Tout était simple avant McDonald Aucun test diagnostique spécifique examen anatomo-pathologique du système nerveux central La démarche diagnostique dans la SEP est donc purement phénoménologique

10 2. L'étape de la combinatoire Les trois critères : la dissémination des lésions dans l'espace la dissémination des lésions dans le temps L'inflammation chronique du système nerveux central Comment les satisfaire?

11 Le critère spatial la clinique les potentiels évoqués l'irm critères de Barkhof aucune spécificité

12

13 Spectroscopie par IRM NAA : Nacetyl aspartate (fonctionnement, densité axonal) Cho : choline témoin de l inflammation et de la démyélinisation Myo :Myoinositol degrés de gliose Myo Plaque «gliotique» Plaque «inflammatoire et démyelinisante»

14 Critères de Barkhof - au moins 3 des 4 critères suivants une lésion prenant le gadolinium ou 9 lésions hyperintenses en T2 au moins 4 lésions périventriculaires au moins 1 lésion infratentorielle au moins 1 lésion juxtacorticale - une lésion médullaire peut se substituer à une lésion encéphalique.

15 Le critère temporel la clinique l'irm encéphalique

16 La place de l IRM dans le diagnostic ET Ou 3 mois

17 Minimum = 30 jours Deux poussées distinctes Une poussée, début de la progression 1er épisode 2 ème épisode Début de la progression une poussée

18 le critère inflammatoire: Le LCR non obligatoire trois paramètres : bandes oligoclonales d IgG (le plus important mais aspécifique) L isoélectrofocalisation index IgG (rapport IgG LCR / IgG sérum sur Alb LCR/ Alb sérum) = synthèse intrathécale d IgG élevé (> 0,7) chez 70 à 80% des SEP cliniquement définie. L immunofixation réaction lymphocytaire 35% des SEP cliniquement définie (comprise entre 5 et 50/mm 3)

19 PL : quels patients et quand? épisode de démyélinisation isolé prédiction de l évolution vers une SEP définie cliniquement Sensibilité 96% valeur prédictive positive 49% valeur prédictive négative 95% combinaison de l'analyse du LCR et de l'irm valeur prédictive positive de 63% valeur prédictive négative de 100%

20 La classification diagnostique de Mc Donald (2001) Catégorie Spatial Temporel Inflammatoire SEP SEP possible

21 Le diagnostic en pratique Deux épisodes et, cliniquement, au moins deux lésions L IRM encéphalique? La PL?

22 Le diagnostic en pratique (2) Deux épisodes et, cliniquement, une seule lésion L IRM!!! diagnostic différentiel diagnostic positif (selon Barkhof?) Si positif, la PL? Si négatif, PEV et PL!!!

23 Le diagnostic en pratique (3) Un épisode et, cliniquement, au moins deux lésions L IRM Critère temporel attendre le 2è épisode clinique? PL? (Poser) répéter l IRM? (McDonald( McDonald)

24 Le diagnostic en pratique (4) Un épisode et, cliniquement, une seule lésion L IRM!!! diagnostic différentiel diagnostic positif (selon Barkhof?) Si positif, pour Poser: PL pour McDonald: : 2è IRM Si négatif, pour Poser: Potentiels évoqués et PL pour McDonald: : PEV et 2è IRM

25 Conclusions Simple et complexe L IRM «en hausse» constante! La PL et les PEV? Raison garder et laisser du temps au temps...

26 ELODIE 2 Mais alors docteur je risque de transmettre la maladie a mes enfants?

27 Une maladie génétique? familiales dans 3% à 12% des cas. RR x 15 si un cas de SEP dans les ascendant 1er degrés vrai jumeaux risque 20 à 40%, faux jumeaux inférieur à 5% Europe du Nord : fréquence des antigènes HLA-A3, A3, B7, DW2 et DR2 individus porteurs HLA DR15 = risque x3 de faire la maladie

28 Méthode dite "criblage anonyme du génome" gènes = récepteur IL-2 2 et IL-7 Odds ratio pour la SEP de 1.2 (faible) Mais le risque de se tromper est lui aussi très faible (P = 5.84x 10-12)

29 Les jumeaux monozygote peuvent présenter de grandes différence morphologiques = facteurs Epigénétique au maximum du concept ce que mange le grand père a une influence sur la vie du petit fils

30 GENETIQUE DRB 11 DQB ECL 1 DRB Favorisant Neutre Protecteur Martinique EPIGENETIQUE? NMO NMO NMO 1980 NMO 1990 NMO 2000 NMO 2010 ENVIRONNEMENT Migration Parasitose Exposition solaire Guadeloupe Effet de la migration le cas des Antilles (french west india) (cabres et al brain : 2899)

31 Eradication du parasitisme intestinal en martinique cas incidence SEP Shistosomiase (%) Ascaridiose (%) Ankylostomiase (%) Tricocephalose (%) J Neural Sci 2007 Lutte anti-parasitaire Incidence SEP 2.027/10 5

32 Epidémiologie sex-ratio 1,7/1 FR x 1,4 Augmentation du ratio F/H 70% des cas entre 20 et 40 ans, (M 30) première cause non traumatique de handicap sévère acquis du sujet jeune Prévalence : 93.3/ en France ( patients) incidence : 3.7 a 7/ (4000 nouveaux patients /an)

33 prévalence varie entre le sud (6/100000) et le Nord (110/100000) blancs caucasiens >> Esquimaux, Indiens d'amérique

34 prédisposition génétique (polygénique) + exposition à des facteurs exogènes à un moment propice

35 ELODIE 3 Mais alors docteur je vais me retrouver dans un fauteuil roulant?

36 HISTOIRE NATURELLE 22 ans du début 15% PP 5 ANS 50% besoin d une canne 50% fauteuil 85% RR 26 ans du début ANS 50% SP et 50% besoin d une canne 90% SP 30 ans du début 83% besoin d une canne Reproduit de Weinshenker, 1989 ~ 34% fauteuil

37 Facteurs pronostics Bon pronostic évolutif Début par une NORB Sexe féminin Long délai entre les deux première poussées Nombre faible de poussée au début de la maladie Absence de handicap après 5 ans Pas de relation entre le type clinique du premier événement et la possibilité de transformation en SEP confirmée

38 Hétérogénéité évolutive EDSS 7 R 25% 4 PP 15% R-SP P-R 80% débute par R Début IRM symptôme Début Phase progressive

39 Hétérogénéité clinique Formes fulminantes S é v é r i t é - ADEM - Marburg Formes isolées - Neuropathie optique - Myélite transverse SEP RR et SP «SEP bénignes» Formes restreintes - Devic - Balo - Myélite récurrente Progressives - Myélopathie chronique - Syndromes cérebelleux Chronicité

40 Hypothéses Lucchinetti C. AAN avril 2002 Démyélinisation Axonopathie Type I - Inflammation périveineuse - remyelinisation ++ Type II - Inflammation périveineuse - dépôt d Ig et complément Type III - Inflammation - apoptose des oligodendrocyte Type IV - Inflammation - anomalie axonale Heterogeneity of multiple sclerosis lesions: implications for the pathogenesis of demyelination. Ann Neurol Jun;47(6):

41 SEP et auto-anticorps anticorps plus grande fréquence des maladies autoimmunes polyarthrite rhumatoïde rectocolite hémorragique maladie de Basedow anti-corps anti N dans 26% des formes rémittentes 30% des formes progressive antiphospholipides dans 6 à 20% des cas Isolée aucune valeur Si signe généraux recherche d'une affection systémique

42 SEP / médecine interne Articulaires: polyarthralgies Sjögren,, sarcoïdose, lupus Cutanés aphtes : Behcet purpura :Vascularite: (PAN) érythème: Lupus Livédo: : syndrome des antiphospholipides, Sneddon xanthomes: xanthomatose cérébrotendineuse hyperpigmentation: adrénoleucodystrophie Vitiligo: ataxie-télangiectasie télangiectasie Phanères mèche blanche: uveonévraxite (Vogt-Harada) Alopécie: lupus, uveonévraxite (Vogt-Harada) Cheveux clairsemés: adrénoleucodystrophie Antécédents infectieux Lyme,, HIV, Syphilis Oculaires Uvéite: Behcet, sarcoïdose rétinite pigmentaire: mitochondriopathie, Refsum cataracte: xanthomatose cérébrotendineuse Digestifs cirrhose: myélopathie hépatique Glossite : déficit en B12 Gynécologiques fausses couches: lupus, syndrome des antiphospholipides Rénaux protéinurie : Lupus, PAN, PTT Vasculaires phlébites: Lupus, syndrome des antiphospholipides,, vascularites AVC: lupus, vascularites HTA: PAN, lacunes multiples Insuffisance surrénale adrénoleucodystrophie

43 ELODIE 4 Docteur mon neurologue a essayé de m expliquer le traitement mais il était pressé et je n ai rien compris.

44 INDICATIONS THÉRAPEUTIQUES

45 TT de la poussées La méthylprednisolone IV 1g/j en plus de 3 heures, pendant 3 jours, réduit la durée des poussées (3 études niveau 2). Aucun relais per os. Les poussées avec peu de symptôme ou rapidement régressives peuvent ne pas être traitées. La corticothérapie per os n est pas recommandée (beck NejM ) échanges plasmatiques ( niveau 2)

46 TRAITEMENTS ACTUELS ET FUTUR IV Injectables Rebif Betaseron Copaxone Avonex Novantrone Tysabri Orals FTY 720 Fampridine ambulation indication? IV BG 12 Oral Fumarate Teriflunomide Campath Rituximab Daclizumab

47 Traitement de fond Acetate Glatiramer IFN β-1b (Copaxone ) (Betaferon ) IFN β-1a (Rebif ) 2002 IFN β-1a (Avonex ) 1996 Type mixture Recombinant Recombinant Recombinant Polypeptide protein protein protein Injection SC SC SC IM Administration /jours /2jours 3x/semaine 1/semaine Dosage 20 mg 250 µg (8 MIU) 44 µg 30 µg

48 autoject Copaxone Auto Injecteur Rebiject autoject 2.25 Betaferon

49 POURQUOI TRAITER? AVEC QUOI TRAITER? QUAND TRAITER? COMBIEN DE TEMPS TRAITER? ET LES FORMES AGRESSIVES? L AVENIR

50 Effets des IM sur la fréquence des poussées Taux de poussées annuelles 3 32% différence 2,5 NS différence 2 1,5 1 0,5 0 NS différence 34% différence 32% différence 29% différence 1.6 MIU 8 MIU Placebo 30µg Placebo 22 µg 44µg Placebo 20 mg Placebo IFNβ1b IFNβ1a-Avonex IFNβ1a-Rebif GA William H. Stuart, MD;Stanley Cohan, MD;John R. Richert, MD; and Anat Achiron, MD. Selecting a disease-modifying agent as platform therapy in the long-term managemet of multiple sclerosis. Neurology 2004;11:S19-S27

51 Effets des IM sur la progression du handicap Patients avec une aggravation progressive continue (%) * * 1.6 MIU 8 MIU Placebo 30µg Placebo 22 µg 44µg Placebo 20 mg Placebo IFNβ1b IFNβ1a-Avonex IFNβ1a-Rebif GA William H. Stuart, MD;Stanley Cohan, MD;John R. Richert, MD; and Anat Achiron, MD. Selecting a disease-modifying agent as platform therapy in the long-term managemet of multiple sclerosis. Neurology 2004;11:S19-S27

53 Études Comparatives Head to Head Résumé des Paramètres Principaux d évaluation (PP) EVIDENCE PP (% de patients sans poussées) Rebif 44 > Avonex INCOMIN PP (% sans poussées,, sans nouvelles lésions T2) Betaferon > Avonex BECOME PP (lésions( acitves combinées) Pas de différences significatives entre Betaseron et Copaxone REGARD PP (Délai( moyen de survenue de la 1ère poussée sous traitement) Pas de différences significatives entre Rebif 44 and Copaxone BEYOND PP (Risque( de faire une nouvelle poussée (rechute) Pas de différence significative entre INF-β (500 and 250 mcg) et Copaxone

56 PRESCRIRE UN IMMUNOMODULATEUR EFFICACE MAIS Sur les Poussées +++ Sur la Progression Tôt Longtemps Sans risque «Officialise» la SEP Tolérance Adhérence Expérience du prescripteur Immunogénicité

57 Toujours élodie. Sous Rebismart 3 injections par semaine Bonne tolérance Mais a présenté il y 2 mois un syndrome vestibulaire aiguë ayant nécessité des bolus de solumedrole pendant 3j CAT?

58 Taux annualisé des poussées comparaison des études 2 1,8 1,6 1,4 1,2 28% 18% 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Copaxone Avonex 34% 32% 68% 50% 32% 55% / 53% 58% / 55% Betaseron Rebif (PRISMS) Tysabri (AFFIRM) Rituximab (phase II) BG-12 (phase II) FTY720 (phase II) H H Cladribine (CLARITY)

59 Taux annualisé de poussée 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2-56% -56% 0,1 0 0,77 0,35 0,36 Placebo FTY 1,25mg FTY 5mg n=93 n=92 n=92

60 Efficacité du fingolimod versus IFNbeta 1a Impact du traitement sur le taux annuel de poussées (patients en intention de traités)

61 FINGOLIMOD NEJM : Le fingolimod agit sur le système Immunitaire et le SNC modulant les récépteurs Sphingosine-1-phosphate des lymphocytes et des Cellules du SN

62 TYSABRI Mécanisme d'action Cannella B, et al. Ann Neurol. 1995;37: ; Yednock TA, et al. Nature. 1992;356:63-66.

63 Pourcentage de patients sans aucune activité clinique et IRM ( 2 ans ) Clinique 72 % sans poussées 36,7 % sans activité de la maladie 83 % sans progression du handicap Patients sans activité de la maladie % TYSABRI (n=600) 36,7 Placebo (n=304) 7,2 p < % sans nouvelles lésions T2 97 % sans lésions Gd+ IRM D après Havrdova E.. ECTRIMS 2007 Poster P567

64 Gilles 36 ans Depuis 3 ans sous tysabri EDSS 3 Se plaint depuis 1 mois de difficultés mnésiques et sa jambe gauche à tendance à traîner

65 Des risques LEMP avec le Tysabri : Risque de 1 à 8 /1000

66 NEJM 361: deptember 10, 2009

67

68 Indications TYSABRI et GILENYA indiqué en monothérapie comme traitement de fond des formes très s actives de SEP rémittenter pour : - Les patients n ayant n pas répondu r à un traitement complet et bien conduit par interféron ron ou copaxone 1 poussée e au cours de l annl année e précédente et à l IRM cérébrale c 9 T2 ou 1 Gd+ - Les patients présentant une SEP rémittente r sévère s et d éd évolution rapide 2 poussées invalidantes au cours d une d année et à l IRM cérébrale c 1 Gd+ ou significative de la charge lésionnelle l en T2

69 Immunosuppresseurs usuels Mitoxantrone Anthracendione TH1 Agit sur B et T SEP agressive, réfractaire r aux traitements fréquence poussée 68%/ PCB progression aménorrh norrhée e 7% < 35 ans leucémie 0.23% cardiotoxicité quand > 140mg/m 2 (1) Edan G et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997; 62: (2) Van de Wyngaert FA et al. Acta Neurol Belg 2001; 101: (3) Hartung HP et al. Lancet 2002; 360: (4) Weinstock Guttman B et al. Arch Neurol 2006; 63: (5) Le Page E et al. Rev Neurol (Paris) 2006; 162: Cyclophosphamide Alkylant Agit sur B et T TH1 TH2 SEP agressive, réfractaire r au traitement Stabilise Effet sur SP sans poussée e < 0 cancer secondaire cystite hémorragiqueh (1) Weiner HL et al. Neurology 1993; 43: (2) The Canadian Cooperative Multiple Sclerosis Study Group. Lancet 1991; 337: (3) Hohol MJ et al. Mult Scler 1999; 5: (4) Gobbini MI et al. J Neuroimmunol 1999; 99: (5) Zephir H et al. J Neurol Sci 2004; 218: (6) Gladstone DE et al. Arch Neurol 2006; 63:

70 ALEMTUZUMAB Anti CD52 Phase III lymphocyte The CAMMS223 NEJM 2008; 359:

72 Novantrone (mitoxantrone) Rebif Interferon beta 1-a Administration orale I.V. Sous cutanée Copaxone Tysabri (Natalizumab) Aujourd hui Extavia Interferon beta 1-b Fingolimode demain BG 12 fumarate terflunomide Mabcampath (Alemtuzumab) Mabthera (Rituximab) Zenepax Daclizumab) Long terme

73 INDICATIONS THÉRAPEUTIQUES A VISÉE SYMPTOMATIQUE

74 Vitamin D Is Back 500 articles publiés depuis 2005, 80 entre Janvier et Octobre 2012 Regain d'intérêt En raison de la fréquence réduite de SEP dans les populations supplémentés en vitamine D

75 Vitamin D et SEP L'utilisation régulière de vitamine D est recommandée La dose recommandée n est pas évaluée Une augmentation de 10 nmol/l du taux de vit D Réduit le risque de poussée de 12%. Mais des études randomisées en double aveugle seront nécessaires.

76 La fatigue amantadine 200 mg /j (niveau 2).

77 La douleur Névralgie du trijumeau : d abord carbamazépine gabapentin lamotrigine Douleurs de type cordonal postérieur: tricycliques antiépileptiques Spasmes toniques douloureux : carbamazépine, gabapentin, lamotrigine, clonazépam Douleurs de la neuropathie optique : MP

78 Les tremblements mouvements anormaux les plus fréquents clonazépam, primidone isoniazide propanolol thalamotomie et stimulation cérébrale profonde du thalamus?

79 La spasticité Chercher l épine irritative : infections urinaires fécalomes escarres douleurs

80 kinésithérapie indispensable en dehors des poussées pour prévenir rétractions musculaires limitations articulaires et attitudes vicieuses par mobilisation passive des membres séances d étirement musculaire prolongé et postures d inhibition de la spasticité proscrire les exercices contre résistance des muscles spastiques

81 Traitements médicamenteux baclofène, dantrolène, benzodiazépines, gabapentin baclofène intrathécal pompe sous- cutanée

82 toxine botulique Injection intramusculaire efficacité démontrée en cas de spasticité focale avec retentissement fonctionnel Interventions chirurgicales fonctionnelles neurotomies et radicotomies plus rarement pratiquées depuis l utilisation du baclofène intrathécal

83 Troubles vésico-sphinctériens sphinctériens recherchés systématiquement par l interrogatoire et catalogue mictionel résidu post-mictionnel? échographie (supérieur à 100 ml) en l absence de résidu post-mictionnel hyperactivité vésicale traiter par anticholinergiques oraux oxybutynine (ditropan) ou imipraminiques en présence d un résidu post-mictionnel examen uro-dynamique permet de faire la part entre deux situations dysynergie vésico-sphinctérienne sphinctérienne : alpha- bloqueurs (xatral); + auto-sondage intermittent hypoactivité vésicale avec dysurie : auto- sondage

84 ELODIE le retour Et le bébé c est pour quand?

85 Grossesse pas de modification du risque obstétrical et néonatal pas d influence de l anesthésie péridurale ou de l allaitement Pas de poussées pendant la grossesse augmentation du risque de poussée dans les 3 mois suivant la grossesse Pas d aggravation du handicap en raison de la grossesse

86 les oestroprogestatifs pas d influence de la contraception sur la maladie l influence de l hormonothérapie substitutive de la ménopause n a pas été étudiée

87 traumatismes corporels et stress Y compris chirurgicaux aucune relation avec l apparition des poussées de manière générale le patient ne doit pas être surprotégé

88 SEP / Vaccination DECLENCHE, REACTIVE LA SEP? Par stimulation immuno dans SNC? Par mimétisme moléculaire?

89 épisodes démyélinisant du snc / vaccin Nombreux Vaccins ADEM OU SEP Vaccin Hépatite B : 0.54 à 1 / Doses

90 vaccin HB/sep Ascherio (N. Eng J. Med : ) Nurse s Health study cas témoin 192 SEP / 534 contrôles RR 0.9 ( ) Sadovnick (Lancet Lancet : :549-50) Ados canadiens vaccination HB vaccinés (92-98) / non vaccinés (86-92) 5 SEP après / 9 SEP avant Pas d augmentation de l incidence de la SEP

91 tous vaccins/sep Touzé (rev 121 SEP/121 Témoins tous vaccins OR = 1.4 ( ) 60 j HB OR = 1.7 ( ) 60 j Non significatif Confavreux (N. Eng J. Med : ) 643 SEP rémittentes d EDMUS tous vaccins RR = 0.71 ( ) HB RR = 0.67 ( ) 2.17) Non significatif rev.. Neurol. : & agence du médicament)

92 Vaccination Les vaccinations peuvent être proposées dans les mêmes indications (professions exposées, voyages, etc.) et avec les mêmes risques que dans la population générale augmentation du risque de poussée au décours d une infection virale commune intercurrente (à distinguer des pseudo-poussées poussées des états fébriles)

93 La Prise en charge du patient Les Réseaux n azur (prix d appel local) :