Projet de thèse. Du dépistage à la guérison, quelle stratégie de «Test and Treat» de l hépatite C chronique dans les pays à ressources limitées?

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1 Projet de thèse Léa DUCHESNE Du dépistage à la guérison, quelle stratégie de «Test and Treat» de l hépatite C chronique dans les pays à ressources limitées? Sous la direction de : Karine LACOMBE Unité d accueil : Inserm UMR-S1136, Equipe 2, «Epidémiologie de la grippe et des hépatites virales : risque, pronostic et stratégies thérapeutiques» Ecole doctorale : ED 393 Pierre Louis de Santé Publique : Epidémiologie et sciences de l'information biomédicale Direction : Dominique COSTAGLIOLA

2 I. Contexte L organisation mondiale de la santé (OMS) estime que 170 à 180 millions d individus, soit 3% de la population mondiale, sont infectés par le virus de l hépatite C (VHC)(1), dont au moins 80% vivent dans des régions à ressources limitées (2) où l accès au dépistage et au traitement reste en 2015 très insuffisant. Pourtant, l histoire naturelle de l hépatite C conduit chez les 80% de porteurs chroniques du virus à une maladie terminale du foie (cirrhose et cancer) dans 30% des cas environ (3). Ces données de morbidité sont aggravées par la présence de cofacteurs comme le VIH ou l exposition à l aflatoxine, très fréquents en Afrique sub-saharienne en particulier. La dernière enquête «Global Burden of Diseases» publiée en 2015 a d ailleurs montré que les décès par hépatite virale (le VHC en étant la 2eme cause) appartiennent aux dix causes de décès les plus fréquentes dans le monde, avant la tuberculose ou le paludisme (4). L hépatite C est donc devenue pour les populations des pays à ressources limitées un problème important de santé publique avec deux enjeux principaux : le diagnostic et la prise en charge thérapeutique. Sur le plan du traitement, la nouvelle génération d antiviraux directs agissant sur le VHC a déjà apporté un changement majeur de paradigme dans les pays du Nord. Mais au-delà de l accès au traitement, dont le défi est en passe d être relevé dans les pays du Sud grâce à l implication des associations, des organisations non gouvernementales et des agences internationales, l accès à un dépistage à large échelle, à une prise en charge clinique et à un suivi de qualité, adaptés aux spécificités de la pathologie et des nouveaux traitements, représente un enjeu majeur pour les professionnels de soins. II. Problématique Alors que l accès au traitement de l hépatite C va s accélérer dans les cinq ans à venir dans les pays à ressources limitées, les modalités de dépistage, d identification des personnes à traiter, du suivi sous traitement et de contrôle de la guérison ne sont pas encore établies. L objectif de ce travail de thèse est de tirer parti de la mise en place de l essai TAC (Treatment Hepatitis C in Africa) ANRS et de ses études ancillaires (ANRS et projet de formation soutenu par le Sidaction) menés au Sénégal, Cameroun et en Côte d Ivoire pour définir la meilleure stratégie de dépistage et d accompagnement des patients infectés par le VHC avant, pendant et après traitement, qui serait reproductible à grande échelle dans les pays à ressources limitées. L essai TAC est le premier essai thérapeutique pilote de traitement de l hépatite C par sofosbuvir et ribavirine (pendant 12 ou 24 semaines selon le type de VHC) en Afrique Sub-Saharienne (financement ANRS et Sidaction). III. Méthodes Il s agit d un programme de recherche intégré qui comporte 3 volets principaux. A. Evaluation des performances de l antigène core du VHC comme outil de diagnostic et de suivi sous traitement de l hépatite C chronique Le premier objectif de ce projet doctoral sera l évaluation des performances de l antigène core du VHC comme outil de dépistage de l hépatite C chronique et d évaluation de la guérison après traitement, grâce à un partenariat avec le Centre Pasteur du Cameroun (étude ANRS 12336) qui permettra également la mise au point d un test rapide de l Ag core VHC. L exécution de la première phase de cet objectif repose sur le principe que l antigène core du VHC est détectable et/ou quantifiable chez les personnes séropositives pour le VHC en ELISA et avec un ARN du VHC quantifiable : cela nécessite de tester des échantillons biologiques positifs en anticorps anti-vhc par ELISA et avec un ARN du VHC quantifiable en PCR (issus de sujets porteurs chroniques du VHC), des sera positifs en anticorps anti-vhc par ELISA et avec un ARN du VHC négatif en PCR (issus de sujets guéris du VHC, soit spontanément soir après traitement), et des échantillons

3 séronégatifs en anticorps anti-vhc par ELISA (issus de sujets non infectés par le VHC). Pour ce faire on utilisera 1000 sera provenant de patients suivis au Centre Pasteur de Yaoundé et répondant à ces profils virologiques. Si l efficacité de cette technique est confirmée elle pourrait alors permettre le développement d un test rapide, ce qui fait d ailleurs l objet de la 3 ème partie de ce volet, qui rendrait possible la mise en place de campagnes de dépistage en une étape et à grande échelle dans les pays en développement et ainsi jouer un grand rôle dans la prévention contre l hépatite C. La deuxième phase porte sur l étude des performances de la quantification de l antigène core du VHC comme outil d évaluation de la guérison d une hépatite C chronique sous traitement. Pour cela on évaluera la cinétique de l antigène core du VHC chez les sujets bénéficiant d un traitement par antiviraux directs avant mise sous traitement puis en cours de traitement, et enfin 3 mois après la fin du traitement (correspondant au point d évaluation de la réponse virologique soutenue à 3 mois d arrêt des antiviraux, signant ainsi la guérison du patient). Ces deux premières parties auront comme objectifs secondaires la mise en évidence de facteurs socio-démographiques ou immuno-virologiques, comme le statut VIH ou le niveau d immunodépression en cas d infection par le VIH par exemple, pouvant entraîner une modification des performances de la quantification de l antigène core du VHC comme méthode de diagnostic ou de suivi. La troisième phase concerne le soutien au développement technologique d un test rapide de dépistage de l Ag core du VHC de type POC (Point of Care), avec la mise à disposition des résultats de validation de la technique automatisée et d échantillons biologiques déjà caractérisés sur le plan virologique. Pour ce faire, un partenariat avec une firme de biotechnologie sera recherché. Des contacts ont été pris avec plusieurs d entre elles et s inscrit dans un partenariat international coordonné par l initiative «Strategy for hepatitis C » de FIND, organisme au cœur d un partenariat public-privé sur la question des maladies négligées dans les pays du Sud (5). B. Définition d une stratégie optimale de suivi des patients sous traitement anti-vhc Le deuxième objectif de ce projet de thèse sera de déterminer le type de suivi clinico-biologique, avant et sous traitement, le plus coût-efficace en intégrant les données d efficacité et de tolérance du traitement anti-vhc par sofosbuvir et ribavirine sur 12 ou 24 semaines obtenues au cours de l essai TAC - ANRS Cet essai a prévu dans sa méthodologie une collecte de données sur l observance des patients au traitement ainsi que sur leur qualité de vie qui seront mesurées afin de quantifier l impact du traitement par antiviraux oral et de ses effets secondaires sur ces deux paramètres, qui conditionnent en partie la réussite de la thérapie contre l hépatite C. Les analyses coût-efficacité de la prise en charge globale s effectuera en collaboration avec l équipe du SESTIM UMR912 (S. Boyer et P. Carrieri), spécialisée dans les approches médicoéconomiques des stratégies de traitement en Afrique Sub-Saharienne (6). Cette phase du projet doctoral intègrera également l évaluation de la performance de scores permettant de dépister la cirrhose (les patients cirrhotiques devant bénéficier d une prise en charge spécifique posttraitement) : le score FIB-4 et le score APRI. Ces deux scores font partie des tests préconisés par l OMS en situation de ressources limitées (7). Le gold standard de comparaison sera l élastométrie impulsionnelle disponible dans les pays concernés grâce à d autres études en cours (par exemple le projet IeDEA en Côte d Ivoire). C. Conceptualisation, mise en place et évaluation de formations portant sur la prise en charge et l éducation thérapeutique du patient infectés par le VHC Enfin, ce projet de thèse aura pour troisième objectif d évaluer deux projets de formation mis en place dans le cadre de l essai TAC (financement Sidaction et Expertise France).

4 Le premier projet de formation s adresse aux équipes participant à l essai TAC qui la recevront avant l initiation de ce dernier. Elle aura dans un premier temps pour but de dispenser les informations nécessaires à la mise en place de l essai et portera donc sur le thème de l'hépatite C, la prise en charge clinique des patients infectés par le VHC et les modalités de l essai. Un second objectif de cette formation sera de dispenser aux équipes de soins pluriprofessionnelles une formation à l Education Thérapeutique du Patient (ETP) infecté par le VHC. Pour cela, deux sessions seront organisées : une première session de formation initiale à l'etp, utilisant les outils pédagogiques que l'on a l'habitude d'employer en France. La deuxième session visera à concevoir avec les participants un nouvel outil, un classeur imagier pour la prise en charge du VHC, adapté au contexte de chaque site pour les futures séances d'etp. Le second projet consiste en la mise au point d un module de formation par e-learning à propos de la prise en charge et du traitement de l hépatite C (épidémiologie, modes de transmission, prévention de la transmission, grands principes du diagnostic et du suivi, traitement) afin d assurer une formation continue dans le temps, avec une auto-évaluation des connaissances de chacun. L évaluation de ces deux projets permettra de définir l impact de ces deux modalités d enseignement sur la qualité de la prise en charge des patients et de voir si elles conviennent au contexte dans lequel ils auront été mis en place. Les premiers résultats de l évaluation du premier projet de formation ainsi que les conclusions du deuxième volet de notre projet de recherche, sur l évaluation de l observance et de la qualité de vie au cours du traitement des patients de TAC, permettront en outre de définir au mieux le programme du module d e-learning. Ainsi, cette dernière partie de notre projet de recherche vise à s inscrire dans une optique de promotion de la santé en apportant des connaissances sur la faisabilité et l efficacité de la mise en place d une formation à moyen et long-terme sur la prise en charge des patients atteints d hépatite C dans les pays à ressources limitées. IV. Echéancier des travaux Le travail de thèse s étalera sur une période de 3 ans : - Elle débutera par l étude des performances de la quantification de l antigène core du VHC comme outil de dépistage (septembre-décembre 2015) qui débouchera sur la rédaction d un premier article à la fin de cette période (février 2016). - Puis auront lieu la conceptualisation et la mise en place des formations (septembre septembre 2016). L analyse de l impact de cette intervention se fera au cours des 6 mois suivants sa fin et fera l objet d un deuxième article (mars 2017). - Le volet concernant la définition du package minimum d examens cliniques et biologiques nécessaires au suivi thérapeutique des patients utilisera les données collectées lors de l essai TAC (décembre 2015-septembre 2017). - Au cours de cette période seront aussi collectées et analysées les données de quantification de l antigène core du VHC utilisée comme outil de suivi sous traitement. Ces données seront analysées (septembre 2017-mars 2018) et donneront lieu à un troisième article sur les performances de l'antigène core comme outil de diagnostic de la guérison de l hépatite C après traitement. - Enfin, un quatrième article proposera une stratégie optimale de dépistage et de suivi sous traitement des patients infectés par le VHC dans les pays à ressources limitées (mars 2018 Septembre 2018) V. Résultats attendus Au terme du projet doctoral une stratégie de prise en charge de l hépatite C chronique adaptée aux pays à ressources limitées pourra être proposée pour faciliter un déploiement de qualité du traitement du VHC, en particulier en Afrique sub-saharienne. Abordant cette problématique dans

5 son ensemble, du dépistage à la guérison, grâce à une approche pluridisciplinaire alliant épidémiologie et évaluation en santé, elle pourra servir de référentiel pour les stratégies de «Test and Treat» dont l intérêt sera d être applicable en contexte endémique pour une prise en charge décentralisée à large échelle de de l hépatite C chronique. VI. Bibliographie 1. OMS Hépatite C [Internet]. WHO. [cité 22 avr 2015]. Disponible sur: 2. Mohd Hanafiah K, Groeger J, Flaxman AD, Wiersma ST. Global epidemiology of hepatitis C virus infection: new estimates of age-specific antibody to HCV seroprevalence. Hepatol Baltim Md. avr 2013;57(4): Boyer N, Marcellin P. Natural history of hepatitis C and the impact of anti-viral therapy. Forum Genoa Italy. mars 2000;10(1): GBD 2013 Mortality and Causes of Death Collaborators. Global, regional, and national age-sex specific all-cause and cause-specific mortality for 240 causes of death, : a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study Lancet. 10 janv 2015;385(9963): hepatitisc_2014.pdf. Last accessed April 23rd Boyer S, March L, Kouanfack C, Laborde-Balen G, Marino P, Aghokeng AF, Mpoudi-Ngole E, Koulla-Shiro S, Delaporte E, Carrieri MP, Spire B, Laurent C, Moatti JP; Stratall ANRS 12110/ESTHER Study Group. Monitoring of HIV viral load, CD4 cell count, and clinical assessment versus clinical monitoring alone for antiretroviral therapy in low-resource settings (Stratall ANRS 12110/ESTHER): a cost-effectiveness analysis. Lancet Infect Dis Jul;13(7):