Les médicaments des essais cliniques

Transcription

1 Les médicaments des essais cliniques Pierre-Olivier Girodet Pharmacologie

2 Pourquoi les essais thérapeutiques? Seul moyen d'obtenir des preuves fiables de l'efficacités d'un traitement Preuve qu'un traitement permet d'atteindre l'objectif thérapeutique pour lequel il est prescrit Limites du raisonnement physiopathologique L'extrapolation d'un bénéfice clinique à partir des mécanismes d'action des traitements a été pris à défaut à de très nombreuses reprises

3 Exemple : Antiarythmiques Après infarctus, l'existence d'extrasystoles ventriculaires (ESV) augmente le risque de mort subite Les antiarythmiques de classe 1 suppriment les ESV A partir de ces données, ces traitements ont été prescrits pour prévenir la mort subite... sans essai sur critères cliniques...

4 CAST (1991) DC / n mortalité groupe AA 39 / 432 9% groupe contrôle 18 / 423 4% RR=2.13, p< DC induits par le traitement aux USA + que la guerre du Vietnam

5 Démontré Antiarythmiques en post-infarctus Extrasystoles ventriculaires Démontré Mort subite Flécaïnide Spéculatif non vérifié dans la confrontation à la réalité

6 Quels médicaments?

7 Traitement de la recherche Traitement à l étude Traitement de comparaison Placebo Produit de référence Circuit des produits Insu

8 Traitement à l étude Classe pharmacologique Description du médicament expérimental Physico-chimie : Nom IUPAC International Union of Pure and Applied Chemistry Code ATC Spécialité, substance active Excipients Galénique, mode d administration Contre-indications, précautions d emploi Etablissement pharmaceutique autorisé responsable de la libération du médicament expérimental dans la CE

9 Code ATC Classification Anatomique, Thérapeutique et Chimique Niveau 1 : Groupe anatomique principal 1 lettre pour chacun des 14 groupes principaux Niveau 2 : Groupe thérapeutique principal 2 chiffres Niveau 3 : Sous-groupe thérapeutique /pharmacologique 1 lettre Niveau 4 : Sous-groupe chimique/thérapeutique/pharmacologique 1 lettre Niveau 5 : Principe actif individuel ou association de principes actifs 2 chiffres

10 Exemple de code ATC N Système nerveux N05 Psycholeptiques N05B Anxiolytiques N05BA Benzodiazépines N05BA01 Diazépam

11 Traitement de comparaison Classe pharmacologique Description du médicament expérimental Physico-chimie : Nom IUPAC Code ATC Spécialité, substance active etc

12 Circuit des produits (1) Fourniture Laboratoire pharmaceutique Achat Importation Pharmacie hospitalière Conditionnement Principe actif : déconditionnement / reconditionnement Placebo Fabrication Etude de stabilité

13 Etiquetage des produits Promoteur : nom et adresse Référence de l'essai Médicament expérimental formule intégrale, n lot fabrication, date péremption Indications nécessaires à la bonne conservation - Inscription : «Utilisation sous stricte surveillance médicale (article R du code de la santé publique)»

14 Circuit des produits (3) Expédition et gestion des produits Cahier dispensation Stockage Local T Sécurité Produits non utilisés Retour Comptabilité Destruction (sur demande du promoteur)

15 Traitements associés Autorisés Traitement des comorbidités Exacerbations de la maladie Interdits Même classe thérapeutique / traitement à l étude Autre classe thérapeutique Délai entre arrêt et visite

16 Les médicaments des essais cliniques Placebo Pharmacologie

17 Placebo Préparations pharmaceutiques Pilules Comprimés etc Dépourvues de tout principe actif Contenant uniquement des produits inertes Prescription But psychothérapique Elimination du facteur psychique pour comparer l action réelle de médicament présenté sous forme identique

18 Effet placebo Modification de l'état de santé ou de bien-être d'un sujet non explicable par une propriété pharmacologique connue du médicament a priori, en rapport avec le contexte psychologique lié à la prescription, son environnement, ou la confiance du malade dans l'efficacité du médicament Observé avec des traitements non médicamenteux chirurgie placebo diététique etc

19 Effet Pharmacologique Placebo Réponse dépendant de la nature de la substance Liée a une interaction physique ou chimique Reproductible Spécifique Dépend de la dose Réponse indépendante de la nature physique ou chimique de la substance Liée à l intervention de phénomènes psychiques (individuels) Non reproductible (aléatoire) Non spécifique Indépendant de la dose

20 Nature de l effet placebo Différent de l évolution naturelle d une maladie Epuisement rapide : environ 1 mois Variable d un individu à l autre selon la relation soignant-soigné caractère individuel et unique du soigné caractère individuel et unique du soignant

21 Facteurs influençant l effet placebo La personne malade profil psychologique culture Le médecin sociabilité, enthousiasme, scepticisme relation médecin-malade âge, titre, position thérapeutique Le médicament, la procédure L environnement La maladie et sa représentation culturelle ou médiatique

22 Hypothèse neurophysiologique Visualisation de l effet cérébral tomographie par émission de positons activation de zones cérébrales (De la Fuente-Fernandez, Science, 2001) (Petrovic, Science, 2002)

23 Placebo & analgésie (1) A : Douleur B : Effet des opiacés C : Effet du placebo (Petrovic, Science, 2002)

24 Placebo & analgésie (2) A : Placebo-répondeurs B : Placebo non répondeurs (Petrovic, Science, 2002)

25 Effet placebo / méta-analyse Absence d effet sur les paramètres objectifs Effet modeste possible sur les paramètres subjectifs notamment la douleur mais biais non exclu Il n y a pas de preuve que l administration de placebo induise des effets cliniques majeurs (Hrobjartsson, NEJM, 2001)

26 Problème fabrication placebo 1. Promoteur industriel Traitement A versus placebo (Traitement A + placebo B) versus (traitement B + placebo A) 2. Promoteur institutionnel Don placebo par l industriel Fabrication par sous-traitant

27 Les médicaments des essais cliniques Biothérapies Pharmacologie

28 Biothérapies Utilisation d'une molécule, de cellules, voire de tissus, à des fins thérapeutiques Anticorps monoclonaux +++ En 2009 : 22 anticorps monoclonaux sur le marché > 200 évalués dans essais cliniques Teillaud, Presse Med, 2009

29 Anticorps monoclonaux de souris 1975 momab humains mumab chimériques 1984 ximab humanisés zumab Immunogéniques Humanisation Moins immunogéniques

30 Anticorps anti-tnf-a Infliximab Souris Site de liaison pour TNFa Humain (IgG ) k Anticorps monoclonal IgG1 chimérique (murin/humain) k (Knight DM, et al. Mol Immunol. 1993)

31 Ex. d anticorps monoclonaux Polyarthrite rhumatoïde Anti-TNF-α : infliximab, adalimumab Maladie de Crohn infliximab Rejet de greffe de rein anti-cd25 (IL2 R) basiliximab Cancer du sein trastuzumab : anti-récepteur HER2 Lymphomes Anti-CD20 : rituximab, ibritumomab tiutexan Leucémie lymphoïde chronique anti-cd52 : alemtuzumab Asthme omalizumab

32 Anticorps monoclonaux Un réel progrès thérapeutique De nouvelles questions : Seul? Associé à des moyens conventionnels? Association d anticorps monoclonaux? Traitement d entretien? Identification des répondeurs potentiels Risques? Coût!

33 Les médicaments des essais cliniques Exemple des traitements antiasthmatiques Pharmacologie

34 Asthme Pathologie chronique pédiatrique la plus fréquente Augmentation prévalence Génétique Hyperréactivité bronchique Co-facteurs (infections) Environnement Allergènes Asthme Inflammation Remodelage Naissance Enfance Adulte

35 Asthme Obstruction réversible HRB Bronchospasme Remodelage bronchique Inflammation bronchique

36 Exploration fonctionnelle respiratoire Spirométrie Pléthysmographie

37 Relation débit-volume Débits Expiration forcée Volumes

38 Boucle débit-volume Débits DEP DEM 75 DEMM DEM 50 VEMS DEM 25 75% CVF 50% 25% V

39 Débitmètre de pointe (DEP) Simple, peu coûteux Sensibilité 90% - Spécificité 80% Interprétation selon âge, taille, sexe

40 Bronchodilatateurs ß-2 stimulants d action brève salbutamol Airomir Autohaler Asmasal Clickhaler Ventoline Ventilastin Novolizer terbutaline Bricanyl Turbuhaler fénotérol Bronchodual (association avec ipratropium bromure)

41 ß-2 agonistes de longue durée d action Inhalé Formotérol Foradil, Asmelor Novolizer, Formoair Salmétérol Serevent per os terbutaline (Bricanyl LP ) bambutérol (Oxeol )

42 Bronchodilatateurs anticholinergiques Effets pharmacologiques Courte durée d action Indication asthme et BPCO Délai action 3 min Durée d action 4 à 6 h Moins efficace que ß-2 + Longue durée d action Indication BPCO seulement Délai action 15 min Durée d action 24 h (1 prise / jour)

43 Corticoïdes inhalés béclométasone Asmabec Clickhaler Beclojet Beclometasone Beclone Beclospray Becotide Bemedrex Easyhaler Miflasone Qvar Autohaler budésonide Miflonil, Novopulmon, Pulmicort Turbuhaler fluticasone Flixotide ciclésonide Alvesco mométasone Asmanex Twisthaler

44 Corticoïdes inhalés Effet pharmacologique Effet anti-inflammatoire Réduction fréquence gênes et recours aux bronchodilatateurs Réduction nombre exacerbations Délai d action 5 à 15 jours Durée d effet : plusieurs jours après l arrêt Effet maximal en 6 à 12 semaines

45 Equivalence dose corticoïdes inhalés Dose faible Dose moyenne Dose forte béclométasone µg µg >1000 µg budésonide µg µg >800 µg fluticasone µg µg >500 µg 1000 µg béclométasone = 800 µg budésonide = 500 µg fluticasone 400 µg béclométasone 1 µm = 1000 µg béclométasone 3 µm

46 Contrôle de l asthme Symptômes journaliers Limitation activités Symptômes / réveils nocturnes Traitement secours Contrôlé (tous les critères 2/semaine Partiellement contrôlé (1 seul critère) > 2/semaine /semaine > 2 / semaine Non contrôlé 3 critères asthme partiellement contrôlé VEMS ou DEP Normal < 80% Exacerbations 0 1/an 1/semaine

47

48 Abstract

49

50

51

52

53 Associations fixes ß-2 agoniste LDA + corticoïde béclométasone, formotérol Innovair budésonide, formotérol Symbicort fluticasone, salmétérol Seretide fluticasone, formotérol Flutiform

54 Traitement de l asthme réduction Charge thérapeutique augmentation Education du patient, contrôle des facteurs environnementaux ß-2 agoniste d action rapide à la demande choisir une seule option choisir une seule option ajouter une ou plusieurs options ajouter une ou les 2 options Options de Contrôle corticoïde inhalé faible dose antileucotriène corticoïde inhalé faible dose + ß-2 agoniste LDA corticoïde inhalé moyenne ou forte dose corticoïde inhalé moyenne ou forte dose + ß-2 agoniste LDA antileucotriène corticoïde oral (dose la plus faible) traitement anti-ige corticoïde inhalé faible dose + antileucotriène théophylline retard corticoïde inhalé faible dose + théophylline retard (Global strategy for asthma management and prevention. GINA 2006)

55 Produits prescrits et remboursés Rang Nom commercial DCI Montant remboursé (M ) 1 Lucentis ranibizumab 389,0 2 Humira adalimumab 346,2 3 Crestor rosuvastatine 338,1 4 Seretide salmétérol, fluticasone 290,2 5 Doliprane paracétamol 276,1 6 Enbrel étanercept 272,6 7 Tahor atorvastatine 242,0 8 Truvada emtricitabine, ténofovir disoproxil 206,4 9 Lantus insuline glargine 204,1 10 Aranesp darbepoetin alfa 176,5 Source : CNAM (juin 2013)

56