Modélisation de l'influence de l'environnement sur les comportements et le fonctionnement cérébral

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1 M2 Recherche 2ème année, Spécialité Biologie Cellulaire, Parcours Neurosciences MODULE NS1 : Neurosciences Comportementales et Neuropsychopharmacologie Modélisation de l'influence de l'environnement sur les comportements et le fonctionnement cérébral Vincent Roy, Laboratoire PSY-NCA, EA Octobre 2008 vincent.roy@univ-rouen.fr

2 Expériences de privation sensorielle (Hubel et Wiesel)

3 Effets de la privation maternelle précoce chez le singe rhésus (H. Harlow) L'isolement social précoce conduit le jeune rhésus à une inaptitude aux comportements de jeux et de façon plus générale à un comportement social anormal.

4 Effets des stimulations précoces chez les enfants? MAUVAIS? BON? Développement des capacités à discriminer différentes langues chez l'enfant A l'âge d'un an environ, l'enfant perd la capacité à discriminer le Ta «indien» du Ta «européen» s'il n'entend pas régulièrement les deux prononciations au cours de son développement.

5 Les stimulations sensorielles précoces peuvent également avoir des effets néfastes sur le développement. Cas de la grande prématurité

6 Troubles du développement chez l'enfant associés à des négligences ou à de mauvais traitements Hyperactivité / Déficits Attentionnels Troubles des Apprentissages Troubles des Interactions Sociales Comportements Anxieux Comportements Dépressifs Vulnérabilité à la consommation d'alcool ou de drogues

7 Effets de l'environnement (précoces) chez les rongeurs

8 L'exemple du handling postnatal chez le rat Courte séparation maternelle des petits avec manipulation (i.e. gentling), quotidiennement de la naissance au sevrage (Levine, 1956).

9 Les effets comportementaux observés Diminution de la «réactivité émotionnelle» Anxiety-like behaviors

10 Les effets physiologiques observés Diminution de la «réactivité émotionnelle» Axe corticotrope (hormones du stress)

11 Régulation de l'axe corticotrope Hypothalamus -- CRF Hypophyse Hippocampe / Cortex Préfrontal GR GR ACTH Glandes Corticosurrénales Corticostérone Meilleure régulation de l'axe Corticotrope chez les animaux «Handling» liée à une densité de récepteurs glucocorticoïdes (GR) plus forte (Meaney et al. 1985).

12 Autres aspects Neurobiologiques (document 2002)

13 Quelles sont les causes des effets comportementaux et neurophysiologiques du handling postnatal? Hypothèse : Modification du comportement maternel à la suite de la réunion de la portée avec la mère.

14 Hypothèse de la Médiation Maternelle (Meaney et collaborateurs, depuis 1997) Augmentation des comportements maternels à la suite des séances de Handling Postnatal Licking / Grooming (LG) Arched Back Nursing (ABN)

15 Corrélation entre la fréquence de comportements LG et ABN réalisés par la mère et les réponses physiologiques au stress des petits devenus adultes (Liu et al. 1997). Mères Low LG-ABN et High LG-ABN

16 Les soins maternels permettraient donc une véritable programmation du développement neurobiologique et comportemental des jeunes (Caldji et al. 2004).

17 Médiation maternelle et programmation neurobiologique du développement (Meaney et al. 2004) En réponse au comportement maternel le petit sécrèterait de la sérotonine (5HT), ce qui enclencherait une cascade protéique et modulerait l expression des gènes pour les récepteurs GR.

18 Pour les biologistes moléculaires... Meaney et al. (2004) Trends in Neurosciences

19 Modulation de l'expression des différentes sousunités du récepteur GABA/A Un comportement maternel riche augmente l'expression de certaines sous-unités, donnant au récepteur une plus forte affinité pour le GABA.

20 Et avec d'autres modèles? Effets de l'adoption croisée chez la souris Souris de la lignée BALB Souris de la lignée C57BL/6. Les souris BALB sont très réactives au stress sur le plan comportemental et sur le plan physiologique. Leur comportement maternel est très «pauvre». Les souris C57 sont moins sensibles aux situations stressantes. Leur comportement maternel est très prononcée.

21 Adoptions croisées souris BALB/c et C57BL/6 Les souris BALB/c bénéficient du comportement maternel prononcé de mères adoptives C57BL/6. Les souris C57BL/6 ne sont pas affectées par le comportement maternel pauvre des mères adoptives BALB/c Importance des facteurs génétiques (dont le sexe) qui modulent très largement un certain nombre des «jolis» résultats présentés ci dessus.

22 Modulation de l'hypothèse de la médiation maternelle (Macri et Wuerbel, 2006) Meaney et al. (2001) proposent que l adversité environnementale modulerait le comportement maternel et par conséquent les réponses émotionnelles des jeunes EH = Early Handling = Postnatal Handling NH = Non Handled = Contrôles MS = Maternal Séparation = Séparation Maternelle Longue

23 Le modèle est tout d'abord incorrect dans le sens ou la situation EH (handling postnatal) est plus stressante que la situation contrôle pour les mères.

24 De plus cette hypothèse est incompatible avec les données obtenues pour des procédures de séparation maternelle longue. Même type de protocole que le handling postnatal mais avec un séparation de 3 à 4 heures. En cas de séparation maternelle longue l'observation montre que la quantité globale de comportement maternel (ABN et LG) est rattrapée au cours de la journée et surtout au moment de la réunion de la mère et des jeunes après la séparation. Pourtant les petits à l'âge adulte sont très «émotifs» et très réactifs sur le plan physiologique.

25 Le modèle est donc aussi inexact car le comportement maternel observé dans la situation MS (séparation maternelle longue) est équivalent à celui de la situation Handling Postnatal

26 Modifié d'après Vasquez et al Effets de la Séparation Maternelle Longue

27 Modèle de Macri & Würbel (2006) Macri et Würbel proposent un modèle qui fait intervenir d'autres facteurs, notamment l'adversité de l'environnement de la mère.

28 Adversité de l'environnement de la mère Manipulation liée à la procédure de handling ou de séparation longue Quantité et facilité d'accès à la nourriture disponible dans la cage d'élevage Facteurs à rajouter concernant le petit isolé : Hypothermie plus ou moins longue au moment de l'isolement Stress modéré (handling) ou fort (séparation longue) de nouveau au court de la période d'isolement

29 Macri et al. (2008) Dissociation des effets du comportement maternel et de la durée de séparation

30 Laboratoire PSY-NCA, Dissociation des effets de la séparation de ceux du comportement maternel *** 100 ** Entrées Bras Ouverts Nombre de vocalisations ** Contrôles Non Isolés Isolés Contrôles Non Isolés Isolés

31 Conclusion et Perspectives influence de l'environnement sur les comportements et le fonctionnement cérébral Modélisation de l'expérience précoce chez les rongeurs. Milieu d'élevage enrichi Stress prénatal Expérience à l'âge adulte Apprentissage Stress chronique Milieu enrichi et restauration fonctionnelle Entrainement / Expertise (musicale, sportive, calcul...) Environnement au sens large Substances toxiques