La Contraception Hormonale Le point sur la question

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1 La Contraception Hormonale Le point sur la question Fr Houssa Pharmacienne Liège 5 septembre 2013

2 La contraception hormonale, Comment ça marche!

3 Mécanisme d action Blocage de l axe hypothalamo-hypophyso-ovarien par un retro contrôle fort dû au progestatif et dans une moindre mesure à l estrogène => anovulation Le progestatif : Blocage de la maturation folliculaire et de l ovulation Atrophie de l endomètre (endomètre non nidifiant) Glaire cervicale épaisse et visqueuse (empêche le passage des spermatozoïdes) L estrogène : Prolifération endométriale desquamation irrégulière de l endomètre L action contraceptive est assurée essentiellement par le progestatif. L œstrogène limite l effet atrophiant du progestatif sur l endomètre et donc les saignements.

4 La contraception hormonale, comment s y retrouver!

5 Classification des contraceptifs hormonaux Combinaisons oestro-progestatives o séquentielles o combinées Monophasiques (anneau vaginal et patch) biphasiques triphasiques Les pilules en 21/7 : 21 comprimés actifs, 7 jours de pause hormonale Les pilules en 24/4 : 24 comprimés actifs, 4 jours de pause hormonale Les pilules en 26/2 : 26 comprimés actifs, 2 jours de pause hormonale Progestatifs : o injectables o implantables o Formulations orales ; macroprogestatifs or microprogestatifs (POP = Progestin Only Pill) o Systèmes intra-utérins libérant un progestatif

6 Types de pilules et générations Les générations des pilules font référence aux évolutions successives de la composition et du dosage des contraceptifs oraux. Les générations c est d abord une question de timing. Classification non scientifique et non standardisée qui peut différer d une institution à l autre. Ces générations ont ensuite été assimilées à des «profils» de pilule.

7 Louise

8 Classification des progestatifs

9 L arbre des progestatifs Estrogenic activity Antiestrogenic activity NETA LNG Pure Agonists Progesterone CPA CMA DNG DRSP Antiandrogenic activity CMA = MGA = CPA = LNG = DNG = Dienogest MPA = DRSP = Drospirenone DSG = Desogestrel NETA = GSD = Gestodene Chlormadinone acetate Megestrol acetate Cyproterone acetate Levonorgestrel Medroxiprogesterone acetate Norethisterone acetate Glucocorticoid activity MPA MGA DRSP LNG DSG GSD Androgenic activity Antialdosteronic activity

10 Pilule et risque de TEV, qu en est il vraiment!

11 Epidémiologie des TEV Thrombose Veineuse Profonde: Lésion vasulaire consécutive à un état d hypercoagulabilité associé à une stase veineuse La Trombo Embolie Veineuse est une complication de la TVP. C est une maladie multifactorielle avec interaction fréquente de facteurs génétiques facteurs environementaux ou acquis Dans 25-50% des cas, le premier accident vasculaire apparaît sans facteurs de risques réellement identifiables. White, Circulation 2003;107:1

12 Le risque de TEV lié à la pilule Le risque veineux est dû à l EE ( effet pro coagulant hépatique ) avec la dose d EE Le risque est modulé par le progestatif, un progestatif anti estrogénique va diminuer le risque lié à l EE Contraception Risque Relatif Risque absolu / AF Non use 1 5 à 10 Pop- implant 1 5 Hormone IUS < 1 <5 2 nd gen OCs (LNG + EE) 2 à 3 15 à 20 3 d gen OCs (DSG, GSD + EE)* 5 à 6 25 à 40 4 th gen OCs (DRSP + EE) 5 à 6 25 à 40 (*) including vag. Ring and patch According to Lidegaard 0. et al BMJ 2011;343:d6423 BMJ 2012;344:e2990 Maturitas 2013:74:1

13 Le risque de TEV en fonction de l âge Age category Incidence of VTE in NON users p 10,000 WY (*) RR in COC users vs non users Incidence of VTE in COC users p 10,000 WY < 30 years ( ) years ( ) years ( ) 13.3 (*) WY = Woman-Years L incidence de TEV chez les consommatrices de pilule est fortement lié à l âge. Van Hylckama Vlieg A et al, BMJ 2009;339:b2921

14 TEV et facteurs de risque acquis Risk Factors Age 30 vs < 30 TEV antecedents Pregnancy Post partum Excess weight (BMI > 25) Immobilisation/Trauma Surgery Long travel Medical diseases Oral contraceptives RR 2, Ces valeurs soulignent l importance d une contraception face aux grossesses non désirées Il est important d évaluer le risque des facteurs cumulés Adapted from Lidegaard, 2012 and Samama, 2011

15 TEV et facteurs de risque génétiques Risk Factor Prevalence RR FV Leiden (hetero) 4-6% 8 FV Leiden (homo) Protein C insufficiency Protein S insufficiency Antithrombin III insuff Prothrombin 20210A Hyperhomocysteinemia 0.2% 0.2% < 0.1% 0.02% 2% 3% > < 3 Adapted from Lidegaard, 2012 and Samama, 2011

16 Risque de TEV lié à la durée d utilisation Duration of COC (*) use /months 0 3 mo 3 6 mo 6 12 mo mo mo > 60 mo Odds ratio use vs no use (*) COCs containing 30-40µg EE + LNG, DSG, GSD or LYN Van Hylckama Vlieg A et al, BMJ 2009;339:b2921

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18 Risque de TEV et COC, conclusions TEV est rare chez les femmes jeunes et augmente avec l âge L EE contenu dans les COCs augmente le risque. Risque modulé en fonction du type de progestatif associé. Si 1 est considéré comme le risque des non pregnant, non-users, le risque des 2 ème génération est de 3 et de 6 pour les 3 ème et 4 ème génération. Le risque augmente de 6 pendant la grossesse et de 15 pendant le post partum Les femmes de plus de 45 ans qui prennent des COCs ont un risque de TEV 5 fois supérieur aux femmes de 15 à 20 ans L obésité augmente le risque par 2 à 4. Le risque de TEV est maximal entre 3 et 6 mois après le début d utilisation d un COC Prof. Ulysse GASPARD Copenhagen 23/05/13

19 Quelle pilule pour quelle patiente?

20 Les contraceptifs oraux combinés en fonction de leur profil Dominance estrogénique légère Desogestel 150 µg/ee 20 < 30 µg Gestodene 75 µg/ee 20 < 30 µg Dominance progestogénique légère Levonorgestrel / EE 20 µg < 30 µg + anti androgenic action Cyproterone acetate 2 mg/ EE 35µg Dienogest 2 mg/ EE 30 µg Chlormadinone acetate 2 mg / EE 30 µg + antimineralo action Drospirenone 3 mg / EE 20 µg < 30 µg

21 1 ère génération: pour qui? Lévonorgestrel et EE 50 µg Utilisation restreinte et uniquement thérapeutique: post chirurgie hystéroscopique post curetage post fausses couches Consensus meeting INAMI RIZIV 16 mei 2013

22 2 ème génération: pour qui? Lévonorgestrel +20/30 µg EE Dominance progestogénique, recommandé en cas de: o Rétention d eau (tension prémenstruelle) o Mastalgies o Nausées, maux de tête o Ménorragies Anti estrogénique = > risque thrombotique lié à l EE Androgénique (aggravation de l acné pendant les premiers mois) Métabolisme lipidique : s oppose à l effet favorable de l EE Métabolisme des glucides : résistance insulinique accrue Consensus meeting INAMI RIZIV 16 mei 2013

23 3 ème génération: pour qui? Désogestrel + EE 20/30 - Gestodene + EE 20/30 Dominance estrogénique, recommandé en cas de : o Prise de poids ( appétit) o Dépression, libido o Acné légère, séborrhée o Irritations vaginales Moins androgénique que les 2 ème gén (pas d aggravation de l acné) Plus favorable que les 2 ème gén sur le métabolisme lipidique et glucidique Meilleur contrôle du cycle Ne s oppose pas à l action pro-coagulante de l EE => risque TEV vs 2 ème gén Consensus meeting INAMI RIZIV 16 mei 2013

24 4 ème génération et «autres»: pour qui? Drospirénone + EE 30 /20 - dienogest + EE 30 - chlormadinone + EE 30 Dominance estrogénique, recommandé en cas de : o Prise de poids ( appétit) o Dépression, libido o Acné modéré à sévère, séborrhée, > hirsutisme, o Flatulences o Irritations vaginales Anti androgénique Plus favorable que les 2 ème gén sur le métabolisme lipidique et glucidique Ne s oppose pas à l EE concernant ses effets pro-coagulants et métaboliques => effets proches de la 3 ème génération Consensus meeting INAMI RIZIV 16 mei 2013

25 Bénéfices non contraceptifs de la pilule Régularisation du cycle dysménorrhées fonctionnelles (anovulation) ménorragies (avantage DNG très utérotrope) acné (avantage des CHC anti androgéniques) SPM Effet positif sur les fibromes, saignements (effet anti estrogénique du progestatif) Effet positif sur l endométriose, dysménorrhées (traitement de choix à long terme, utilisation en continu) Bilan positif sur la prévention des cancers de l endomètre, des ovaires, colorectal et thyroïdien Harad at et al. Fertil Steril 2008,90: Harada T et al. Fertil Steril 2011, 95: Grimes Da et al. Cochrane 2009,Issue2. Art.No: CD Hannaford PC et al. BMJ 2007;335:6-51 BMJ 2010;340;c928 Bosetti et al. Systematic review and metaanalysis - Schonfeld et al. Cancer Epedemiol 2011;35(6);85-90

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27 Il n y a pas que la pilule!

28 L anneau vaginal Combinaison estro-progestative (EE + etonogestrel) Application pour 3 semaines interruption d une semaine Avantages Facile à utiliser Efficacité indépendante de la position exacte de l anneau Pas d interaction médicamenteuse Inconvénients Expulsion possible Appréhension pendant les rapports sexuels Contre indications liées à la présence d EE (risque de TEV cfr pilules) 29

29 Le patch transdermique Combinaison estro-progestative (EE + norelgestromine) 1 patch par semaine 3 semaines par mois Avantages Facile à utiliser Meilleure compliance qu avec la pilule Inconvénients Irritations cutanées Efficacité contraceptive insuffisante si plus de 90 kg Contre indications liées à la présence d EE (risque de TEV cfr pilules) Contrôle visuel journalier recommandé Inesthétique 30

30 Progestin Only Pill, microprogestatif Action liée à la seule présence du progestatif : Anovulation inconstante (rare avec Microlut (LNG), > 95% with Celea (Deso)) Persistence d une sécrétion basale d estradiol Avantages: pas d effets secondaires liés à la présence d EE Inconvénients: contrôle du cycle (spotting), sécurité ok si excellente compliance. Indications : risque de TEV accru > 40 ans, post partum

31 Stérilet hormonal Effet contraceptif lié à la présence de LNG Durée 5 ans Avantages: Pas de problème de compliance Haute efficacité contraceptive Pas d effets secondaires liés à la présence d estrogènes (EE) Diminution progressive et significative du volume des règles dans 80 % des cas => aménorrhée Inconvénients pendant les premiers mois: Métrorragies Spotting Acné Prise de poids Indications : risque de TEV accru, > 40 ans, 32

32 lmplant sous cutané Effet contraceptif lié à la présence du progestatif (Etonogestrel) Durée 3 ans Avantages: Pas de problème de compliance Facile à placer Plus facile à retirer depuis nouvel inserteur (2010) Pas d effets secondaires liés à la présence d estrogènes (EE) Persistence d une sécrétion basale d estradiol Inconvénients : contrôle du cycle (idem POP) Migration de l implant Indications : risque de TEV accru > 40 ans post partum 33

33 Les conseils en officine

34 Quand commencer? Commencer la pilule le 1 jour des règles => couverture contraceptive immédiate Quick start : commencer n'importe quel jour. Protéger vos rapports les 7 premiers jours de la plaquette. Passage d un contraceptif à un autre: COP COP : garder la pause de 7 jours (si diminution de la dose d EE, certains conseillent de supprimer la pause de 7 jrs ) POP au desogestrel COC : pas de pause de 7 jours Le DIU-Cu placé à tout moment du cycle => efficacité dès l insertion Le DIU-LNG placé dans les 7 premiers jours du cycle =>efficacité dès l insertion Consensus meeting INAMI RIZIV 16 mei 2013

35 Que faire en cas d oubli? Le risque de grossesse en cas de retard de prise n est pas le même selon le moment du cycle. En pratique Si retard de prise > à 12 h pour CHC ou > 3 h pour POP Prendre la dernière pilule oubliée le plus rapidement possible Continuer les comprimés suivants à l'heure habituelle même si 2 comprimés doivent être pris le même jour Utiliser des préservatifs pendant les 7 jours suivants l oubli. En cas de rapport sexuel dans les 5 jours précédents l oubli, prendre le plus vite possible une contraception d urgence. Pour les cycles prolongés (21+7 ou 24+4) les mesures sont identiques mais ne concernent que les comprimés actifs. Vomissements et diarrhées dans les 4 heures qui suivent la prise, assimilés à un oubli. UKMEC : Medical eligibility criteria for contraceptive use (2009)

36 La contraception d urgence A utiliser en cas de rapport sexuel non ou mal protégé, en cas d échec de contraception (oubli de pilule). Levonorgestrel 1 compr1,5mg LE PLUS TOT POSSIBLE après le rapport sexuel à risque et avant 72 h A n importe quel moment du cycle. Efficacité avec le temps: 95% dans les 24 heures (1er jour) - 58% le 3ème jour. Effets secondaires rares et passagés (nausées et vomissements, tension mammaire, maux de tête ) Efficacité si BMI > 25 Ulipristal Acétate 30mg LE PLUS TOT POSSIBLE après le rapport sexuel à risque efficacité de 97% dans les 5 jours qui suivent le rapport sexuel. Contre indiqué en cas d asthme sévère cortico dépendant Pas d influence du BMI Dr A Béliard REBIC

37 Pilule et décalage horaire En cas de voyage vers l est et décalage < 12h : Raccourcissement de l intervalle entre deux prises Quelle que soit votre pilule contraceptive, oestroprogestative ou microprogestative, la prendre à la même heure qu en Belgique. En cas de voyage vers l ouest et décalage < 12h : L intervalle entre 2 prises augmente L intervalle ne peut pas dépasser 36 h pour COP et 27 H pour POP Par sécurité (POP) et pour éviter la survenue de saignement (COP), conserver la prise toutes les 24 heures en s adaptant à l heure locale. En cas de décalage > 12 h (Nouvelle Zélande-Alaska): Prendre le comprimé à l heure habituelle, en vol. A l arrivée, adapter la prise à l heure locale. Guide Pratique des Contraceptions Difficiles. GGOLFB, mai 2012

38 Mécanisme d action Pilule et acné Mise au repos des ovaires => sécrétion d androgènes d origine ovarienne Augmentation de la synthèse de SHBG (estrogènes) => diminution de la fraction libre active des androgènes (principalement la testostérone) Tous les contraceptifs hormonaux ont une influence bénéfique sur l acné. C'est la nature du progestatif associé qui fait la différence. Progestatifs anti-androgéniques (CPA, CMA, DNG,DRSP) => action anti androgénique aux niveaux des récepteurs Action inhibitrice sur la 5α réductase et diminution du taux de DHT au niveau des follicules pilosébacés.

39 Traitement de l acné Acetate de ciproterone versus Dienogest Louise aussi efficace que Diane Moins dosée en EE Pas de risque accru de TEV démontré. % changing Diane Louise 17 ans d expérience et n 1 en Allemagne lesion count patient with improvement Palombo-Kinne E et al.. Contraception 2009 Apr; 79 (4): 282-9

40 Idées reçues La pilule fait grossir (1): Il n y a aucune évidence qui démontre le lien entre prise de poids et pilule faiblement dosée La prise de poids est souvent multifactorielle La pilule agit sur la libido (2) : ou de la libido, aucune évidence démontrée De préférence, éviter un contraceptif fortement anti androgénique Arrêter la pilule 1 semaine par mois est plus physiologique (3): le schéma 21+7 est historique et lié à l acceptabilité L usage en continu offre des avantages : sécurité - effets 2aires (1) Gallo et Al. Cochrane Database Systems Reviews 2011(9) CT (2) Peremans L et al. Hormonale anticonceptie 2012; mei-june:1-36 (3) Halpern V et al. Cochrane Database Systems Reviews Apr 13;(4)

41 Idées reçues (suite) Il faut arrêter la pilule de temps en temps : Non ca ne sert à rien Le risque de TEV augmente si l arrêt > 1 mois (1) A partir de 35 ans, il faut faire le point La pilule diminue la fertilité (2-3) 58 % des premiers cycles sont ovulatoires Les troubles du cycles (longueur) sont plus fréquents pdt 9 mois Le retour à la fertilité est plus rapide chez les femmes qui on déjà eu un enfant Le retour à la fertilité est plus rapide chez les femmes jeunes La pilule et le tabac c est dangereux: (4) L association pilule et nicotine risque cardiovasculaire Pilule contre indiquée si fumeuse > 35 ans et > 15 cigarettes /jour Risque pilule > bénéfice si fumeuse > 35 ans et < 15 cigarettes /jour (1) Dinger et al. Pharmacoepidemiol Drug 2010,19: (2) Gnoth et al. (2002).Gynecol Endocrinol 16(4): (3) Vessey Metal. (1986). The British Journal of Family Planning 11: (4) Recommandations OMS

42 Les interactions médicamenteuses Spotting échec contraceptif Interaction avec tous les inducteurs enzymatiques Effet varie d une personne l action de l EE et du progestatif Interaction avec certains antibiotiques Mécanisme d action non élucidé Essentiellement pour la forme orale Consensus meeting INAMI RIZIV 16 mei 2013

43 Les interactions médicamenteuses (suite) Anti-infective drugs Anticonvulsants Molecules Rifampicin Rifabutin Griseofulvin Phenobarbital Carbamazepine Oxcarbazepine Phenytoin Primidone Felbamate Topiramate Ex of proprietary drug Rifadin Mycobutin Not marketed in Belgium Gardenal Tegretol Trileptal Diphantoine ; Epanutin Mysoline Taloxa Topamax Consensus meeting INAMI RIZIV 16 mei

44 Les interactions médicamenteuses (suite) Antiviral drugs Molecules Efavirenz Nevirapine Ritonavir Ex of proprietary drug Stocrin Viramune Norvir Antidepressant Millepertuis Hyperiplant Milperinol Perika Central stimulant Modafinil Provigil Consensus meeting INAMI RIZIV 16 mei

45 Quels sont les facteurs d observance observance : choix le plus adapté à la patiente et à son mode de vie Explications conseils - accompagnement Stimuler la motivation Accessibilité (ok en Belgique) Consultation de suivi Satisfaction de la patiente Bienfaits non contraceptifs Schéma continu observance: Survenue d effets indésirables (mauvais contrôle du cycle) Ambivalence contraception/désir de grossesse Comportement: oubli de la prise quotidienne Coût (ne concerne pas la Belgique) Recommandations AFSAPS Consensus Canadien sur la contraception feb 2004 Who 2012

46 Merci pour votre attention