Session Tumeurs digestives

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1 VI e EQUINOXE DE LA SOCIETE FRANÇAISE DE CANCEROLOGIE PRIVEE (SFCP) Septembre Deauville Touques. Compte-rendu par Roger MOUAWAD, Paris Session Tumeurs digestives Les High lights de l ASCO 2010 : (Dr. Pascal Artru, Hôpital privé Jean Mermoz, Lyon). Une sélection des meilleures communications en relation avec le cancer colorectal métastatique, le pancréas, les tumeurs neuroendocrines, l œsophage et l estomac ont été développés dont voici un aperçu. Traitement Adjuvant des cancers coliques Dans un essai de phase III (étude NO147) conduit chez 2581 patients après résection d un cancer colique stade III, l addition de cetuximab à une chimiothérapie par mfolfox6 n a pas augmenté la survie sans maladie à 3 ans (objectif principal) ou la survie globale à 3 ans, ni chez les 1847 patients avec statut tumoral KRAS sauvage [Alberts SR et al, Ab 3507] ni chez les 658 patients avec KRAS muté [Goldberg RM et al, Ab 3508]. Elle a même été délétère après 70 ans. La toxicité grade 3-4 a été significativement supérieure dans le bras expérimental (71 % vs 51 %, p < 0,001). Impact de l âge sur l efficacité de la chimiothérapie adjuvant : L étude de phase III XELOX comparant l efficacité d un traitement adjuvant associant capécitabine et oxaliplatine au 5FU/LV chez des patients atteints d un cancer colique de stade III. Au total 1886 ont été inclus, une analyse de la SSP en fonction de l âge des patients trouve que le bénéfice de survie sans récidive et de survie globale conféré par le XELOX était conservé chez les patients 65 ans ou 70 ans, mais de façon peut-être moindre (différence non statistiquement significative) que chez les sujets plus jeunes. [Haller DG, et al; A 3521). Dans l essai MOSAIC, malgré une tendance à un bénéfice de survie globale en faveur du bras

2 FOLFOX chez les patients 70 ans durant les quatre premières années, la survie sans récidive et la survie globale n étaient pas différentes. [Tournigand C, et al ; A3522]. L efficacité de l oxaliplatine en situation adjuvante chez les sujets 70 ans semble donc moindre. En tout état de cause, l âge seul ne suffira pas à décider de l administration ou non d une chimiothérapie adjuvante à base d oxaliplatine. Traitement néo-adjuvant Un essai de phase III a comparé radiothérapie hypofractionnée et RCT (50,4 Gy en 28 fractions plus 5FU continu 225 mg/m²/j) chez 326 patients avec cancer classé T3Nx du moyen ou du bas rectum. La chirurgie était planifiée dans la semaine suivant la radiothérapie hypofractionnée, contre 4-6 semaines après la fin de la RCT. Une chimiothérapie adjuvante par 5FU et acide folinique en bolus mensuel durant 6 mois dans le bras radiothérapie hypofractionnée, contre 4 mois dans le bras RCT. Les deux bras sont équivalent non seulement en termes de taux de récidive locale à 3 ans, de récidives métastatiques, de survie globale mais aussi de toxicité tardive. Cette dernière apparaît donc comme une alternative à la RCT classique. [Ngan S, et al ; Ab 3509]. Une étude pilote, chez 31 patients avec cancer du rectum ust2-3 N0-2, où le traitement préopératoire consistait en une chimiothérapie par FOLFOX-bevacizumab (six cycles, les deux derniers sans bevacizumab), exclusive chez les patients répondeurs, suivie d une RCT classique chez les patients stables ou progressifs [Scharg et al ; Ab 3511]. Après un suivi de 18,2 mois, les résultats sont très prometteurs : 100 % de réponses cliniques et de résections R0, 27 % de réponses histologiques complètes et aucune récidive locale. Les résultats d une étude rétrospective espagnole [Roda D, et al ; Ab 3512] portant sur 154 patients avec cancer du rectum ust2n+ ou ust3n0/+ opérés sans aucun traitement néoadjuvant montrent que, le taux de récidive locale à 5 ans était de 5,4 % en cas de marge histologique circonférentielle > 2 mm (contre 19 % en cas de marge < 2 mm). Enfin, Un essai de phase II [Garcia-Aguilar, J et al ; Ab 3510] a évalué chez 84 patients avec cancer du bas rectum classé T2N0 si l exérèse locale par voie transanale est acceptable pour les tumeurs T2N0 ayant bien répondu à une RCT néo-adjuvante intensive? La taille moyenne de la tumeur a diminué après traitement. Le taux de réponse histologique complète était de 44 % et le taux de résection R0 (marges négatives) était de 99 %. Seulement quatre tumeurs (5 %) étaient classées ypt3. Les résultats en termes de récidive locale à 3 ans sont attendus.

3 Cancer colorectal métastatique L essai de phase III MACRO, [Tabernero J, et al, Ab 3501] visait à traiter moins intensément les patients afin de diminuer la toxicité, sans diminuer l efficacité. Cet essai de noninfériorité a randomisé 480 patients avec cancer colorectal métastatique pour recevoir en première ligne soit une combinaison capecitabine (1000 mg/m²/j pendant deux semaines), oxaliplatine (130 mg/m²) et bevacizumab (7,5 mg/kg) toutes les trois semaines jusqu à progression, soit la même combinaison durant six cycles suivie du bevacizumab seul jusqu à progression. La toxicité a été significativement inférieure dans le bras expérimental concernant la neuropathie, le syndrome main-pied et la fatigue, mais supérieure pour l hypertension artérielle. Les résultats d efficacité ont été similaires dans les deux bras. Néanmoins, la survie sans progression était de 7,6 mois comparativement à 10 mois, ne permettant donc pas d affirmer la non-infériorité du bras expérimental par rapport au bras témoin (HR 1,11 [0,89-1,37]. Il faudra donc attendre avant de pouvoir conclure plus solidement sur l efficacité du bevacizumab en maintenance après traitement d induction en première ligne du cancer colorectal métastatique. L essai COIN [Maughan TS, et al, Ab 3502] portant sur l Intérêt du cetuximab avec CT à base d oxaliplatine, remet en cause non seulement le bénéfice potentiel apporté par le cetuximab chez les patients KRAS sauvages traités par oxaliplatine, mais aussi l impact délétère des mutations de KRAS, NRAS et BRAF suggéré par les études précédentes. Dans la suite de cette étude, une randomisation entre chimiothérapie continue jusqu à progression ou toxicité inacceptable et chimiothérapie intermittente avec pause après 12 semaines de traitement, suivie d une reprise de la chimiothérapie pour 12 autres semaines en cas de progression. En termes de survie globale, les résultats étaient semblable entre les deux bras (15,6 vs 14,3 mois ; HR : 1,084 ; IC95 : 0,970-1,211). Une analyse de sous-groupes a montré qu un taux de plaquettes élevé avant traitement (28 % des patients) prédisait une meilleure survie sous schéma continu (p = 0,003). (Adams RA, et al; Ab 3525). Un essai de phase II randomisé a comparé mfolfox6-sunitinib (37,5 mg/j, 4 semaines sur 6) et mfolfox6-bevacizumab en première ligne de traitement chez 191 patients avec cancer colorectal métastatique et ECOG 0-1. La toxicité notamment hématologique a été supérieure dans le bras expérimental, avec pour conséquence une réduction de dose chez environ un tiers des patients, La survie sans progression était inférieure (9,1 vs 11,2 mois ; HR : 1,6 ;

4 IC95 : 0,94-2,71 ; p = 0,96). Il semble donc se confirmer que le sunitinib est une molécule difficile à combiner aux autres traitements [Hecht JR, et al, Ab 3532]. Les résultats préliminaires d un essai de phase II randomisée comparant capecitabineperifosine (50 mg 4 fois/j) et capecitabine-placebo chez 38 patients avec cancer colorectal métastatique après échec du FOLFIRI (89 %), du FOLFOX (74 %) ou des deux (66 %), du bevacizumab (79 %) et des anti-egfr (50 %) ont été présentés. Les principaux effets indésirables de l association comparée au bras contrôle ont été : syndrome main-pied (grade 3-4 : 30 % vs 0 %), anémie (grade 3-4 : 15 % vs 0 %) et diarrhée (grade 1-2 : 75 % vs 28 %) L efficacité a été très encourageante. On attend avec impatience les résultats de l étude de phase III X-PECT chez 430 patients, lancée en avril 2010 [Richards D, et al ; Ab 3531). Dans un essai de phase II chez 50 patients avec cancer colorectal métastatique ECOG 0-1 et après amendement secondaire KRAS sauvages, tous réfractaires au 5FU, à l oxaliplatine et à l irinotecan, la combinaison de cetuximab et d erlotinib (100 mg/j) a donné des résultats d efficacité très intéressants. La toxicité grade 3-4 a été cependant non négligeable en termes de rash (46 %), hypomagnésémie (18 %), fatigue (10 %) et diarrhée 6 %). A noter que tous les répondeurs étaient aussi PI3KCA sauvages. [Weickhardt A, et al ; Ab 3533]. Un essai de phase II évaluant la combinaison bevacizumab (10 mg/kg toutes les 2 semaines) et inhibiteur oral de mtor (everolimus10 mg/j) chez 50 patients avec cancer colorectal métastatique réfractaire à l irinotecan, à l oxaliplatine, aux fluoropyrimidines. Sur les 48 patients évaluables 46 % ont été stabilisés (médiane: 6 mois) avec une survie sans progression de 2,3 mois et une survie globale de 7,9 mois. Les toxicités de grade 3-4 les plus fréquentes sont : Hypertension artérielle, fistules / abcès et mucites. [Altomare I, et al, Ab 3535]. Carcinome Hépatocellulaire L étude de phase III en double aveugle sur un effectif de plus de 400 patients japonais (placebo, (127), peretinoine 300 mg, (126), ou peretinoine 600 mg, (124) ayant comme objectif principal la survie sans récidive, montre une diminution dose-dépendante mais non significative des récidives. En revanche, après 2 ans, on observe une réduction significative des tumeurs de novo dans le groupe de patients recevant la dose de 600 mg (HR à 0,27, IC95 :0,07-0,96). Il s agit donc d une piste intéressante qui peut ouvrir la porte à la chimioprévention. Mais il faut d abord confirmer les résultats en phase III et chez des

5 patients européens. [Okita et al, Ab 4024] Une Phase III ayant comme objectif principal la survie globale (étude EACH) a randomisé 371 patients avec CHC avancé non opérable ou M+ BCLC B/C Child Pugh A/B soit pour recevoir folfox 4 ou Doxorubicine 50 mg/m 2 /3 sem. Le taux de contrôle tumorale (p<0,0001), la TTP (p<0,0002), était significativement supérieure dans le bras Folfox4 mais pas la survie globale (p=0,07) [Qin S et al, Ab 4008] Un nouveau standard dans les TEP bien différenciées évolutives. Une étude de Phase III [Niccoli P. et al, Ab 4000] ou 171 patients atteint de carcinome endocrine pancréatique bien différencié (OMS), progressif dans les 12 mois (RECIST) et inaccessible à un traitement curatif sont stratifiés par région et pour recevoir du sunitinib 37,5 mg/j p.o. en continu (n=86) ou placebo (n=85). L objectif principal étant la survie sans progression. L objectif principal est atteint, la médiane de la survie sans progression était significativement supérieure dans le bras Sunitinib 11,4 mois Vs 5,5 mois (HR 0,418 95% CI 0,263; 0,662; p=0,0001) de même pour la survie globale (HR 0,409, p=0,0204). Cancers de l œsophage localisés : Intérêt d'un traitement néo-adjuvant Deux essais de phase III ont comparé la chirurgie seule à une chirurgie précédée d une radiochimiothérapie (RCT) préopératoire dans les cancers de l œsophage résécables. Si la dose (et l étalement) de la radiothérapie étaient comparables dans les deux essais, la chimiothérapie concomitante, la proportion d adénocarcinomes et le stade tumoral (stades I et II dans l essai français FFCD [Mariette C et al, Ab 4005]; stades II et III, T3N1 principalement, dans l essai néerlandais CROSS [Van der Gaast A et al, Ab 4004) différaient nettement. La RCT préopératoire s est avérée bénéfique dans l essai néerlandais en termes de taux de résection R0 et de survie globale, avec un bénéfice maximal dans le sous-groupe (minoritaire) des carcinomes épidermoïdes, et ce sans surmortalité postopératoire. À l inverse, l essai français FFCD a été arrêté après l analyse intermédiaire montrant une surmortalité postopératoire dans le bras expérimental, sans bénéfice de survie. Essai PRODIGE 4 Cet essai de phase III français interrompu au vu de l analyse intermédiaire planifiée après inclusion de 342 patients avec adénocarcinome pancréatique métastatique sur les 360 prévus. Les résultats finaux montrent une amélioration très significative des taux de réponse et de contrôle tumoral, de la survie sans progression, de la survie globale (objectif principal) et du délai jusqu à détérioration de la qualité de vie dans le bras FOLFIRINOX. La toxicité grade 3-4 a été significative mais «gérable», 42,5 % des patients du

6 bras FOLFIRINOX ayant été traités par G-CSF contre 5,3 % dans le bras gemcitabine. Ce schéma doit donc devenir le nouveau standard en première ligne de traitement du cancer du pancréas métastatique, en prenant garde à le restreindre à la population-cible de cet essai (P.S. 0-1, bilirubine 1,5 N) [Conroy T et al, ASCO 2010, A 4010]. Cancer de l estomac: Traitement des cancers avancés (Dr. Pascal Artru, Hôpital privé Jean Mermoz, Lyon). La grande majorité des tumeurs malignes de l'estomac (95 %) est constituée par les adénocarcinomes. Le cancer de l'estomac est en nette régression depuis plusieurs années dans les pays développés. Néanmoins, de fortes inégalités subsistent dans l'incidence et la prévalence de cette maladie en fonction des pays et des conditions socio-économiques. En France, le cancer de l'estomac se situe au troisième rang des cancers digestifs chez l'homme après le cancer colorectal et le cancer de l'œsophage et au deuxième rang chez la femme après le cancer colorectal. Il représente 8 % de l'ensemble des cancers avec un nombre estimé de 7000 nouveaux cas par an. Pour les patients atteints de cancer avancés, un paradoxe existe car tous les traitements fonctionnent avec des taux de réponse élevés, plusieurs standards thérapeutiques sont possibles, mais son pronostic reste sombre : la durée moyenne de survie après le diagnostic reste inférieure à 12 mois (sauf HER2+), pas ou peu de progrès et surtout pas de 2 ème ligne. Les principaux médicaments utilisés sont le 5FU, le cisplatine, l'adriamycine et la mitomycine C, le plus souvent en association; Une métaanalyse [Wagner A et al; J Clin Oncol. 2006;24,2903-9] suggère une amélioration de la survie en faveur des patients ayant reçu une chimiotherapie seule par rapport à ceux qui ont reçu le meilleur soin de support (HR = 0.39 ; 95% CI, 0.28 to 0.52) et aussi la polychimiothérapie par rapport à ceux ayant reçu du 5-fluorouracile seul (HR = 0.83; 95% CI= 0.74 to 0.93) mais avec une augmentation de la toxicité. Néanmoins, Les approches de traitement varient en fonction des pays (l approche asiatique, américaine, anglaise et enfin l approche latine / germanique). Dans cette présentation les différentes approches sont abordées. L approche asiatique : Au pays du soleil levant, le S1 (association de tegafur, prodrogue orale du 5FU, de gimeracil, inhibiteur de la DPD qui dégrade le 5FU, et d oteracil, inhibiteur de la phosphorylation du 5FU) est très utilisé. Après le résultat satisfaisant observé en adjuvant après chirurgie, l essai

7 Spirits [Koizumi W, Lancet Oncol; 2008, 9:215-21] est venu confirmer l intérêt de cette molécule dans cette pathologie. En effet, les résultats ont montré que le bras S1 + CDDP avait une survie globale et une PFS plus longues que dans le bras S1 seul (médiane de survie globale 13 vs 11 mois, p=0.04 ; PFS 6.0 vs 4.0 mois; p<0.0001). Au total, ces résultats ont fait de cette association un traitement standard pour des patients asiatiques atteints d un cancer gastrique avancé. Les différences de comportement entre les populations asiatiques et occidentales étant connues dans cette maladie, la validation de ces résultats chez une population occidentale s imposait. La réponse est arrivée après publication des résultats de l essai FLAGS menée dans 24 pays et 146 centres comparant Cisplatine-S1 au Cisplatine-5FU en perfusion en première ligne métastatique avec un objectif principal la survie globale [AJANI et al ; J Clin Oncol 2010; 28: ]. Cette étude est négative par rapport à son objectif primaire (médiane de survie globale bras S1/CDDP 8,6 vs 7,9 mois dans le bras CDDP/5FU; P=0.20), le S1-CDDP n apparaît pas supérieur en efficacité par rapport au 5FU- CDDP mais supérieure pour le type diffus. La toxicité (dose réduite en fonction des populations caucasiennes) apparaît moindre. En pratique en France le S1 n est pas commercialisé. L approche américaine : L association Docetaxel-Cisplatine-5-FU (DCF) a été comparée en phase III au 5-FU-Cisplatine [essai V325]. Les résultats sont en faveur du bras DCF pour le taux de réponse, la survie sans récidive, et la survie globale (10,2 mois versus 8,5 mois, p=0,006), au prix d une toxicité hématologique plus importante [Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol. 2006; 24: ]. En pratique, l association Docetaxel-Cisplatine-5-FU (DCF) a obtenu l AMM en Europe en première ligne des cancers gastriques métastasés, c est un des standards du thésaurus national, il est peu utilisé, la prescription de G-CSF est recommandée en raison de l hématotoxicité potentielle de cette chimiothérapie, à réserver aux patients en bon état général (IP 0). L approche anglaise : L association Epirubicine, Cisplatine et 5-FU continu (ECF) est un schéma de référence en dépit de son maniement difficile (perfusion continue de 5-FU pendant 20 semaines). Les taux de réponse sont compris entre 40 et 50% mais le bénéfice en terme de survie est faible comparé au FAMTX (9 versus 6 mois). En quête d optimisation, Cunningham et al ; [N Engl J

8 Med. 2008; 358: 36-46] on réalisée l étude REAL. Les données de tolérance et d efficacité de cette étude montrent une équivalence d efficacité entre le Cisplatine et l Oxaliplatine, le 5FU et la Capécitabine. Sa maniabilité a conduit certaines équipes à simplifier le protocole ECF en l utilisant pour remplacer le 5FU continu (ECC). En pratique en France, la Capécitabine et l Oxaliplatine sont maintenant des atouts supplémentaires pour le traitement du cancer oesogastrique en première ligne, les protocoles ECC, EOF et EOX peuvent remplacer le schéma ECF. La Capécitabine vient d ailleurs d obtenir son Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) dans cette indication mais sera, bien sûr, évitée en cas de sténose oesogastrique. L Oxaliplatine, en revanche, ne dispose pas encore d AMM mais pourra être, dès à présent, utilisée dans le cadre du contrat de bon usage en catégorie 2. Actuellement, le schéma ECX est évalué dans une étude intergroupe vs FOLFIRI avec cross over, les inclusions sont finies et les résultats sont attendus pour ASCO 2011? L approche latine / germanique : Basée sur l utilisation des sels de platine, l association 5-FU et Cisplatine sous sa forme classique sur 5 jours est restée longtemps un standard dans cette pathologie [Rougier Ph, et al ; Eur J Cancer 1994; 30: ]. Une étude comparative rétrospective semble suggérer une équivalence d efficacité et une meilleure tolérance du LV5FU2-Cisplatine par rapport au schéma classique [Mitry E, et al. Ann Oncol 2004 ; 15: 765-9]. Le FOLFIRI testé dans l essai de phase II randomisée FFCD 9803 (FOLFIRI vs LV5FU2-Cisplatine vs LV5FU2) est mieux toléré que le LV5FU2-Cisplatine; les résultats en terme de taux de réponse, de survie sans progression et de survie globale sont en faveur du FOLFIRI [Bouché O, et al ; J Clin Oncol ;2004;22: ], l Irinotecan n a cependant pas obtenu d AMM dans cette indication. Le FOLFOX donne des taux de réponse dépassant 30%. L'oxaliplatine n'a pas d'amm dans cette indication. En conclusion, le choix de la chimiothérapie est fonction de l âge et de l état général du patient. L administration des schémas qui ont obtenu l AMM ou qui sont validés par des études de phase III doit être privilégiée. Par contre, nous avons besoin d essais stratégiques pour valider des 2-3èmes lignes et enfin voire ce que les thérapies ciblées peuvent apporter dans cette pathologie.

9 Cancers oeso-gastriques et thérapies ciblées: Le point en 2010 Pascal ARTRU (Lyon), Gérard LLEDO (Lyon) Dans le cancer gastrique métastatique, la chimiothérapie a fait très peu de progrès depuis 20 ans. Par rapport à la monothérapie par 5-FU, les chimiothérapies à base de sels de platine ou de docetaxel n ont montré que peu d amélioration des taux de réponse et de la survie sans progression, avec un impact encore plus mesuré sur la survie globale. Pour améliorer enfin ce chiffre, les projets de recherche clinique avec thérapies ciblées se sont multipliés ces dernières années et ont notamment testé les inhibiteurs des récepteurs de l'egf dont les anti-egfr (cétuximab essentiellement) et les anti-her2 (Trastuzumab), les inhibiteurs de mtor, ainsi que les anti-angiogéniques. 1. En ce qui concerne les cancers de l'estomac et du cardia, de nombreuses études de phase II ont été engagées dont les résultats ont été dans certains cas suffisamment encourageants pour donner lieu en un développement en phase III ; Ceci a été le cas avec le trastuzumab, le cétuximab et le bevacizumab : 1a- Trastuzumab et cancer gastrique : L étude ToGA rapportés par Eric Van Cutsem [ASCO 2009, LBA 4509] est la première étude de phase III montrant un bénéfice de survie à une thérapie ciblée dans le traitement du cancer gastrique. Cette large étude internationale a inclus patients parmi lesquels 594 exprimaient fortement HER2. Ces patients atteints de cancers localement avancés, ont été randomisés en 2 groupes, l un recevant du trastuzumab en plus de la chimiothérapie ; l autre groupe recevait la chimiothérapie seule. Le bénéfice clinique en faveur du trastuzumab est significatif avec une médiane de survie globale prolongée 13,8 vs 11,1 mois; HR = 0,74, p = 0,0048). Une survie qui s accompagne d un taux de réponse globale plus élevé (47,3% vs 34,5%; p = 0,0017). En termes de tolérance, le profil des 2 groupes a été identique à l exception de la fonction ventriculaire gauche qui s est plus souvent abaissée dans le groupe trastuzumab (5,9% versus 1,1%). Il est à noter que le statut HER2 positif a été retrouvé plus significativement dans les cancers du cardia (33% ; une forme dont la fréquence semble augmenter en Europe) ainsi que dans les cancers différenciés de type intestinal. Ce résultat positif a été validé par une AMM. 1b-Cétuximab et cancer gastrique : En raison d une surexpression du récepteur de l EGFR dans les cancers gastriques et des

10 données précliniques encourageantes, plusieurs études de phase II ont évalué l efficacité du cetuximab combiné à divers protocoles de polychimiothérapie chez des patients avec un cancer gastrique avancé. Ici L étude AGMT (Gastric 2) qui est une phase II multicentrique ou l objectif principal était la réponse tumorale [Woell E, et al, ASCO 2009, A4538]. L efficacité d une combinaison Oxaliplatine + irinotecon et Cetuximab à été évaluée chez des patients atteints d un ADK gastrique LA ou M+. Le protocole consistait en l administration de 400 mg/m² de cetuximab à J1 puis en une injection de 250 mg/m²/semaine combiné à l oxaliplatine 85 mg/m² et irinotecan 125mg/m² / 2 semaines. Cinquante et un patients ont été inclus. Les réponses selon les critères RECIST 3% RC, 60% RP, stabilité 20% et progression 17%. La médiane de temps jusqu à progression était de 23 semaines et la médiane de survie globale de 38 semaines. Les effets secondaires de grade 3-4 les plus fréquents étaient : neutropénie 20%, diarrhée 18% et neurotoxicité 14%. Dans une étude allemande de phase II, les auteurs ont évalué l efficacité d une combinaison de Cetuximab + Iri/5FU/AF en première ligne du cancer gastrique métastatique [Kanzler S et al., ASCO 2009, A 4534]. Le protocole consistait en l administration de 400 mg/m² de cetuximab semaine 1, puis une injection de 250 mg/m²/semaine combiné à 5FU : 1500 mg/m 2 /24H, acide folinique : 200 mg/m 2 /24H et Irinotecan : 80 mg/m 2 et ceci à J1-J8-J15- J22- J29 -J36, un cycle toutes les 5 semaines. L objectif principal était Le taux de réponse et l objectif secondaire: SSP, SG 1 an, tolérance. 49 pts ont été inclus (âge médian : 63 ans). Le taux de réponse globale observé (RC+RP) était de 42%, stabilité 35%. La médiane de survie sans progression était de 8,5 mois et une médiane de survie globale de 16,6 mois. Les effets secondaires de grade 3-4 les plus fréquents étaient : diarrhée 17%, toxicité cutanée 15%, anémie 7%, allergie 7%, leucopénie 4%, neutropénie 4% et mucite 4%. Une phase III est actuellement en cours. Enfin, une Phase II multicentrique d une équipe taïwanaise à évalué l association du Cetuximab à un schéma perfusions hebdomadaires de 24 heures de cisplatine et 5-FU (haute dose) et leucovorine en 1 ère ligne du cancer gastrique métastatique. [K. Yeh et al., ASCO 2009, A 4567]. Le critère principal d'évaluation était la confirmation du taux de réponse objective (RR) selon les critères RECIST. 35 patients avec un âge médian de 56 (40-74) ont été inclus et évaluables pour la réponse. Le taux de réponse global était de 68,6% (51-83%,

11 IC à 95%) avec 1 RC et 23 RP. La médiane de survie sans progression était de 11 mois et une médiane de survie globale de 14,5 mois). 1c-Bevacizumab et cancer gastrique : Après des résultats prometteurs en phase II, les résultats de l essai de phase III en double aveugle AVAGAST [Kang Y. et al., ASCO 2010, LBA 4007] évaluant l intérêt de l addition du bevacizumab (7,5 mg/kg) à une chimiothérapie toutes les trois semaines par fluoropyrimidine (capecitabine 2000 mg/m²/j de J1 à J14 ou 5FU si contre-indication) et cisplatine (80 mg/m²). Le cisplatine était administré pendant six cycles au maximum, tandis que la fluoropyrimidine et le bevacizumab étaient administrés jusqu à progression ou toxicité inacceptable. Au total, 774 patients avec adénocarcinome de l estomac (86 %) ou du cardia ont été inclus dans 17 pays. La tolérance de l association a été satisfaisante, sans effet indésirable inattendu ou inhabituellement fréquent. Si le bras avec bevacizumab a montré un taux de réponse (37% vs 45% p=0.0012) et de survie sans progression (5,3 vs 6,7 mois HR = 0,80 (p = 0,0037) significativement supérieurs aux bras chimiothérapie, l allongement de survie globale (critère de jugement principal) n a pas atteint la significativité statistique (10,1 mois vs 12,1 mois avec beva ; HR = 0,87 ; p = 0,1). Cependant l analyse en sous-groupes laisse entrevoir pour les populations européennes et américaines, contrairement à la population asiatique, un réel avantage en cas de chimiothérapie plus Bevacizumab. Les différences marquées de survie selon la région géographique, notamment dans le bras chimiothérapie seule, soulignent la difficulté à interpréter les résultats des études sur le cancer de l estomac selon qu elles ont été conduites en Asie ou en Europe. Outre une éventuelle variabilité génétique constitutionnelle (polymorphismes dans des gènes impliqués dans le métabolisme de la chimiothérapie) ou tumorale (différences biologiques du cancer de l estomac d une région à l autre), pourraient expliquer au moins pour partie ces résultats. Des études complémentaires devront donc être entreprises avec cette molécule dans ces populations. Bien que validée dans le traitement de première ligne des cancers oesogastriques avancés, l'association DCF (docetaxel-cisplatine-5-fu) est peu utilisée car trop toxique. Une étude de phase II [Kelsen D. et al., ASCO 2009, A 4512] chez 44 patients atteints d adénocarcinome gastro-oesophagien non résécable ou métastatique rapporte les résultats encourageants

12 d'un traitement par DCF modifié associé au bevacizumab (10 mg/kg/2 semaines).la tolérance hématologique du DCF à dose réduite semblait nettement améliorée (51 % de toxicité grade 3-4 contre plus de 80 % avec le schéma original, 4 % de neutropénie fébrile). Un patient a présenté une perforation et 31 % des patients ont eu un événement thromboembolique veineux grade 3-4. Avec un taux de contrôle tumoral de 98 % (67 % de réponses objectives et 31 % de stabilisation), la survie sans progression à 6 mois de 79%, une survie sans progression médiane de 12,8 mois et une survie globale médiane de 16,3 mois, cette association semblait particulièrement efficace. Des résultats qui devront bien sûr être confirmés par une étude comparative. 2- Les cancers de l'œsophage avancés, les essais de phase II avec chimiothérapie ou radiochimiothérapie et thérapie ciblées et aucun n'a donné lieu pour le moment à la réalisation d'une étude de phase III à titre d'exemple l'essai ERaFOX du GERCOR qui a terminé son recrutement de 80 patients atteints d'un cancer de l œsophage ou du cardia de stade II, quel que soit son type histologique (carcinome épidermoïde ou adénocarcinome). Le schéma de traitement comprenait initialement une chimiothèrapie par FOLFOX plus cétuximab pendant un mois pour une radio-chimiothérapie de 50.4 gy en 5 semaines associé à FOLFOX (avec adaptation de la dose du 5FU continu) plus cétuximab. Après évaluation de la réponse un mois après la fin de la radio-chimiothérapie le patient pouvait continuer sa chimiothérapie par FOLFOX plus cétuximab en cas de réponse ou bénéficier d une chirurgie de rattrapage en cas d'échec. Les résultats intermédiaires [LIEDO et al, ASCO Gl 2010, Ab 68] ont montrés un taux de réponse complète (endoscopique, histologique, écho-endoscopique et scanographique) de 38,9 %, un taux de réponse partielle de 38% et 13,9 % de stabilisations tumorales, soit un taux de contrôle de la maladie supérieur à 90 %. Les résultats définitifs seront présentés à l'asco En conclusion, ces résultats prometteurs demandent toutefois à être confirmés par des études randomisées à plus grande échelle.

13 Cancers gastriques : jusqu où la chirurgie? Marc POCARD, Hôpital Lariboisière (Paris) La carcinose péritonéale se définit comme l extension métastatique d un cancer primitif le plus souvent intra-abdominal, aux surfaces séreuses péritonéales. Elle marque un tournant évolutif de la maladie en raison d un pronostic fatal à court terme. En effet, elle est responsable d'environ 60% de tous les décès par cancer gastrique et son évolution spontanée est habituellement de quelques mois. Les traitements adjuvants tels que chimiothérapie systémique et radiothérapie complémentaire sont décevants, de même que la chirurgie de réduction tumorale faite isolément [Yonemura Y et al ; J Surg Oncol. 2009, 100:311-6]. Deux nouvelles situations voient le jour dans la chirurgie des cancers gastriques - deux nouvelles situations étonnantes car non discutées il y a encore 18 mois mais qui sont au cœur de notre actualité. Ces deux situations résultent d'un même constat et d'une même information : dans 40 % des cas, les cancers gastriques rechutent sous forme d'une carcinose péritonéale et cette carcinose, nous savons la traiter aujourd'hui avec un taux de succès de plus d'un tiers des cas pour les cancers coliques. Or parallèlement, la chimiothérapie systémique des cancers gastriques vient de progresser avec les thérapies ciblées, mais aussi avec les taxanes ou des chimiothérapies complexes de type EOX. Donc des chimiothérapies plus puissantes capables de contrôler des maladies métastatiques et des chirurgiens prêts à opérer des carcinoses. 1 : Devant un cancer gastrique suspect d'être une linite, ou un cancer chez un patient jeune possible ADCI (adénocarcinome à cellules indépendantes), ou un doute sur une métastase ovarienne (quasiment toujours associée à une carcinose), de nombreux chirurgiens commencent par une laparoscopie. En cas de découverte d'une carcinose limitée, la chirurgie est suspendue et une chimiothérapie systémique est proposée. A 3 mois, si le scanner, les marqueurs et la clinique sont en faveur d'une stabilité, il faut adresser le patient sur un centre de traitement des maladies du péritoine et discuter d'une gastrectomie totale et d'une chimio Hyperthermie intra péritonéale associée (CHIP). Dans la série française collaborative [Glehen O, et al ; Ann.Surg.Oncol,2010, ], si la médiane de survie reste à 15 mois, il existe pour les patients ayant eu une exérèse chirurgicale complète un taux de survie à 3 ans de 30 % et à 5 ans de 23 %. Il faut donc penser à cette possibilité et comme pour les métastases hépatiques de cancers colorectaux initialement non résécables, revoir ces dossiers en RCP régulièrement.

14 2 : Deuxième situation, traiter la future carcinose avant, en prophylaxie, est-ce raisonnable? Un cancer de l'estomac donne fréquemment des ensemencements vers le péritoine. Au Japon, le HIPEC est appliqué comme mesure préventive pour des cancers de l'estomac avancés, avec des bons résultats sur plus de 5 études déjà publiées [Yonemura Y et al ; J Surg Oncol. 2009, 100:311-6]. Difficile de considérer toutefois ce traitement comme un standard, même si tous les cancérologues digestifs pensent actuellement que ces résultats sont médiocres et imaginent de nouveau standards incluant des radio-chimiothérapies pré ou postopératoires. Pour répondre à cette question, ce sont les équipes italiennes qui viennent de déposer un projet européen, avec l'appui des centres, français, espagnols, hollandais et allemands. Cette étude européenne va évaluer en cas de lésion gastrique avancée l apport d'une CHIP prophylactique sachant qu'en cas de tumeur T4 envahissant la séreuse (la classification TNM vient de changer à cause de cela) ou de cytologie positive les séries récentes confirment toutes un risque majeur de carcinose. Il faudra donc être prêt à inclure ces futurs patients pour faire changer nos standards! LES PREDISPOSITIONS GENETIQUES DES CANCERS COLORECTAUX Bruno BUECHER Institut Curie. 25, rue d'ulm, PARIS Cx 05 Les formes héréditaires des cancers colorectaux sont des affections rares, à transmission généralement autosomique dominante, associées à un risque tumoral très élevé chez les individus atteints. Il est important de ne pas les méconnaître car les risques tumoraux justifient la mise en ouvre de stratégies de dépistage spécifiques d'efficacité démontrée et peuvent conduire à envisager la réalisation de chirurgies prophylactiques colorectales et/ou gynécologiques. L'identification de la mutation causale, qui correspond à l'objectif ultime de la consultation d'oncogénétique, permet non seulement de confirmer le diagnostic sur une base moléculaire mais également de proposer, dans un second temps, la réalisation d'un test moléculaire ciblé aux apparentés à risque afin de savoir s'ils ont hérité ou non de la mutation familiale. On distingue classiquement les formes polyposiques des formes non polyposiques qui seraient pourvoyeuses de 1% et 5% de l'ensemble des cancers colorectaux respectivement. Elles posent des problèmes radicalement différents.

15 Les formes polyposiques sont en effet de reconnaissance aisée dans la mesure où le diagnostic est établi sur la base des seules données endoscopiques. On peut considérer qu'elles sont toujours le reflet d'une prédisposition génétique et qu'elles constituent une indication de consultation de génétique oncologique (à l'exception des polyposes lymphomatoses et des lipomatoses). Le diagnostic de nature de la polypose est basé à la fois sur le type histologique des polypes (adénomes ; polypes juvéniles ; polypes de Peutz-Jeghers ; polypes hyperplasiques ; ganglioneuromes) et sur l'existence éventuelle de manifestations phénotypiques associées : anomalies dentaires, ostéomes mandibulaires ou de la voûte crânienne, kystes épidermoïdes et lipomes, tumeurs desmoïdes, lésions d'hypertrophie de l'épithélium pigmentaire de la rétine pour la polypose adénomateuse associée à APC ; lentiginose périorificielle pour le syndrome de Peutz-Jeghers ; macrocéphalie, trichilemnomes, lésions hyperkératosiques de la muqueuse gingivale, jugale ou linguale, porokératose palmo-plantaire, goitre pour la maladie de Cowden. La polypose associée à MYH (MYH_associated polyposis) correspond à une polypose de nature adénomateuse d'identification relativement récente qui a la particularité d'être à transmission autosomique récessive de telle sorte qu'elle peut se présenter sous une forme apparemment sporadique ou se traduire par une agrégation de cas au sein d'une même fratrie sans atteintes de générations précédente et suivante. Le déterminisme génétique des polyposes hyperplasique n'est pas connu. Elles sont caractérisées par la présence de multiples polypes hyperplasiques colorectaux, dont certains peuvent être atypiques du fait d'une grande taille et/ou d'une localisation colique proximale. L'analyse histologique minutieuse des polypes révèle généralement que certains d'entre eux, en particulier les polypes sessiles de grande taille du côlon droit, présentent des lésions de dysplasie épithéliale minimes et correspondent plus vraisemblablement à des adénomes festonnés. D'autres types histologiques peuvent également être associés tels que d'authentiques polypes hyperplasiques, composites et des polypes adénomateux «classiques». Les formes non polyposiques sont dominées par le syndrome de Lynch. Elles sont de reconnaissance plus difficile puisque la présentation endoscopique est celle des cancers colorectaux sporadiques. Les arguments de présomption sont les suivants : âge inhabituellement jeune au diagnostic (< à 60 ans) ; atteintes multiples, synchrones ou métachrones, chez un individu ; agrégation familiale de cancers colorectaux ou de cancers faisant partie du «spectre» de l'affection : cancers de l'endomètre, des ovaires, de l'intestin grêle, des voies excrétrices urinaires, de l'estomac et des voies biliaires. Ces critères sont à la base de la définition des critères cliniques d'amsterdam dont les insuffisances pour le diagnostic de syndrome de Lynch sont maintenant bien démontrées. Le

16 diagnostic repose dorénavant sur l'identification de la mutation causale. Quatre gènes sont potentiellement en cause (MLHI ou MSH2 principalement ; MSH6 rarement ; PMS2 exceptionnellement) qui participent à un système d'identification et de réparation des mésappariement de l'adn. Ces mutations sont responsables d'une perte de la fidélité de la réplication de l'adn et d'une accumulation tumorigène de mutations. Elle se traduit par une «instabilité des microsatellites» associée à une perte d'expression de la protéine normalement codée par le gène défectueux au niveau tumoral. La recherche d'un tel phénotype tumoral, constant mais non spécifique, est une étape clé dans la stratégie diagnostique du syndrome de Lynch. En pratique, il est recommandé de procéder à cette recherche pour toute tumeur du spectre diagnostiquée à un âge inférieur à 60 ans ou quels que soient les âges au diagnostic en cas d'atteintes multiples chez un même individu ou chez deux apparentés au premier degré. Le syndrome de Muir-Torre correspond à une variété phénotypique du syndrome de Lynch, le plus souvent associée à une mutation du gène MSH2, caractérisée par la présence de lésions cutanées développées aux dépens des glandes sébacées (adénomes sébacés, sébacéomes et carcinomes sébacés). Des kératoacanthomes et des carcinomes basocellulaires à différenciation sébacée sont également possibles. Pour finir, il est important de noter que toutes les agrégations familiales de cancers colorectaux sans polypose ne correspondent pas à des syndromes de Lynch. Leur déterminisme génétique n'est pas connu et l'on parle parfois de «syndrome X». Il est possible que certaines d'entre elles soient le reflet d'une prédisposition de type oligo-génique. Des travaux sont actuellement en cours pour tenter de caractériser les gènes impliqués dans leur genèse. FACTEURS PREDICTIFS DES CANCERS DU RECTUM LOCALEMENT EVOLUES Dr. Frédéric BIBEAU, Service de Pathologie, CRLC Val d'aurelle, Montpellier Le traitement des cancers du rectum localement avancés repose sur l'association de la radiochimiothérapie (RT-CT) et de la chirurgie avec exérèse totale du méso-rectum. Cette stratégie thérapeutique permet d'augmenter le taux de réponse tumorale, de diminuer les récidives locales, d'augmenter les chances d'exérèse pour les tumeurs évoluées non résécables d emblée. Le standard actuel repose sur l'administration concomitante du 5-FU associée à la radiothérapie pré-opératoire. Avec ce schéma, les récidives locales sont inférieures à 10%, mais le taux de métastases à distance atteint 30%. Les nouveaux traitements tels que les fluoropyrimidines orales, l'oxaliplatine, l'irinotecan, et les thérapeutiques ciblées telles que le bevacizumab et le cetuximab sont actuellement évalués dans

17 des essais de phase I et II. Au plan histologique, l'efficacité du traitement néoadjuvant s'objective après un large échantillonnage de la tumeur et des ganglions lymphatiques. Le pathologiste détermine le niveau d'infiltration pariétale suivant la classification yptnm (le préfixe «y» indiquant l'existence d'un traitement antérieur et le préfixe «p» correspondant au stade TNM établi sur pièce opératoire). A partir de ces données, il est possible de calculer le «down-staging», c'est à dire la différence entre le stade avant traitement évalué par l'imagerie (échoendoscopie, IRM) et le stade après traitement évalué par l'histopathologie. Le pathologiste peut également évaluer le degré de régression tumorale en appréciant la quantité de cellules résiduelles par rapport à la fibrose et à la mucine radio et chimioinduites. Un des grades de régression les plus communément utilisé correspond au grade de Dworack (Grades 0, 1,2,3,4 correspondant respectivement à : absence d'effet, tumeur résiduelle > fibrose et mucine, tumeur résiduelle < fibrose et mucine, très rares cellules tumorales persistantes, stérilisation). Il faut signaler que la réponse tumorale varie considérablement d'un patient à l'autre pour un même traitement. De ce fait, l'identification de facteurs prédictifs de réponse ou de résistance représente un enjeu majeur pour définir une stratégie personnalisée ou tenter d appliquer une chirurgie moins radicale. Deux stratégies distinctes ont été mises en œuvre pour l'identification de marqueurs prédictifs : d une part, l'étude d'un faible nombre de marqueurs impliqués dans des voies ou mécanismes d'intérêt (voies concernant l'apoptose, le cycle cellulaire, l'egfr, ou encore le métabolisme du 5-FU), d'autre part, l'analyse d un grand nombre de marqueurs par transcriptome. Une revue de la littérature récente par Kuremsky et al. [lnt.j. Radiation Oncol Biol. Phys.,74, , 2009) a permis d'identifier 1204 articles avec 36 biomarqueurs potentiels. Elle met en évidence au sein des patients traités par RT-CT que les biomarqueurs les plus souvent utilisés dans le cadre d'une approche par voies ou mécanismes d'intérêt correspondent à p53, EGFR, thymidilate synthase (TS), Ki- 67, p21, bax/bcl-2. Parmi les plus prometteurs apparaissent l'évaluation de l'egfr, les polymorphismes de l'egfr, la TS et p2l. De façon générale, l'utilisation de ces biomarqueurs en pratique clinique se heurte à leur analyse ultérieure sur de petites séries, rétrospectives, hétérogènes, avec des traitements différents, des systèmes de scoring et cut off, des techniques et des end-points différents (TRG, downstaging), un manque de standardisation et de reproductibilité (techniques et end-points). Ces considérations expliquent l'absence de validation des biomarqueurs précités à l'heure actuelle. Il faut cependant souligner que l'étude de polymorphismes potentiellement impliqués dans la réponse est plus facile d'accès (étude à partir d'adn lymphocytaire d'échantillons sanguins) que des biomarqueurs tissulaires, souvent pénalisés par des estimations semi-quantitatives de reproductibilité parfois fragile. Certains de ces polymorphismes paraissent particulièrement intéressants (gènes de l'egfr, de la TS)

18 mais doivent être impérativement confirmés sur de grandes séries prospectives. Les analyses par transcriptome ont engendré des résultats séduisants permettant de classer répondeurs et non répondeurs, mais reposent sur des effectifs très minces et des techniques complexes limitant leur introduction en pratique. De plus, elles nécessitent du matériel congelé, ce qui en pénalise encore la diffusion. Le seul biomarqueur validé correspond au statut du gène KRAS, dont les mutations sont liées de façon incontournable à la résistance aux anticorps anti-egfr. Cependant l'utilisation de ce type de thérapeutique ciblée n'a pas été encore validée dans les cancers du rectum localement évolués. En conclusion, il n'existe pas de marqueurs prédictifs de réponse au traitement d'induction (RT-CT) dans les cancers du rectum localement évolués validés et utilisables à ce jour. Leur identification repose d'une part sur la standardisation de l'évaluation de la réponse histopathologique et d'autre part sur la constitution de collections prospectives de qualité, intégrant des paramètres liés à la tumeur et au patient (polymorphismes génétiques). Session carcinome hépatocellulaire Carcinome hépatocellulaire (CHC) : Epidémiologie Jean-Claude Barbare. (CHU d Amiens) Le carcinome hépatocellulaire ou «hépatocarcinome» est bien plus fréquent que le cholangiocarcinome, il est la cinquième cause de cancer et la troisième cause de décès par cancer à travers le monde [McGlynn KA, et al ; Best Pract Res Clin Gastroenterol 2005;19 : 3-23]. Dans plus de 90 % des cas, le CHC survient chez un patient atteint de maladie chronique du foie, en général une cirrhose. Une très faible proportion (10%) survient chez des patients indemnes de maladie chronique (CHC sur foie sain). L épidémiologie du CHC dans le monde est très contrastée. Il existe des zones géographiques de forte endémie, principalement l Afrique et l Asie. On estime que 80 % des cas de CHC dans le monde y surviennent, dont plus de la moitié en Chine. [Bosch FX. Gastro-enterology 2004] Dans les régions de forte endémie, le CHC est principalement associé aux maladies chroniques du foie d origine virale, virus de l hépatite B (VHB) [souvent associé à la consommation alimentaire d aflatoxine B1 qui est un carcinogène puissant] et virus de l hépatite C (VHC). L Europe occidentale et l Amérique du Nord sont des zones d endémie moyenne ou faible. Le CHC est responsable d environ à un million de décès chaque année dans le monde. Globalement, la médiane de survie des patients reste nettement inférieure à un an, en raison d un diagnostic souvent tardif interdisant la mise en œuvre d un traitement curatif. Du fait de cette faible survie globale, on considère habituellement que l incidence et la mortalité du CHC sont voisines, et leurs valeurs sont souvent utilisées de façon interchangeable. L incidence du CHC est plus élevée chez l homme que chez la femme et semble en diminution dans les zones de forte endémie du fait des progrès sanitaires et de la mise en

19 œuvre de la vaccination contre le VHB. Par contre, de nombreuses études concordantes suggèrent une forte augmentation de l incidence et de la mortalité du CHC en Europe et en Amérique du Nord depuis une vingtaine d années. Cette augmentation est probablement liée à plusieurs facteurs : l augmentation des cas liés au VHC, une meilleure identification diagnostique des cas (du fait des progrès de l imagerie) ainsi qu une meilleure prise en charge des autres complications de la cirrhose comme les hémorragies digestives de l hypertension portale (exposant plus longtemps les patients au risque de cancer). Situation en France L épidémiologie du CHC est encore mal connue. Les principales raisons sont les suivantes : -les données d incidence et de mortalité portent sur l ensemble des cancers primitifs du foie et des voies biliaires, et rarement sur le CHC de façon spécifique; la classification internationale des maladies (CIM) concernant les cancers primitifs du foie et des voies biliaires a été modifiée en 2000, compliquant l analyse des évolutions temporelles; il n y a pas de registre national, les données d incidence disponibles provenant de registres régionaux mis en place progressivement, entre 1978 et 1997, couvrant 15 à 20 % de la population française. L incidence et les taux de mortalité par cancer primitif du foie ont fortement augmenté entre 1980 et 1990, suivi d un ralentissement voire une stabilisation entre 2000 et 2005, date des dernières statistiques disponibles. Pour le CHC, les données de mortalité ne montrent pas d augmentation des taux entre 2000 et 2005 [Trinchet JC. Bull Cancer 2009]. Les nombres de nouveaux cas et de décès liés au CHC en France sont probablement voisins de chaque année. Ces nombres pourraient être proches de à en 2020 en l absence d amélioration significative de la prise en charge et du traitement. Un tiers au moins des cas paraissent imputables au VHC et au VHB et la majorité des autres à l alcool. [Belot A. Rev Epidemiol Sante Publique 2008;56:159-75] Etude Changh [Rosa I et al ; Ab 585, EASL 2010] les objectifs principaux de cet observatoire national étaient de décrire l épidémiologie des CHC nouvellement diagnostiqués dont l incidence est en constante augmentation, ainsi que l évaluation des pratiques professionnelles. Aux termes de la période d inclusion (mai 2008 à octobre 2009), patients atteints de CHC ont été inclus. Les résultats préliminaires montrent que (90%) des CHC sont survenus sur foie cirrhotique. De façon assez surprenante les principales causes de cirrhose par ordre de fréquence décroissante étaient l alcool 73% des cas, la NASH dans 18% des cas associée dans deux tiers des cas à un DNID et une obésité (BMI >30 kg/m2), les virus des hépatites responsables d infections chroniques dans 27% des cas (VHB :10% et VHC : 17%). Chez 20% des patients l étiologie de la cirrhose était multiple.

20 En ce qui concerne les circonstances de découverte du CHC [Borie F. J Surg Oncol 2008], il s agissait dans 44% des cas d une découverte au décours d une complication (ascite, hémorragie digestive, encéphalopathie) et dans 20% des cas au cours de la surveillance semestrielle du patient cirrhotique. Les autres circonstances de découverte étaient une hépatopathie méconnue, une cirrhose non connue ou une découverte fortuite dans 5% des cas. En résumé, les données les plus récentes sur l incidence et la mortalité par cancer primitif du foie en France suggèrent un ralentissement, voire une stabilisation des taux, après au moins 15 ans de forte augmentation. Il faut noter que la stabilisation de l incidence n est pas incompatible avec une augmentation du nombre de nouveaux cas, liée à l accroissement et au vieillissement de la population. Il semble donc y avoir une dissociation récente entre l incidence et la mortalité. CARCINOME HEPATOCELLULAIRE : Approches chirurgicales Laurence Chiche, CHU Caen Longtemps la chirurgie est demeurée la seule arme thérapeutique disponible. Elle consistait le plus souvent en une exérèse tumorale large, emportant l'atmosphère cellulo-lymphatique et veineuse péri tumorale. De nos jours, l'avènement du concept de maladie micrométastatique et l'émergence des thérapeutiques médicales font du chirurgien un des thérapeutes (mais non le seul) de la maladie cancéreuse, intégré à une équipe multidisciplinaire. Il n'en demeure pas moins que la chirurgie reste la pierre angulaire du traitement de la plupart des cancers, l'exérèse tumorale radicale conditionnant le plus souvent la survie du malade et la qualité de cette survie. Dans cette présentation nous parlerons du traitement chirurgical du CHC. 1-Transplantation hépatique (TH) : La TH est le meilleur traitement curatif du CHC sur foie cirrhotique, car c est la seule approche qui va permettre de traiter à la fois le cancer et la maladie du foie sous jacente. La TH des CHC est aujourd hui indiquée chez les patients répondant aux critères de Milan (une lésion de diamètre inférieur à 5 cm, au plus trois nodules inférieurs à 3 cm). Dans cette population, elle permet une survie globale à dix ans de 70 % [Mazzaferro V, et al; N Engl J Med 1996; 334: 693-9]. Pour la TH des malades ayant des CHC au-delà des critères de Milan. Parmi les critères proposés, ceux de l UCSF (une lésion < 6,5 cm, trois nodules < 4,5 cm, avec une somme des diamètres < 8 cm) permettent d obtenir de bons résultats avec un taux de récidive de 10-20% et des taux de survie supérieurs à 50 % à cinq ans. Dans une étude multicentrique française, dans laquelle 39 sur 461 malades (8,7 %) avaient des tumeurs

21 explantées au-delà des critères de Milan mais répondant aux critères de UCSF, il n y avait pas de différence de survie globale entre les deux populations [Decaens T, et al ; Liver Transpl 2006 ; 12: ]. La transplantation hépatique est à exclure pour les volumineux CHC, multinodulaires, les CHC diffus, indifférenciés ou avec envahissement vasculaire. Si le CHC est la deuxième indication de TH en France (350/an), celle ci est réalisée chez à peine 4% des patients porteurs de CHC car peu de patients sont diagnostiqués à un stade précoce, tous les stades précoces ne sont pas transplantables (terrain, hépatopathie), le pool de greffons est limité et surtout des malades évoluent dans l attente de la TH et ne sont plus transplantables. 2-Résection chirurgicale : Si la résection hépatique est un traitement de choix du CHC sur foie non cirrhotique, elle ne doit être envisagée chez le patient cirrhotique que si la fonction hépatique le permet. Les éléments permettant de décider une résection sont donc non seulement liés au nombre et à la taille des nodules de CHC, mais aussi à la gravité de l hépatopathie sous-jacente. Ainsi, chez les patients présentant un CHC unique sans hypertension portale ni élévation de la bilirubine, les taux de survie à cinq ans sont de plus de 70 %, alors qu ils sont de moins de 20 % lorsqu aucun de ces critères n est respecté. Donc la résection est une chirurgie complexe, à risque, pour un résultat médiocre à long terme et pour très peu de patients. En 2010 la résection chirurgicale est de retour car elle bénéficie d une sélection soigneuse des patients, des progrès de la chirurgie hépatique (prévention de l insuffisance hépato cellulaire et l augmentation de la résécabilité par la technique d embolisation portale+/- chimioembolisation pré opératoire et l utilisation de la coelioscopie, une gestion chirurgicale per opératoire spécifique (clampage, réduction du saignement, gestion anesthésique).) Une prise en charge post opératoire très vigilante [Okita, ASCO 2010]. Les petites tumeurs sont des cas idéaux pour une approche coelioscopique. Pour les tumeurs volumineuses, la chirurgie est une option. En conclusion, La chirurgie s inscrit dans une prise en charge multidisciplinaire (hépatologue, cancérologue et chirurgien), la transplantation est discutée en première intention (Dimension éthique, économique, règlementaire) mais rarement retenue, les autres traitements sont alors discutés (La résection fait partie de l arsenal thérapeutique chez des patients sélectionnés et doit s intégrer dans une stratégie complexe.

22 2010 : APPROCHE CHIRURGICALE «Petit» CHC Critère Milan Gros CHC unique CHC mutinodulaire intermédiaire Critères étendus CHC avancé oui TH? non Discuter CHIRURGIE Discuter TH Marqueurs Aucune place pour la CHIRURGIE Discuter traitement attente CHIRURGIE RF CHIRURGIE CE Actualités dans le carcinome hépatocellulaire : la radiothérapie stéréotaxique Dr Xavier MiRABEL, Centre Oscar Lambret - Lille Historiquement, les principales avancées techniques ont été, l avènement des techniques conformationnelles dans les années 1990, la radiothérapie conformationnelle par modulation d intensité (RCMI) dans les années 2000 et actuellement la radiothérapie guidée par l image «la démocratisation» de la stéréotaxie extra-crânienne, qui délivre de très fortes doses, dans un volume extrêmement précis. Grâce à la robotisation et à l'imagerie embarquée par le système de radiothérapie, l'irradiation stéréotaxique est possible dans une cible en mouvement C'est donc logiquement pour les tumeurs hépatiques primitives et secondaires que la radiothérapie stéréotaxique robotisée trouve une de ses indications. La taille du CHC traité par radiofréquence influe directement sur le taux de destruction complète et sur la survie. Ainsi, les meilleurs résultats sont obtenus sur les CHC de 3 cm ou moins. Les tumeurs de 5 cm sont plus rarement détruites en totalité par radiofréquence ; au-delà les chances de destruction complète sont faibles, probablement inférieures à %. Les tumeurs proches du hile hépatique sont à plus fort risque de complications, alors que les tumeurs proches des vaisseaux de diamètre supérieur à 3 cm présentent plus de risques de traitements incomplets. La radiofréquence est habituellement réservée aux patients non transplantables, non résécables. En 3 ans, suite à l'installation d'un accélérateur robotisé (CyberKnife) aux Centre Oscar Lambret à Lille, 450 patients ont étaient traité par radiothérapie stéréotaxique incluant 120 patients pour tumeurs hépatiques et 43 pour carcinome hépatocellulaire (CHC). L âge médian était 67 ans (43

23 85), le sexe (32H/13 F) Child A/B 36/6, Thrombose porte 3 et Ascite 5. Trente-huit patients avaient 1 cible, 3 et 2 patients avec 2/3 cibles, Il s'agissait pour la plupart de lésions évoluées : les traitements usuels (chirurgie, radiofréquence, chimio-embolisation) avaient été récusés; la taille médiane des lésions est de 48 mm, maximale 145 mm ; 19 patients (45 %) avaient été traités préalablement pour CHC, par chirurgie, chimioembolisation, radiofréquence ou sorafenib, ils étaient donc pris en charge pour une récidive de leur CHC. Chez ces patients au pronostic à priori peu favorable, une RTS robotisée avec tracking à une dose de 45 Gy a été prescrite, en 3 fractions de 15 Gy. Les résultats montrent un recul médian de 13,5 mois, la probabilité de survie sans récidive locale à I et à 2 ans est de 90,5 %. La survie est corrélée au volume de la cible. La médiane de survie de 14,7 mois, la survie globale à I an est de 72 %, mais la survie sans maladie n'est que de 46 %. En effet plus de la moitié des patients développe d'autres lésions de CHC intra-hépatique, des métastases ganglionnaires ou à distance. Une toxicité gastroduodénale G3-4 est survenue chez 3 (7 %) patients. Trois patients ont présenté une décompensation de leur cirrhose dans les trois mois qui ont suivi l'irradiation. Pas de complication biliaire ou vasculaire observé. Ces résultats, en accord avec ceux de la littérature, permettent d'affirmer l'efficacité de la RTS pour détruire des lésions de CHC, au prix d'une toxicité qui se compare favorablement avec celle des autres traitements disponibles. Par contre, de nombreuses questions se posent déjà. Quelle est la meilleure technique d irradiation pour les tumeurs primitives du foie? Quels sont les résultats de ces approches à long terme? Quelle est la limite de taille pour envisager ce type de traitements? Que donneront-ils en comparaison de la chirurgie ou la radiofréquence? Est-ce qu une approche combinée avec un traitement systémique ou intra-artériel permettrait de traiter de plus grosses lésions ou d améliorer les résultats sur les petites lésions?

24 CARCINOME HEPATOCELLULAIRE : OPTIONS THERAPEUTIQUES Dr Valérie BOIGE Institut Gustave Roussy (Villejuif) Le carcinome hépatocellulaire (CHC) relève d'une prise en charge plus que jamais multidisciplinaire. En occident, le CHC se développe sur une hépatopathie chronique au stade de cirrhose dans près de 90 % des cas, et l'état du foie sous-jacent sera décisif sur le choix du traitement, indépendamment du stade de la tumeur. Dans deux tiers des cas, le CHC ne sera pas accessible à un traitement potentiellement curatif comme la transplantation hépatique, l'exérèse chirurgicale, ou la destruction percutanée par technique de radiofréquence, en raison du stade avancé de la tumeur, et/ou de la gravité de la cirrhose associée. De plus, deux tiers des patients présentent une récidive ou un CHC de novo dans les 3 ans qui suivent un geste curatif le plus souvent non curable. De ce fait, la prise en charge palliative occupe une place fondamentale dans la prise en charge du CHC. La chimio-embolisation (CE) Elle reste le traitement de référence du CHC non accessible à un traitement curatif chez des malades sélectionnés ayant une maladie pauci nodulaire hyper vascularisé OMS 3, sans thrombose portale ni

25 insuffisance rénale ni extension extra-hépatique et une fonction hépatique conservée (10-15% des patients atteints de CHC). La chimioembolisation entraîne une réponse objective de 30 %, une nécrose tumorale extensive dans 45% des cas, une augmentation significative de la survie à 2 ans (OR 0.53; 95% CI ; p = 0.017) et une survie médiane de 18 mois. Une toxicité sévère (insuffisance hépatique, sepsis, hémorragie digestive) a été observée [Llovet et al., Hepatology 2003 ; Marelli et al. Cardiovasc Intervent Radiol 2007]. L indication retenue dans les référentiels reste, cependant, «traitement palliatif de première ligne pour les CHC évolués ou multinodulaires en l absence de métastase et d atteinte du flux portal chez les malades Child-Pugh A et OMS 0. Afin d optimiser la chimio-embolisation, des essais avec des microsphères [il s agit de microsphères calibrées et imprégnées de doxorubicine (DC Bead ).ou de la radio-embolisation par injection de microsphères radioactives d yttrium 90 (Terasphères )] sont en cours d évaluation. Un essai de phase III randomisé international (essai PRECISION V), comparant chimioembolisation et DC Beads, a été mené [Lammer J et al; Cardiovasc Intervent Radiol ; 33 : 41-52]. les résultats définitifs montrent des taux plus élevés de réponse complète, de réponse objective, et de contrôle des maladies dans le bras DC Bead comparé au groupe de ctace (27% contre 22%, 52% contre 44%, et 63% contre 52%, respectivement) mais pas en terme de réponse tumorale (P = 0.11). Cependant, la réponse tumorale en fonction des facteurs de stratification des patients est significative (P = 0.038) comparée au ctace. Le DC bad a été associée à une tolérabilité améliorée, un taux sensiblement inférieur d'effets secondaires reliée à la doxorubicine (P = ) et une réduction significative de la toxicité du foie (P < 0.001). La place de la CE utilisant les billes chargées et celle de la radio-embolisation à PY90 reste à déterminer par des études prospectives. Il n'existe actuellement aucune chimiothérapie cytotoxique standard dans le traitement palliatif du carcinome hépatocellulaire ayant démontré un bénéfice en termes de survie. CHC : bon candidat pour les traitements antiangiogéniques? Dans le CHC, les altérations des voies de signalisation sont multiples et concernent les voies de survie dépendant de la voie PI3kinase-Akt), de prolifération (dépendant des voies Raf et MAPkinase), la voie Wnt- β-caténine, la fonction du protéasome ou encore la réexpression de la télomérase. Avec l'arrivée du sorafénib l'efficacité des thérapies ciblées anti-angiogéniques est maintenant démontrée. Après les résultats intéressants de l étude de phase II (survie sans progression < 6 mois et survie globale < 1 an) [Abou-Alfa GK et al ; J Clin Oncol 2006], c est l étude SHARP, qui a confirmé l intérêt de ce type

26 d approche en validant le sorafénib comme traitement palliatif de référence dans le CHC avancé [Llovet JM et al; N Engl J Med 2008]. Il s agit d une étude multicentrique de phase III qui a randomisé 602 patients entre placebo et sorafénib (800 mg/j) jusqu à progression ou survenue d un effet indésirable grave. Contrairement à l étude de phase II, les patients présentaient une cirrhose liée à différentes étiologies et étaient quasiment tous au stade Child-Pugh A (95 et 98 % dans chacun des bras). Les résultats ont montré une médiane de survie dans le groupe sorafenib de 10,7 mois et de 7,9 mois dans le groupe placebo (hazard ratio : 0,69 ; IC 95 : [0,55-0,88] ; p < 0,05), soit une augmentation de 44 % en termes de survie globale. Un bénéfice parallèle a été observé avec la TTP (5,5 mois VS 2,8 mois dans le groupe placebo; p < 0,05), soit, un allongement de 73 % du temps jusqu à progression. Dans l ensemble, un profil de tolérance acceptable. Il n a pas été observé de dégradation de la fonction hépatique ou d hémorragie digestive plus fréquemment dans le groupe traité par rapport au groupe placebo. Un résultat équivalent a été observé dans l étude asiatique multicentrique internationale utilisant la même posologie chez des patients plus souvent non cirrhotiques mais avec une tumeur plus avancée. [Cheng A, et al. Lancet Oncol 2009]. Ces résultats ont permis l obtention de l autorisation de mise sur le marché européen pour ce produit qui est devenu le traitement de référence du CHC non résécable et non chimio-embolisable. D après le consensus français sur l utilisation du sorafenib dans le CHC [Boige V, et al. Gastroenterol Clin Biol 2008], ce traitement doit être proposé dans le cadre d une réunion de concertation à des patients avec CHC évolué inaccessible à une chirurgie, un traitement percutané, ou une chimioembolisation ou en échec de ces traitement : cirrhose Child-Pugh avec un état général conservé (PS 0-2). Même si des données suggèrent que le sorafenib pourrait être correctement toléré en cas de cirrhose Child-Pugh B, elles restent insuffisantes pour proposer systématiquement ce traitement à ces patients-là. En raison du mauvais pronostic à court terme, le sorafenib est contre-indiqué en cas de cirrhose décompensée ou de mauvais état général (ECOG PS >2). Pas d indication après résection ou destruction percutanée ou en association à la chimioembolisation (essais en cours). Évaluation des thérapeutiques ciblées Comme hier avec les chimiothérapies, il est aujourd hui très difficile de se faire une idée de l efficacité des thérapies ciblées dans le traitement du CHC. Le problème soulevé était celui du critère de jugement de l efficacité des thérapies ciblées. En effet, les critères RECIST actuellement utilisés en cancérologie sont peu adaptés pour évaluer l'efficacité des thérapies ciblées qui induisent le plus souvent des nécroses tumorale sans diminution significative du volume tumoral. Le taux de survie sans

27 progression à 6 mois ou le temps jusqu'à progression deviennent de ce fait les objectifs primaires les plus fréquemment utilisés dans les essais de phase II évaluant l'efficacité des thérapies ciblées dans le CHC. Des critères radiologiques plus pertinents permettant de quantifier le volume de la nécrose ainsi que la vascularisation tumorale sont en cours de validation. Un autre enjeu majeur est l'identification de facteurs prédictifs d'efficacité adaptés au mécanisme d'action du médicament et au comportement biologique de la tumeur, dans une optique de personnalisation des traitements.

28 Session Sarcomes des tissus mous Prise en charge chirurgicale des sarcomes des tissus mous : Pierre MEEUS, Centre Léon Bérard-LYON Les sarcomes de tissus mous sont des tumeurs rares, représentant à peu près 1 % des tumeurs cancéreuse de l adulte. On peut les répartir en trois grandes catégories, les sarcomes des tissus mous des membres et du tronc, les sarcomes rétro-péritonéaux et les tumeurs stromales digestives. Pour les sarcomes des tissus mous hors rétro-péritoine : cela correspond à nouveaux cas par an en France, dont la plupart sont localisés aux membres, en particulier les racines de membres. Un bilan diagnostique précis et parfaitement codifié dans les standards options recommandations (S.O.R.) de la Fédération Nationale des Centres de Lutte contre le Cancer, permet un diagnostic précis, et une prise en charge thérapeutique adaptée, où plusieurs acteurs thérapeutiques ont leur place : chirurgien, radiothérapeute, chimiothérapeute, anatomopathologiste. Il est à souligner que la qualité de la prise en charge a un impact d'une part sur la récidive locale de ces pathologies, et sur la survie globale. Nous insisterons sur la nécessité d'une prise en charge en Centre Spécialisé, doté de tous les acteurs de la prise en charge, en particulier pour la chirurgie. Pour les sarcomes rétro-péritonéaux, il s'agit d'un groupe de tumeurs rares représentant une minorité de l'ensemble des sarcomes. Du fait de leur rareté ils requièrent une stratégie thérapeutique particulière, avec une analyse scanographique très fine, voire un complément par IRM. Le diagnostic différentiel doit être établi avec les lymphomes, les métastases de tumeurs germinales, et les tumeurs primitives rétropéritonéales (en particulier carcinome rénal). Le diagnostic pré opératoire doit être établi et la prise en charge chirurgicale doit être discutée en RCP et planifiée en staff chirurgical. Il faut noter la possibilité dans certains cas de radiothérapie néo-adjuvante conformationnelle, pour obtenir des marges satisfaisantes. La règle dans la prise en charge de ces tumeurs rares, est la résection monobloc sans effraction tumorale. La nécessité de l'extension de l'exérèse aux organes de voisinages, est discutée dans certains cas, par des équipes ultra-spécialisées, en fonction de l'histologie.

29 Dans certains cas, ces tumeurs peuvent s'étendre dans deux loges au travers de défilés anatomiques, rendant la résection particulièrement complexe, et pouvant faire appel dans certains cas à des résections vasculaires avec reconstruction. Pour les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST): il s'agit d'une chirurgie qui a été bouleversée puisqu'on est à l heure des thérapeutiques ciblées, avec le fer de lance qu'est le sulfate d'imatinib (GLIVEC). Si les GIST de petite taille, ne posent globalement pas de problème chirurgical dans la pratique quotidienne, les tumeurs stromales posent des problèmes dans certaines localisations difficiles (jonction oeso-gastrique, bas rectum); elles posent par ailleurs des problèmes lorsque leur taille est volumineuse, ou qu'il existe des métastases hépatiques. L'utilisation de thérapeutiques ciblées a révolutionné la prise en charge chirurgicale en faisant de ces tumeurs l'exemple de la prise en charge médico-chirurgicale. Des règles strictes de chirurgie doivent être respectées, comme dans tous les sarcomes. Une stratégie néo-adjuvante peut être recommandée sous couvert de réunions d'experts dans certaines localisations, et d'une certitude anatomique. La prise en charge des métastases hépatiques en particulier des GIST, n'est plus l'apanage du traitement médical, mais dans certains cas peut répondre à des critères de résection chirurgicale ou de destruction focalisée, en particulier dans le cadre d'essais thérapeutiques. Pour les fibromatoses extensives périphériques, ou tumeurs desmoïdes, dont la prise en charge est en pleine évolution. Si ces tumeurs sont classées dans les sarcomes, elles n'en présentent pas toutes les caractéristiques histopronostiques. L'indication habituelle était d'opérer ces patientes. Depuis quelques années, sous l'impulsion d'experts (S. BON-VALOT) on modifie cette attitude purement chirurgicale, type chirurgie des sarcomes à marges larges, pour proposer une attitude plus pragmatique, pour utiliser des AINS, une simple surveillance, la suppression de facteurs favorisants comme la pilule chez les femmes. La chirurgie reste néanmoins une arme de premier choix dans la prise en charge Place et choix des chimiothérapies dans le traitement des sarcomes des tissus mous de l'adulte en Sophie PIPERNO-NEUMANN (Institut Curie, Paris, France) Le traitement des sarcomes des tissus mous de l'adulte a été modifié ces dernières années grâce au concept de thérapeutique ciblée illustré par l'imatinib dans les GIST en

30 2000. Une meilleure caractérisation biologique/cytogénétique des sarcomes en général fait de chaque sous-type histologique une cible potentielle pour des nouvelles approches thérapeutiques. Les voies de signalisation intracellulaire sont étudiées dans chaque sous-type et les essais thérapeutiques se basent désormais sur des anomalies moléculaires causales ou secondaires identifiées pour chaque tumeur. Chimiothérapie adjuvante : le grand débat. Elle reste controversée et de nombreux essais n ont pas permis de montrer d augmentation de la survie. Une méta-analyse publiée en 1997 a rassemblé 1568 patients de quatorze essais de chimiothérapie adjuvante à base de doxorubicine. [SMAC 1997,Lancet 350: ] Le temps pour la rechute locale, la rechute à distance et la survie sans rechute est allongé de façon significative chez les patients traités par rapport aux non traités. La différence en termes de survie globale n est pas significative malgré un avantage en faveur de la chimiothérapie (HR = 0,89 ; 95% IC = 0,76-1,03 ; p = 0,12) ce qui se traduit par un gain absolu de 4% à dix ans. Pour les patients avec un sarcome des membres, le bénéfice à dix ans est significatif à 7%. Une analyse détaillée des 2 études consécutives de l'eortc présentée à l'asco 2008 [Le Cesne A.,et al ASCO 08] montre que, la qualité de la résection initiale, le grade histo-pronostique et la taille tumorale représentent des facteurs pronostiques indépendants pour la survie, quel que soit le traitement administré. Par contre, le sexe, la qualité de la résection (exérèse R0 versus R1 ) et l'âge (± 40 ans) sont des facteurs prédictifs indépendants de chimio-sensibilité pour la survie globale. Enfin, les hommes, les patients de plus de 40 ans et les patients qui ont été opérés initialement de façon non optimale (exérèse R1) bénéficient le plus d'une chimiothérapie adjuvante (anthracyclines / ifosfamide). La survie globale à 10 ans des patients ayant bénéficié d'une exérèse incomplète passe ainsi de 27.6 % sans chimiothérapie à 44.6 % avec une chimiothérapie adjuvante. Par contre cette dernière ne modifie pas la survie globale à 10 ans des patients opérés de façon optimale. (60.6% sans chimiothérapie vs 57.7 % avec) patients issus de la data base de Bordeaux (GSF-GETO) ont fait l objet d une étude rétrospective du Groupe Sarcome Français. Une chimiothérapie adjuvante a été proposée à 28% de ces patients (radiothérapie dans 61% des cas) : la chimiothérapie adjuvante diminue significativement le risque métastatique (p=0.01) et améliore significativement la survie (p=0.0002) des patients opérés d un STM de grade 3 (pas d impact pour les sarcomes de grade 2). A noter que les patients

31 qui recevaient une chimiothérapie présentaient significativement plus de grade 3 (61% contre 41% dans la population générale de l étude), étaient plus jeunes (60% vs 46%), présentaient plus de tumeurs avec des envahissements locorégionaux et plus de soustypes histologiques plus chimiosensibles comme les synovialosarcomes ou sarcomes non classés. Il n en reste pas moins que le paramètre chimiothérapie adjuvante reste un facteur pronostique favorable indépendant pour la survie globale pour les patients ayant un sarcome de grade 3. [Italiano et al, Ann Oncol,2009] Il n existe donc pas de consensus clair et la chimiothérapie adjuvante doit désormais être discutée au cas par cas dans des comités pluridisciplinaires. Toutefois, elle pourrait être utile chez les patients opérés d un sarcome des membres de haut grade et de taille supérieure à 5 cm, selon les données de la méta-analyse. L ère d un traitement adjuvant «à la carte», avec des drogues spécifiques pour des sous-types histologiques spécifiques, est ouverte. 2-Chimiothérapie et dose-intensité Nous disposons a priori de trois substances efficaces : la doxorubicine, l ifosfamide et la dacarbazine. Elles peuvent être associées à des doses différentes et selon des combinaisons différentes. Toutefois, deux questions essentielles se posent : l intérêt de l intensification thérapeutique et l intérêt des polychimiothérapies. Jusqu à présent, toutes les études randomisées comparant monochimiothérapie par anthracyclines à différentes polychimiothérapies ont montré l absence de bénéfice en termes de survie globale. Une méta-analyse récente du groupe Cochrane a comparé la monothérapie par doxorubicine aux associations à base de doxorubicine ; dans cette analyse, les taux de réponses objectives (p = 0,10), la survie à un an (p = 0,14) et à deux ans (p = 0,13) ne sont pas statistiquement différents. L essai PALSAR1 comparaît une polychimiothérapie «conventionnelle» de type MAID au même protocole aux doses majorées de 25 %. Ce premier est négatif, il n y a pas eu d amélioration de la survie dans le bras intensifié [Fayette J, et al ; Invest New Drugs 2009]. Le second essai, PALSAR2 il comparaît, chez les patients en réponse ou maladie stable après quatre cures de MAID, 2 cures supplémentaires de MAID à une intensification thérapeutique avec autogreffe de cellules souches périphériques. Cet essai a été interrompu lors d une analyse intermédiaire. [Bui et al, ASCO 09]. Ce qui clôt le débat autour de l intensification

32 thérapeutique pour STM métastatique. Au total, il n y a plus d argument pour proposer une intensification thérapeutique dans la prise en charge des STM métastatiques. 3- Un cytotoxique spécifique pour un sarcome spécifique Sarcome 06 (Angiotax) : lancé en 2005 et clos en 2007, cet essai a concerné 30 patients atteints d un angiosarcome, Il avait pour objectif d évaluer l'efficacité et la toxicité du paclitaxel hebdomadaire administrée chaque semaine. Les résultats ont mis en évidence l efficacité de la chimiothérapie évaluée qui permet de freiner la progression, voire dans certains cas de l améliorer en rendant la tumeur accessible à la chirurgie. [Penel et al, JCO 26: , 2008]. Du même groupe l essai ANGIONexT a comme objectif l'évaluation de l'efficacité et la toxicité du sorafénib, chez des patients ayant un angioscarcome localement avancé ou métastatique, inopérable. Les résultats montrent un taux de réponse globale de 16% et une survie sans progression à 6 mois de 20%. [Penel et al, ASCO 2010 abs 10026]. Une étude randomisée (Sarcome 07 Taxogem) comparant les 2 options et portant exclusivement sur des leiomyosarcomes a été présentée par le Groupe Sarcomes français [Pautier P,et al; ASCO 2009, Ab 10527], sans toutefois confirmer la supériorité de la combinaison sur la gemcitabine seule. Enfin, la trabectedine a sa place dans le traitement des L-sarcomes avancés (léiomyosarcomes et liposarcomes notamment myxoides), la gemcitabine également dans le traitement des léiomyosarcomes notamment utérins, le paclitaxel dans celui des angiosarcomes. 4- Les agents cytotoxiques du futur? Les molécules testées en phase II les plus prometteuses sont des traitements ciblés non cytotoxiques : imatinib dans les DFSP et les synovites villonodulaires pigmentées ou tumeurs à cellules géantes des tendons, anti-vegf (cediranib et sunitinib) dans les sarcomes alvéolaires des parties molles, pazopanib dans les sarcomes non lipomateux. L étude PICASSO une phase II randomisée comparant la doxorubicine seule à l association doxorubicine plus palifosfamide un analogue de l ifosfamide non toxique sur les voies excrétrices ni sur le système nerveux central ) a été prématurément arrêtée après l inclusion de 62 patients évaluables devant un nombre significativement plus élevé de progression tumorale dans le bras doxorubicine seul (p = 0,019). Les résultats montrent un taux de réponse objective supérieur pour l association (23% vs 9% doxo)

33 et une PFS médian qui passe de 4,4 à 7,8 mois en faveur de l association. [Verschraegen et al., Abstract 10004]. Dans une étude coordonnée par l EORTC l éribuline un inhibiteur de la polymérisation des microtubules, l ET389 (Esai) a été testé chez 128 patients en deuxième ou troisième ligne de traitement présentant quatre sous-types histologiques de sarcome (LipoS,léiomyoS, SS et autres sarcomes).il semble principalement actif dans les liposarcomes (46 % de contrôles tumoraux à 12 semaines) et dans les léiomyosarcomes (31,6 %), moins actif dans les synovialosarcomes (21,1 %) et les autres sarcomes (19,2 %) [Schoffski et al ;ASCO 2010, Ab 10031]. Thérapies ciblées des Sarcomes: adaptation aux phénotypes : Jean Yves BLAY, Lyon Les sarcomes rassemblent un groupe de tumeurs rares et hétérogènes qui représentent environ 1 à 2 % de l ensemble des tumeurs malignes des tissus conjonctifs. Leur incidence annuelle, tous sites confondus, est mal connue mais les chiffres habituellement proposés sont certainement en deçà de la réalité. On estime qu entre 5 et 7 nouveaux cas pour habitants sont diagnostiqués chaque année. L identification des altérations moléculaires associées aux différents sous-types de la maladie, en particulier les mutations précoces acquises au cours de la progression tumorale et qui caractérisent les différentes entités nosologiques translocations, mutation de la tyrosine kinase, ont permis le développement de traitements ciblant spécifiquement les anomalies responsables de la transformation maligne. De très nombreuses altérations génomiques ont été observées et les sarcomes sont actuellement subdivisés en entités moléculaires et histologiques bien distinctes. Il est à noter, toutefois, que cette classification évolue rapidement. Six sous-groupes de sarcomes ont été identifiés en fonction des anomalies moléculaires: 1) translocations spécifiques aboutissant à la constitution de gènes de fusion codant des modulateurs de transcription ou des protéines qui agissent comme des facteurs de croissance (EWS/Flil) dans le sarcome d Ewing ou le PDGF-COL1A1 dans le dermatofibrosarcome de Darier-Ferrand -DFSP); 2)

34 mutations touchant les récepteurs à tyrosine kinases (KIT et PDGFRA dans les GIST); 3) délétion de gènes suppresseurs de tumeur (NF1 impliqué dans la neurofibromatose de type 1 ou INI1 dans les tumeurs rhabdoïdes); 4) altérations génétiques simples (amplification de mdm2/cdk4 dans les liposarcomes bien différenciés ou dédifférenciés); 5) altérations génétiques plus grossières (comme dans le cas du leiomyosarcome). A ces 5 groupes, on peut rajouter les tumeurs desmoides, porteuses d'altérations des voies de l'adhésion cellulaire (délétion du gène APC ou mutation de la -caténine dans les fibromatoses agressives), et les tumeurs à cellules géantes osseuses, dans lesquelles le couple RANK/RANKL opère une interaction complexe entre le stroma cellulaire et cellules géantes. L évolution des connaissances en matière de biologie des sarcomes a permis le développement de traitements spécifiques adaptés à chaque sous-type histologique. Mais quelle cible choisir? À ce jour, et sans surprise, la mise en évidence d une anomalie moléculaire activatrice ou récurrente dans un sous-type histologique donné s est montrée bien plus efficace pour l élaboration d un traitement que la simple expression d un marqueur spécifique. Le ciblage de KIT par des inhibiteurs spécifiques de tyrosine kinase (imatinib, sunitinib, et plus récemment nilotinib) est le premier traitement ciblé ayant démontré un gain de survie chez des patients résistants à la chimiothérapie et à la radiothérapie. L'imatinib est utilisé dans le traitement des DFSP, caractérisés par une translocation du gène PDGF, ou dans les synovites villonodulaires pigmentées (PVNS), une tumeur des tissus mous également localement agressive, et liée à une anomalie du gène codant pour le MCSF. Nouveaux agents cytotoxiques: le temps des traitements ciblés par sous-type histologique?

35 Grâce aux progrès considérables accomplis en matière de caractérisation biologique des sarcomes, de nouvelles stratégies thérapeutiques utilisant des agents ciblés ou cytotoxiques plus directement spécifiques de certains sous-types histologiques ont pu se développer. Ces traitements ont permis des avancées importantes dans les GIST, les DFSP, les SVNP, les tumeurs à cellules géantes, les PEComes, les sarcomes d Ewing, etc. ; tant pour le contrôle de la maladie que pour la survie des patients. Plusieurs médicaments cytotoxiques comme les taxanes, la trabectedine ou d autres molécules non encore validées, ont démontré une certaine activité dans les sarcomes. L efficacité du docetaxel utilisé seul reste limitée dans les sarcomes et n a pas été confirmée dans des cohortes de patients non sélectionnés. De la même manière, la gemcitabine, n a montré qu une efficacité relativement faible dans les STM. Cependant, une chimiothérapie combinant les deux agents administrée en première ou deuxième intention a permis d obtenir des taux de réponse objective importants (18,4 % dans les STM et 53 % dans les leiomyosarcomes), avec une toxicité acceptable. Une étude randomisée de phase II, a montré la supériorité de la combinaison par rapport à la gemcitabine utilisée seule, avec une amélioration de la survie sans progression et de la survie globale. C est le premier essai clinique publié rapportant une amélioration de la survie globale dans les sarcomes avancés. Plusieurs essais cliniques de phase I et II ont permis de mettre en évidence des réponses à l'anticorps anti-igf-1r dans les sarcomes d'ewing. Parmi les 19 patients évaluables pour la réponse. Une réponse partielle, et 6 stabilisations de plus de 3 mois ont été observées (1 fibrosarcome, 1 chondrosarcome, 1 tumeur desmoplastique à cellules rondes, 1 synovialosarcome et 2 sarcomes d Ewing). Le traitement paraît donc efficace dans cette indication, en particulier parmi les sous-types histologiques résistants aux traitements standards, avec un profil de tolérance tout à fait favorable. L évaluation de la molécule dans cette indication sera donc poursuivie par une étude de phase II dans les sarcomes d Ewing. L ecteinascidine 743 (ET743 ou trabectedine) est une molécule naturelle d origine marine. Elle induit une apoptose p53-dépendante et inhibe la transcription des gènes induits. Plusieurs essais de phase II testant l efficacité et la toxicité de la trabectidine chez les patients porteurs de sarcomes des tissus mous ont rapporté des taux de réponses relativement faibles (respectivement 4, 8 et 8 %) mais une stabilisation prolongée avec des taux de survie sans progression entre 20 et 29 % à 6 mois. Des toxicités modérées, essentiellement hépatiques et hématologiques, ont été observées. Des inhibiteurs de MDM2 sont en cours d'évaluation clinique dans les liposarcomes. Les inhibiteurs de mtor

36 (sirolimus, temsirolimus) ont démontré une activité antitumorale dans les PEComes. [Cassier P et al ; Bul. du Cancer ; 97, 2010]. Cependant ces études laissent encore de multiples questions à résoudre : comment améliorer le taux de réponse en ciblant mieux les patients? Quel est le bon schéma de traitement? Faut-il poursuivre ces traitements après chirurgie? Après progression? En association à d autres thérapies? Il s agit de questions communes à l ensemble de ces classes pharmaceutiques qui nécessiteront l utilisation de marqueurs biologiques d efficacité et une meilleure compréhension de leur mode d action. Session anatomie pathologique

37 Nouvelle classification des cancers du sein : M DAUPLAT, F PENAULT-LLORCA ; Centre Jean PERRIN, Clermont-Ferrand Le cancer du sein est une maladie complexe et hétérogène. Son impact sur la santé publique est important et sa prise en charge évolue sans cesse. De nouveaux outils apparaissent pour l'optimiser, avec pour ambition de mieux classer la maladie afin d'adapter au mieux le traitement. Les critères classiques clinico-pathologiques, sont parfois tenus en échec devant des tumeurs appartenant à la même classe et présentant une évolution différente. Pérou en 2000, fut le premier à proposer une alternative à la classification histopronostique avec sa classification moléculaire reposant sur l'étude de la similarité de profils d'expression génique dans les tumeurs. Elle retient 5 types de cancer, les luminaux divisés en sous-types A et B, les cancers HER 2 positifs, les basal-like et les cancers se rapprochant du sein normal. Cette classification a un impact pronostique et prédictif plus fort que la classification histopronostique. Elle a aussi eu pour avantage de faire ressortir les tumeurs triples négatives, au pronostic sombre avec pour l'instant des recours thérapeutiques limités. Les signatures moléculaires définissent un modèle multigénique qui permet d'identifier des gènes discriminants pour prédire le risque de récidive, d'évolution métastatique ou la réponse à un traitement donné. Actuellement, 3 signatures moléculaires, à visée pronostique, sont disponibles en France. Le test européen, Mammaprint, sur tissus frais ou congelés, utilise la technique des microarrays. Il étudie l'expression de 70 gènes et sépare les tumeurs de bon et de mauvais pronostic en termes de survie globale et d évaluation métastatique. Il s adresse aux patientes NO ou N 1-3, quelque soit leur statut hormonal tumoral. Un essai randomisé, MINDACT, est en cours pour le valider de manière prospective. Le test américain, OncotypeDx, sur tissus fixés et inclus en paraffine, et basé sur la technique de RT-PCR. Il étudie 21 gènes. Les patientes sont classées en fonction du risque de rechute. Il ne s'adresse qu'aux patientes RH+, NO ou N 1-3. Une étude prospective (Taylor X) est également menée aux Etats Unis et au Canada. Le test MapQuant Dx réalisé sur tissus frais avec la technique des micro-arrays, étudie 97 gènes et permet de classer les patientes de grade II SBR (population la plus hétérogène) en bon ou mauvais grade génomique.

38 D'autres tests génomiques sont en cours de développement avec un objectif prédictif de réponse au traitement chimiothérapique ou hormonal et toujours pour ambition principale d'adapter au mieux le traitement aux caractéristiques tumorales, et d'éviter le sur-traitement. Ils intégreront aussi probablement les thérapeutiques ciblées. Les tests génomiques sont très onéreux, et bien que disponibles, ils ne sont pas recommandés. Cependant, ils peuvent d'ores et déjà contribuer à orienter la prise en charge des patientes en compléments des critères conventionnels. ACP et Plans Cancer Le "maillage public-privé" est-il à sens unique? F. Staroz (Quimper) Depuis trois siècles, le diagnostic médical est basé sur la sémiologie et sur les modifications que les maladies apportent à l'anatomie normale. Cette approche a, en partie, été initiée par Xavier Bichat. Mais le champ nosologique s'accroît de façon exponentielle. La complexité des classifications des tumeurs est telle qu'il est impossible à un médecin d'aborder simultanément les dimensions diagnostiques et thérapeutiques. Dans le domaine de la cancérologie, le diagnostic a été délégué à une spécialité médicale, l'anatomie et cytologie pathologiques. ACP : Une spécialité "déterminante " Une identité particulière Les médecins pathologistes sont des sémiologistes. Leur rôle n'est pas, comme en biologie, de mesurer telle ou telle constante physiologique ; Il est de nommer et de classer les maladies. C'est en examinant les modifications tissulaires ou cellulaires, en s'aidant de données cliniques et d'examens complémentaires parfois proches de la biologie et au final, en en réalisant la synthèse qu'il remplit sa mission. Sa démarche intellectuelle est très semblable à celle de tout clinicien, mais, l'acp étant de l'imagerie, c'est de la radiologie qu'il est le plus proche. Si, en cancérologie, la "médecine personnalisée", terme très en vogue actuellement, consiste bien à procurer à chaque patient le traitement spécifique de sa maladie, l'anatomie pathologique en est à l'origine. La recherche d'une mutation de K-RAS n'a aucun sens sur un lymphome colique ; la recherche du statut EGFR n'est indiquée qu'en cas d'adénocarcinome pulmonaire ; La prescription d'une chimiothérapie est rarement justifiée sur une tumeur pti NOMO. Ces informations sont apportées par

39 le pathologiste et non par la biologie moléculaire. Le pathologiste doit intégrer toutes les données diagnostiques, pronostiques et prédictives dont il est responsable dans le dossier cancérologique ACP afin que l'oncologue propose le traitement le plus adapté. Les tests moléculaires ne remplacent pas l'anatomopathologie ; ils ne sont qu'un élément de plus dans la classification des maladies que le pathologiste doit intégrer et archiver dans un compte rendu synthétique. Cette complexité accrue nécessite une mutation profonde de l ACP. L importance croissante des examens complémentaires, immunohistochimiques et moléculaires dans le diagnostic du pathologiste implique un «circuit» du prélèvement tissulaire extrêmement contrôlé et pouvant reposer sur plusieurs intervenant. * "Soutenir la spécialité d'anatomopathologie" -'Stabiliser les métiers de l'anatomopathologie et maintenir le maillage public-privé Dans un système de santé où les tarifs ne sont pas libres, cette mutation, pour se faire, doit être accompagnée par les pouvoirs publics. Les canadiens, en proposant une réforme globale de l'acp ont pris conscience de l'enjeu. La France, malgré les recommandations réitérées des deux plans cancers, semble ignorer cette impérieuse nécessité ou, plutôt, elle semble considérer que seul le secteur public est à même de prendre en charge les patients atteints de cancer. Les services d'acp hospitaliers, portés par l'inca, bénéficient, en effet, de plateformes de biologie moléculaires dont l'accès est refusé au secteur libéral ; ils sont les seuls jugés "compétents" par l'inca pour diagnostiquer les cas difficiles; Ils sont accompagnés pour la mise en place de l'accréditation ou pour respecter les normes actuelles de sécurité sanitaire et, enfin, ils bénéficient plus ou moins directement d'une part importante de financements MIGAC, obtenus grâce à l'utilisation d'une nomenclature parallèle, les "PHN" dont seul le nom reste "hors nomenclature". Ainsi, un même examen pourra être facturé 3 à 10 fois plus cher en secteur hospitalier qu'en privé. Pourtant, le secteur libéral doit faire face aux mêmes obligations alors qu'il prend en charge beaucoup plus de patients avec moins de médecins pathologistes, ceci sans le moindre financement supplémentaire. La nomenclature actuelle est, en terme tarifaire, inchangée depuis plus de 20 ans. Pour que les patients puissent continuer à être pris en charge dans le secteur privé à égalité avec le secteur public, il est donc indispensable que tous les acteurs impliqués en cancérologie libérale exigent de la part des autorités une harmonisation entre les moyens alloués au secteur public et au

40 secteur privé, tout en développant une coopération basée sur le respect mutuel et la reconnaissance de l'importance et de la spécificité de chacun. L'ACP est la plaque tournante de la cancérologie à travers le diagnostic, la détermination des facteurs pronostiques et prédictifs, les stratégies des nouvelles thérapies ciblée et, également, l'épidémiologie des cancers. Souhaite-t-on faire disparaître la cancérologie privée ou, tout au moins, la restreindre au strict minimum en déstabilisant, chaque jour un peu plus, l'anatomie pathologique libérale, pivot du diagnostic du cancer.

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42 Session Soins de support : SOINS DE SUPPORT : LES CANCEROLOGUES SONT-ILS CONCERNES? Pr. I. Krakowski. Oncologue médical. Centre Alexis Vautrin. CRLCC. Nancy. Il n'est pas possible pour les médecins amenés à traiter des malades atteints de cancer de déléguer toute la gestion des symptômes propres à la maladie ou aux traitements spécifiques, celle de l'annonce et de l'aide psychologique minimum même si des recours d'experts sont possibles? C est la raison pour laquelle tous doivent acquérir des connaissances adaptées à leur exercice dans les domaines des soins oncologiques de support (SOS). La publication de la Circulaire N DHOS/SDO/2005/I0I du 22 février 2005 relative à l'organisation des soins en cancérologie a donné un cadre pour une meilleure organisation de ces soins en y consacrant l'annexe 4. Il reste à réfléchir encore, et beaucoup à faire, pour que l'organisation de la cancérologie se stabilise dans notre pays. Le Plan cancer, la pénurie médicale, la nouvelle tarification, les recommandations, l'évaluation des pratiques professionnelles, la place accrue des usagers sont autant d'événements destinés à modifier profondément nos pratiques qu'on le veuille ou non ; il faut s'adapter ou... dysfonctionner gravement! Dans le domaine des soins de support, certains changements sont engagés depuis les années 60, d'autres sont récents ou en cours. Cela a été répété, la dénomination de «soins de support» n'a pas pour objectif de consacrer une nouvelle spécialité, mais de rendre plus lisibles les entités qui les composent, de faire mieux reconnaître le rôle de ceux qui s'y investissent à temps partiel (dont les cancérologues) ou complet de rappeler voire de défendre certaines valeurs communes à tous les professionnels ; valeurs par moment négligées dans la passion de ce qui reste une mission fondamentale pour le médecin et première pour la personne malade : guérir encore et toujours chaque fois que possible. Les cancérologues (ce terme reste-t-il pertinent?), sous-entendus les oncologues médicaux et radiothérapeutes, les chirurgiens et spécialistes d'organes impliqués en cancérologie, ont-ils un rôle à jouer en matière de soins oncologiques de support? A notre avis, ils en sont la clé car ils sont pour les patients des référents incontestés et incontestables tout au long de la maladie ou presque. Ils ont par le fait d'une part le pouvoir de s'impliquer, eux-mêmes et leurs équipes, fortement ou non, dans cette démarche d'amélioration de la qualité des soins (et donc de la qualité de vie!) et d'autre part le pouvoir d'ouvrir plus ou moins leurs services et réunions de concertation pluridisciplinaire - RCP aux différentes équipes de soins de support dans un esprit de démarche pluridisciplinaire élargie et de recours. Chacun sait que

43 «s'ouvrir à l'autre» n'est pas simple, même si l'on est convaincu, et nécessite des conditions de part et d'autre : Accepter de voir certaines situations éclairées différemment par un autre savoir à respecter ; être suffisamment bon professionnel pour ne pas se sentir menacé par le débat voire la critique et au contraire y voir une source de progrès ; ne pas imposer sa vérité mais y faire adhérer l'autre en sachant que d'autres situations pourront conduire à un inversement des rôles... Deux adages en clin d'?il pour conclure : Celui d'un philosophe et celui d'un homme à l'origine d'une industrie bien connue des cancérologues. QUELLES SONT LES NOUVEAUTES 2010 SUR LES FACTEURS DE CROISSANCE HEMATOPOÏETIQUES? Dr Didier KAMIONER, Hôpital Privé de l'ouest Parisien TRAPPES Les nombreuses polémiques sur l'utilisation des Agents Stimulant PErythropoïèse (ASE) en cancérologie se sont nettement calmées depuis quelques mois, et l'on est enfin arrivé à une rationalisation de l'utilisation des Epo avec un respect des recommandations des sociétés savantes (ASCO, NCCN, ESMO, EORTC) et l'utilisation selon les critères des autorisations de mise sur le marché. La première nouveauté vient surtout du développement des biosimilaires tant en ce qui concerne les ASE que les G-CSF. La fin de la période de protection par brevet de toute une série de médicaments biologiques a permis ces dernières années en Europe l'enregistrement et parfois déjà la commercialisation de médicaments dits biosimilaires. L'arrivée des biosimilaires va modifier le marché mais aussi la pratique clinique, car si l'utilisation des génériques est devenue habituelle, il n'en est pas encore de même avec les biosimilaires qui sont un concept avec lequel les praticiens prescripteurs ne sont pas encore familiarisés. En raison de certaines variations de structure, inhérentes à la complexité de la molécule, les biosimilaires ne peuvent être strictement identiques au produit d'origine. Le manque de recul clinique actuel impose une vigilance toute particulière lors de la substitution d'un produit novateur par un biosimilaire et un suivi très rigoureux de leur prescription. La seconde nouveauté est le regain d'intérêt du Fer dans le traitement de l'anémie chimio-induite :

44 La carence martiale est une approche "nouvelle-ancienne" de la prise en charge de la fatigue avec l'objectif de maintenir un taux d'hémoglobine égal à 12 g/dl. On connaît la mauvaise absorption du fer oral et les données scientifiques sont suffisantes pour utiliser le fer injectable qui est plus efficace que le fer oral. Les résultats d'essais en cours permettront de recommander la formulation optimale, les doses et la posologie. Ce traitement est réalisable en situation curative (à la différence de l'epo) et en situation palliative Le dosage du récepteur soluble de la transferrine (stfr), protéine clé du métabolisme du fer et de Pérythropoïèse, permet le diagnostic d'une carence en fer associée à une maladie chronique et celui d'une carence fonctionnelle en fer avec un meilleur ajustement du traitement par Epo notamment chez l'insuffisant rénal. L'Hepcidine est un petit peptide hormonal, produit par le foie, distribué dans le plasma et excrété dans les urines. Elle a un rôle régulateur central de l'équilibre du fer dans l'organisme, en contrôlant l'absorption intestinale et la réutilisation du fer par le système réticulo-endothélial. Elle n'est pas dosable actuellement en pratique courante.

45 Actualités des opioïdes forts Dr AMMAR Didier Institut Paoli Calmettes Marseille Il n'y a pas de définition universellement admise des accès douloureux paroxystiques. On peut retenir qu'il s'agit de l'exagération transitoire d'une douleur de fond habituellement stable et contrôlée par un traitement opioïde adapté. On peut généralement distinguer deux circonstances de déclenchement : douleurs spontanées sans événement déclenchant bien défini ou douleurs prévisible en relation avec un événement, en rapport ou non avec un mouvement que celui-ci soit volontaire ou non ou en relation avec des soins. La fréquence des accidents douloureux paroxystiques est évaluée de façon assez différente selon les auteurs. Elle varie entre 20 et 90% des cas (suivant la définition utilisée, la précision du suivi et la population de malades étudiés). L'étiologie de ces accidents douloureux paroxystiqeus est généralement la même que celle de la douleur chronique : atteinte directe ou indirect par le cancer ou effet du traitement anticancéreux, L'accès douloureux est très variable d'un malade à l'autre. Sa durée peut varier et son intensité est très variable. Souvent, ses caractéristiques sont assez proches de la douleur de fond. Cet accès douloureux peut entraîner une réduction majeure d'activité, des problèmes psychologiques majeurs (anxiété, dépression) et des difficultés sociales (interaction avec le travail quotidien ou les relations sociales). Ces accès douloureux détériorent ainsi la qualité de vie des patients et de leur famille. Traitement des accès douloureux paroxystiques Le traitement des accès douloureux est très dépendant du malade et doit être individualisé. Il dépend de l'étiologie de la douleur, sa physiopathologie (nociceptive, neuropathique ou mixte), les circonstances déclenchantes et la description de la douleur. Une bonne étude de cette douleur, avec le patient, est indispensable pour proposer un traitement adéquat. La survenue d'accès douloureux doit être clairement individualisée et séparée du fond 45

46 douloureux chronique. Le plus souvent, le traitement est un médicament opioïde d'action rapide (bonne formulation, dosage appropriée, voie d'administration rapide). La voie orale peut être utilisée notamment si le malade peut anticiper ses accès douloureux, en effet, la durée d'absorption de la morphine orale et des autres médicaments opioïdes est souvent longue. Le fentanyl par voie transmuqueuse est un traitement efficace des accès douloureux paroxystiques. Quatre spécialités sont commercialisées : Abstral (voie sublinguale à dissolution rapide), Actiq (batonnet de dissociation rapide), Effentora (comprimé gingival) et Instanyl (pulvérisation nasale). Aucun de ces médicaments n'a démontré d'avantage clinique par rapport aux autres. Une évaluation régulière des accès douloureux doit être faite comme pour la douleur de fond. 2) Douleurs chroniques rebelles en phase palliative : apport des recommandations de l afssaps La prise en charge de la douleur aujourd hui est bien codifiée par les recommandations de l OMS qui permettent de prendre en charge la plupart des douleurs chroniques en situation palliative. Cependant, pour la minorité restante, un avis spécialisé devient nécessaire et aboutit souvent à la mise en place de traitements de recours. Ces traitements de recours étaient jusqu alors utilisés de manière individuelle et sans réel consensus ni évaluation. Ces traitements ont fait l objet d un travail sous l égide de l AFSSAPS qui a abouti, en juin 2010, à l élaboration de recommandations de bonne pratique des traitements de recours, pour une utilisation en ville dans le cadre de douleurs rebelles en situation palliatives. Ces recommandations concernent les patients en phase avancée ou terminale d une affection grave et incurable qui présentent des douleurs rebelles. METHADONE : La méthadone est un opioïde et suit les règles de prescription et de délivrance des stupéfiants. La prescription de la méthadone est limitée à 14 jours et sa délivrance à 7 jours. Dans le cadre de douleurs rebelles, la méthadone peut être envisagée après une évaluation effectuée par une équipe spécialisée. Elle ne doit être prescrite qu en dernier recours après rotation des opioïdes et traitement adjuvant bien conduits (Grade C). La méthadone n ayant pas de métabolites actifs, peut être utilisée en cas d insuffisance rénale et de dialyse 46

47 chronique. La forme sirop sera prescrite en première intention et la forme gélule sera réservée à des situations d exception (notamment doses élevées qui nécessiteraient des volumes trop importants à absorber, intolérance). Il n existe pas de consensus concernant les protocoles de conversion d un traitement opioïde vers la méthadone pour traiter la douleur due au cancer. Actuellement, deux protocoles principalement utilisés en France: l un avec autocontrôle de la dose par le patient lui-même sans utilisation concomitante de l opioïde utilisé antérieurement, l autre à dose fixe avec chevauchement avec le traitement opioïde antérieur. En cas de nécessité, le passage de la méthadone aux autres opioïdes est possible avec un ratio de conversion de 1/1 de la dose des 24 heures pour passer à la morphine IV ou SC. Iil n existe pas de doses maximales avec la méthadone, seule l apparition d effets indésirables conduit à cesser l augmentation des doses. La surveillance et l évaluation des patients pendant la première semaine sont primordiales. Si les effets indésirables sont trop importants (somnolence en particulier), la dose doit être réduite de 50%. KETAMINE : La kétamine est un agent anesthésique à forte dose et un antalgique à faible dose. Elle peut être utilisée dans les douleurs réfractaires mixtes en association à un traitement opioïde lorsque celui-ci est insuffisant ou mal toléré (l ajout de kétamine permettant de réduire les doses d opioïdes) (Grade C). Par voie intraveineuse, il est préconisé de débuter à une posologie faible à visée antalgique, en initiant le traitement à la posologie de 0,5 mg/kg/j en perfusion IV continue (Grade C). Cette perfusion IV continue sera adaptée toutes les 24 heures par paliers de 0,25 mg/kg/j (Accord professionnel). Le traitement par kétamine doit être initié par une équipe hospitalière spécialisée dans la prise en charge de la douleur ou de soins palliatifs et formée à son utilisation. La kétamine peut être administrée de façon discontinue en raison d un possible effet rémanent. Une surveillance horaire pendant 2 heures à chaque changement de posologie puis toutes les 4 heures devra être réalisée, afin de détecter une efficacité (la survenue d un effet antalgique pouvant survenir au bout de 2 heures) ou une intolérance à la kétamine et/ou aux opioïdes (recherche d effets psychodysleptiques, somnolence, surveillance de la tension artérielle et mesure de la fréquence respiratoire). Si l antalgie obtenue est satisfaisante, les doses d opioïdes peuvent être diminuées. Devant la survenue de somnolence et de diminution de la fréquence respiratoire, les doses opioïdes devront être adaptées.la kétamine devra être arrêtée en cas 47

48 de persistance des effets indésirables. Les effets indésirables sont dépendants de la dose, de la durée d administration et des traitements associés (opioïde et benzodiazépine). MIDAZOLAM : Le midazolam peut être utilisé à l occasion de soins douloureux, en complément d un traitement antalgique, en raison de l anxiolyse qu il entraîne et de son effet amnésiant. Il est utilisé en bolus initial par voie sous-cutanée, à adapter en fonction du poids du patient, de l état de dénutrition et de l effet recherché. Le bolus peut être éventuellement répété en cas de besoin, l utilisation par voie intraveineuse est possible aux mêmes doses. L utilisation par voie orale est également possible, par voie sublinguale avec le contenu de l ampoule injectable aux mêmes doses (Accord professionnel). Dans le cadre de la réalisation de soins douloureux, le traitement doit être initié par une équipe spécialisée dans la prise en charge de la douleur ou des soins palliatifs et formée à son utilisation. Après stabilisation, le traitement peut être poursuivi à domicile aux conditions suivantes : Le traitement antalgique devra être maintenu et adapté, le midazolam n ayant aucune action antalgique. Les doses sont variables et doivent toujours faire l objet d une adaptation individuelle. On fera une titration individuelle des doses nécessaires à l induction et au maintien de la sédation en phase terminale. Dans le cadre de la sédation en phase terminale dans un contexte de symptômes réfractaires, le traitement par midazolam peut être initié au domicile par une équipe spécialisée dans la prise en charge de la douleur ou des soins palliatifs. Une surveillance toutes les 15 minutes pendant la première heure puis au minimum 2 fois par jour devra être réalisée, afin d évaluer l efficacité (degré de soulagement du patient par une hétéroévaluation), la profondeur de la sédation (échelle de Rudkin) et de détecter la survenue d effets indésirables ou de signes de surdosage notamment dépression respiratoire. La survenue d une dépression respiratoire peut également être le signe d un surdosage en opioïdes. 48

49 Traitement de rechute des lymphomes diffus à grandes cellules B Pr Le Gouill Steven, CHU de Nantes. Aspect épidémiologique des LDGCB Les lymphomes diffus à grandes cellules B (LDGCB) sont les plus fréquents (30 à 40 %) des LNH dans les pays industrialisés. Bien que regroupant au sein d une seule entité des affections aux caractéristiques cliniques, histopathologiques et évolutives très hétérogènes, ils ont en commun des tumeurs formées de cellules B de grande taille, leur agressivité, les chances de survie dépendant d un certain nombre de paramètres liés à la maladie ellemême et au terrain sur lequel elle survient. Approches thérapeutiques D une façon générale, le traitement des LDGCB repose sur une polychimiothérapie comportant une anthracycline, le régime Chop constitue le protocole de référence, qui permet d obtenir une rémission complète chez 50 à 60 % des patients. [Fisher, NEJM 1993]. Plusieurs autres protocoles de chimiothérapie ont été développés utilisaient des drogues supplémentaires autour du schéma thérapeutique du CHOP, en diminuant si besoin les doses d adriamycine et de cyclophosphamide pour aider à la tolérance. Plusieurs de ces protocoles ont été comparés au CHOP dans des essais randomisés et ils n ont pas fait la preuve de leur supériorité. D autres schémas thérapeutiques se sont développés mais en augmentant les doses de cyclophosphamide et d adriamycine. Il s agit du protocole ACVBP. Le taux de rémission paraît plus élevé (75 %), mais il est encore trop tôt pour savoir s ils améliorent la survie à long terme des patients. L adjonction de l anticorps monoclonal rituximab (dirigé contre l antigène de surface CD20) à une chimiothérapie de type Chop (régime R-Chop) a démontré sa supériorité chez les sujets de plus de 60 ans, avec un bénéfice de l ordre de 15 % en termes de taux de réponse et de survie à long terme [Feugier P et al, JCO 2005]. Cette combinaison représente donc un nouveau standard de traitement dans cette indication. L intensification de la chimiothérapie par le biais d un rapprochement des cures, le régime R-Chop14 fait mieux que le R-Chop21 classique. Cette approche est néanmoins difficile à envisager chez les sujets les plus âgés. Pour les patients ayant des facteurs de mauvais pronostique avec un Index ajusté à l âge de 2 et 3, l intensification avec greffe de cellules souches périphériques en première ligne à l ère du rituximab reste une stratégie d actualité. Dans l étude du GELA, les patients 49

50 bénéficient en traitement d induction de 4 cures de R-ACVBP. Parmi 209 patients initialement inclus, 155 seront intensifiés par BEAM. 72% des patients sont en rémission complète avec une survie sans progression de 76% et une survie globale de 81%, sans différence entre les aaipi 2 et 3. [C. Gisselbrecht, ASH, Ab 771] Quid des rechutes? Malgré les progrès thérapeutiques, environ 20 à 40 % des patients ayant obtenu une rémission complète à l issue d un premier traitement vont rechuter. Ces rechutes sont plus fréquentes dans les deux ou trois premières années qui suivent la fin de ce traitement (10 à 20 % de rechutes précoces) et le risque s estompe avec le recul, sans réellement devenir nul (5 à 10 % de rechute tardive). Enfin, la mortalité après rechute et de l ordre de 80%. Plusieurs protocoles de polychimiothérapie de rattrapage ont été développés et ils comprennent en général des drogues chimiothérapiques non utilisées lors de la première poussée (ifosfamide, vépéside, aracytine, cisplatinium, novantrone ). Ces protocoles de chimiothérapie permettent d obtenir une réponse chez 40 à 60 % des patients. En plus, l étude PARMA a démontré que chez ces patients répondeurs à une chimiothérapie de rattrapage, l intensification avec une autogreffe permettait une survie prolongée d environ un tiers des patients. L étude CORAL randomisé soit dans le bras R-ICE ou R-DHAP des patients après une première rechute ou une absence de rémission après la première ligne. [Gisselbrecht et al., ASCO-ASH,2009]. Après 3 cycles d induction, des taux de réponse comparables de 63 % sont observés dans R-ICE et R-DHAP et le taux d échec de mobilisation des cellules souches n est que de 10 %. Il n est pas non plus observé de différence significative sur les survies (globale, sans progression et survie sans événement) entre les deux groupes de chimiothérapie. En revanche, les taux de réponse objective, la survie sans progression, la survie sans événement et la survie globale sont significativement influencés par l existence ou non d au moins un facteur de mauvais pronostic. Les données de cette étude permettent de redéfinir une sorte de standard pour le traitement de deuxième ligne associant le rituximab à une chimiothérapie par R-DHAP ou R-ICE. Les résultats des études récentes montrent que l autogreffe reste le traitement de référence. L allogreffe est envisagable. Enfin, nous pouvons dire que la recherche clinique avec de nouvelles molécules (Velcade: LDGCB non-cg, Revlimid: REMARC ext ) ou la Radio-immunothérapie garde toute sa place et le ciblage des voies d activation constitue une perspective d avenir. 50

51 Session radiothérapie ANTICORPS MONOCLONAUX ET RADIOTHERAPIE Hassan Rhliouch, Arras. La radio-immunothérapie consiste à traiter des tumeurs radiosensibles, de manière relativement spécifique, à l aide d anticorps monoclonaux soit couplé à des isotopes radioactifs ou associé à la radiothérapie. L objectif de cette association étant d augmenter l efficacité locale de la radiothérapie qui ce repose sur la création de lésions d ADN, en particulier de cassures double brin [Joubert A, et al. Cancer Radiother 2007]. Au cours de ces réactions, l oxygène réagit avec les radicaux libres, se comportant comme un radio-sensibilisant [Lartigau E, et al. Cancer Radiother 2008]. In vitro, il a été démontré que la radiosensibilité de cellules irradiées en présence d air, ou à l inverse, en conditions d hypoxie, variait d un facteur trois. Des mesures de l oxygénation tumorale ont permis d établir que les tumeurs les moins bien oxygénées étaient associées à des taux de contrôle local plus faibles. La mise au point en 1975 de la technique d obtention des anticorps monoclonaux (AcM) par Köhler et Milstein, représenter un grand pas en avant. Cependant, d importants problèmes surgirent lorsque l utilisation des AcM chez des patients fut envisagée (apparition d anticorps humains anti-anticorps de souris, des effets secondaires indésirables et diminution des propriétés effectrices des anticorps. La question de l obtention d anticorps de haute affinité dirigés contre des cibles spécifiques pertinentes se posa rapidement. Des efforts très importants ont permis la construction d'anticorps chimérques, suivi par les anticorps humanisés et enfin les anticorps 100 % humain. Concernant l insuffisance d activité imputable, en partie, à une mauvaise diffusion du médicament au sein du tissu néoplasique, plusieurs solutions ont été suggérées : l administration de doses continues, l utilisation de moyens physiques (irradiation, hyperthermie), l emploi d agents anti-angiogéniques qui paradoxalement normalisent les vaisseaux tumoraux déjà formés de manière transitoire et qui permettrait une meilleure distribution de l agent anticancéreux et l utilisation de radio-isotopes, in situ, qui peuvent agir à courte distance de leur site de distribution. Par la suite, l histoire de la radio-immunothérapie a été marquée par la mise sur le marché du premier anticorps radiomarqué à usage thérapeutique, Zevalin en février 2002 aux États-Unis et en mai 2004 en France. 51

52 Radiothérapie et BEVACIZUMAB Plusieurs arguments biologiques ou théoriques plaident en faveur de l association d un antiangiogénique et de la radiothérapie, l hypoxie est associée à une dégradation du contrôle local après traitement par radiothérapie ou radio-chimiothérapie. L administration d un anti-angiogénique permettait de corrigée l hypoxie tumorale est rendre la tumeur plus radiosensible ; cette normalisation pourrait aussi améliorer l accès à la tumeur des chimiothérapies utilisées concomitamment à la radiothérapie. Plusieurs études ont montré des effets synergiques pour l association antiangiogéniques avec la radiothérapie et ou la radio-chimiothérapie. Quelques études de phase I ont été menées dans le but d établir les doses maximales tolérées du bevacizumab en association avec la radiothérapie dans le traitement des cancers du rectum, de la tête et du cou, et du pancréas [Willett CG, et al. Nat Med 2004]. Czito et al. [Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007] a étudié l association capecitabine, oxaliplatine avec le bevacizumab et la radiothérapie sur 11 patients atteints de cancer du rectum de stades III-IV. La toxicité limitante était des diarrhées de grades 3-4. Après résection, deux patients étaient en réponse complète, et trois ne présentaient que des résidus microscopiques. Dans les tumeurs cérébrales, une étude pilote d association bevacizumab et radiothérapie a montré une corrélation entre décroissance de la densité vasculaire tumorale et réponse radiologique a été mise en évidence, ainsi que des aspects évocateurs de normalisation de la vascularisation tumorale sans pour autant rapporter de toxicités importantes. Parmi les effets indésirables les plus fréquents, des cas d hypertension artérielle et de protéinurie, une tendance augmentée aux saignements, des troubles de la cicatrisation des plaies et des accidents thromboemboliques ainsi que un risque légèrement augmenté de perforation gastro-intestinale. Radiothérapie et cetuximab : Le cétuximab un anticorps chimérique qui se fixe sur le REGF avec une grande affinité. Le complexe récepteur-anticorps entraîne une inhibition prolongée de l action du récepteur qui produira un arrêt du cycle cellulaire en G1 ou déclenchera l apoptose et réduira le potentiel métastatique. De plus, le cétuximab accroît l effet antitumoral de diverses drogues antitumorales cytotoxiques telles que le cisplatine, la doxorubicine, la gemcitabine et le paclitaxel. L effet radiosensibilisateur du cétuximab a été évalué essentiellement sur des modèles animaux. Une augmentation du retard de croissance est régulièrement retrouvée. Un des mécanismes impliqués pourrait être une inhibition de l angiogenèse, alors qu il ne semble pas y avoir d augmentation de l apoptose radio-induite. 52

53 L étude de phase III randomisée EMR , ayant comparé la radiothérapie seule à l association cetuximab-radiothérapie chez 424 patients atteints d un carcinome épidermoide localement avancé (stade III et IV) des VADS non métastatique. Les résultats montrent que le cétuximab apporte un bénéfice absolu de 13 % en contrôle local et 10 % en survie globale à 3 ans. Ces résultats sont confirmés à 5 ans avec une survie médiane 29.3 Vs 49 mois pour l association et un gain absolu de 9% de la survie à 5 ans (p=0,018). [Bonner J et al; N Engl J Med, 2006]. Un autre essai (CALGB-30407) a évalué chez 106 patients l association d une irradiation standard (70 Gy) et d une chimiothérapie par carboplatine-pemetrexed associée ou non au cetuximab, avec une consolidation par pemetrexed [Govidan R et al, ASCO 2009, Ab 7505]. Cet essai négatif montre une survie médiane et une toxicité hématologique et œsophagienne identiques dans les 3 bras, par contre, la toxicité cutanée était supérieure dans le bras cetuximab tout en restant peu sévère. Enfin, des essais français (GFPC08-03 et IFCT 08-03) continue a évalué cette combinaison dans plusieurs pathologie. Radiothérapie et Trastuzumab Une étude de phase III [N9831 NCCTG, HALYARD et al ; JCO, 2009] dont l objectif était de Déterminer si le trastuzumab un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre Her2 associé à la radiothérapie (RT) accroît les événements indésirables après chirurgie conservatrice du sein ou mastectomie. Cette étude a randomisées des patientes atteintes d un cancer du sein précoce HER-2 positif réséqué, pour recevoir la doxorubicine (A) associée au cyclophosphamide (C), suivis d une administration hebdomadaire de paclitaxel (T ; ACT-H ou AC-TH-H). La RT (avec ou sans irradiation ganglionnaire) concernait le sein entier après tumorectomie ou (facultatif) la paroi thoracique après mastectomie. La RT des ganglions mammaires internes était interdite patientes irradiées ont été incluses dans l analyse des EI liés à la RT dans les différents bras de traitement. Aucune différence significative n a été détectée entre les bras en ce qui concerne l incidence des réactions cutanées aiguës, des pneumopathies, de la dyspnée, de la toux, de la dysphagie ou de la neutropénie. Une différence significative de l incidence de la leucopénie a été observée, avec un taux plus élevé avec AC- T-H qu avec AC-T (odds ratio = 1,89 ; IC à 95 %, 1,25 à 2,88). Après un suivi médian de 3,7 ans la RT plus H n a pas augmenté la fréquence relative des EC, quel que soit le bras de traitement. L incidence cumulée des EC avec AC-T-H a été de 2,7 %, avec ou sans RT. Avec AC-TH-H, l incidence cumulée a été respectivement de 1,7 % versus 5,9 %, avec et sans RT. Le traitement adjuvant concomitant par RT plus H du cancer du sein précoce n a pas été associé à une augmentation des EI aigus. Une prolongation du suivi est nécessaire pour évaluer les EI tardifs. Enfin, plusieurs essais de phase II sont en cour pour 53

54 l évaluation de l association de la radiothérapie avec le panitumumab surtout dans les cancers ORL à haut risque [Ferris et al] ou dans le cancer rectal avancé [Pinto et al]. En conclusion, bien que les résultats préliminaires soient encourageants et que la toxicité de cette association semble acceptable une grande prudence doit être observée, il faudra là aussi attendre les données d études randomisées de phase III. Prise en charge des métastases cérébrales des des cancers du sein Her2+ Cécile ORTHOLAN, Yazid BELKACEMI, Hôpital Princesse Grace, Monaco La prévalence des métastases cérébrales, considérées comme une complication tardive des tumeurs primitives, est en augmentation en raison du meilleur contrôle des métastases systémiques. Cinq pour cent des patientes avec un cancer du sein non encore métastatique vont développer des métastases cérébrales [Lower E.E., et al. Breast Cancer 2003 ; 4 : 114-9]. Les métastases cérébrales cliniquement symptomatiques apparaissent chez 10 à 15% des patientes présentant des cancers du sein métastatiques. Des résultats d'autopsies suggèrent qu'entre 20 à 40% des patientes avec des cancers du sein métastatiques ont développé des métastases cérébrales [Huynh G.H et al ; J. Control. Release 2006; 110: ]. En l'absence de traitement, la médiane de survie des patientes avec des métastases cérébrales de cancer du sein ne dépasse pas deux mois alors qu'elle varie de 3 à 16 mois pour les patientes traitées. La moyenne de survie à un an est estimée à 20%. Traditionnellement, moins de 2% des patientes avec un cancer du sein survivent plus de deux ans après des métastases cérébrales; l'incapacité à contrôler la maladie systémique extracrânienne est le principal facteur limitant. Quels traitements pour les métastases cérébrales? La radiothérapie est une des armes thérapeutiques les plus utilisées des métastases cérébrales. Ses modalités doivent être adaptées à l'espérance de survie qui est souvent courte : d'où la nécessité d'irradiation rapide, concentrée, intéressant l'ensemble de l'encéphale. Divers schémas d'irradiation ont pu être proposés. L irradiation de l encéphale in toto (IET) : le volume cible étant l encéphale dans son entier fractionnement de la radiothérapie 20 Gy en 5 séances, 30 Gy en 10 séances ou 40 Gy en 20 séances. Aucune différence de survie entre les fractionnements n a était démontré avec une augmentation des effets secondaires Aiguës (HTIC majoration de la symptomatologie, alopécie, otite externe tardifs, atrophie cérébrale / nécrose, troubles cognitifs, démence et dysfonctionnements endocriniens. 54

55 La radiothérapie externe stéréotaxique ou radio-chirurgie (gamma knife, accélérateur linéaire ou proton-thérapie) paraît très intéressante, car elle permet de délivrer en une seule séance une forte dose d'irradiation (10 à 25Gy) de façon très focalisée sur la tumeur grâce au repérage stéréotaxique. Ainsi on Induit «une radionécrose thérapeutique» et le tissu péri tumoral sain est davantage préservé. Des protocoles sont actuellement en cours d'évaluation mais les résultats sont encourageants. Cette technique peut être associée à la RT de l encéphale en totalité dans le cas de la maladie micrométastatique. Quel traitement des métastases proposer aux patientes? Les indications de la radiochirurgie dépendent de l âge, de l index de Karnofsky (IK), du caractère contrôlé ou non de la maladie systémique et du nombre de lésions cérébrales. Le cas des métastases uniques ( 3 métastases) L impact de la radiochirurgie sur les lésions uniques a été confirmé par une étude de phase III menée par le RTOG [Andrews DL et al ; Lancet 2004], où 333 patients atteints de 1 à 3 métastases ont été randomisés en deux bras : irradiation de l encéphale in toto (IET) (37,5 Gy en 15 fractions) versus radiochirurgie et IET. Aucune différence de survie n a pu être démontrée sur les patients atteints de plusieurs lésions ; en revanche, dans le sous-groupe des patients atteints d une métastase unique, l addition de la radiochirurgie à l IET a montré un bénéfice de survie (6,5 versus 4,9 mois après IET seule, p = 0,04). La radiochirurgie reste ainsi une alternative à l exérèse chirurgicale. Chez ces patients, l utilisation d une l irradiation de l encéphale in toto (IET) associée reste controversée, une étude de phase III de l EORTC [Mueller et al ; ASCO 2007], où 359 patients atteints de 1 à 3 lésions < 3 cm ont été randomisés soit en chirurgie ou radiochirurgie +/- EIT. Aucune différence de bénéfice sur la dépendance fonctionnelle ni sur la survie n a pu être démontrée ; cependant, l EIT diminuait les récidives cérébrales ainsi que les décès de cause neurologique. Enfin, nous pouvons dire que la chirurgie ou radiochirurgie avec ou sans EIT sont possible chez ces patients-là. Le cas des lésions multiples (n > 3). Les patients présentant 3 lésions au plus sont traités en première intention par radiochirurgie, et ce d autant que la maladie cancéreuse est contrôlée par ailleurs. Si l une d entre elles est «chirurgicale», elle est opérée, les autres lésions étant traitées par radiochirurgie. Dans le cas des patients RPA I ou II, on préférera d abord l IET à la radiochirurgie. S il existe une lésion volumineuse accessible et que la maladie est contrôlée par ailleurs, on combinera chirurgie et IET. La radiochirurgie peut être utilisée comme boost pour des lésions volumineuses ou en rattrapage si elles répondent mal au traitement. Elle a également une place dans le cas de lésions «radiorésistantes». 55

56 Pour les patients RPA III, la radiochirurgie n a pas d indication, hormis le traitement d une lésion en zone fonctionnelle dans une optique compassionnelle. Dans une étude prospective par [Komosinska K ; et al. 2010], où 91 patients avec un nombre de métastase supérieur à 3 ont reçu de l irradiation de l encéphale in toto (20 Gy en 5 fractions). A un mois, les résultats montrent une amélioration de l état général dans 47% des cas mais pas de bénéfice neurologique. Métastases cérébrales occultes chez les patientes HER2+: peut-on attendre? Une étude rétrospective récente [Niwinska et al. annals of oncology 2010], où 81 ayant reçu une irradiation de l encéphale in toto ont été séparées en 2 groupes. L un avec 29 patientes ayant des métastases occultes et l autre contenait 52 patientes avec des métastases symptomatiques. Les résultats montrent aucun bénéfice en survie globale à partir du moment où les métas ont été détectées (9 vs 8,9 mois). Par contre, le taux de décès de cause cérébrale était mieux dans le groupe des patientes avec des métastases occultes en comparaison avec le groupe 2(16% vs 48%). Donc un intérêt de la RT cérébrale diminue de 1/3 le taux de décès par évolution cérébrale, mais, pas de bénéfice en termes de survie. En conclusion nous pouvons dire que l incidence des métastases cérébrales chez les patientes HER2+ et de 8 à 15%. Le traitement dépend du nombre des métastases. Chez les patientes avec métastase unique, la radiochirurgie et ou la chirurgie sont applicable. Pour les patientes avec des métastases 3 la radiochirurgie ou l irradiation de l encéphale in toto sont acceptable, enfin, pour les patientes avec des métastases > 3 l irradiation de l encéphale in toto. 56

57 Bilan des mesures prises pour améliorer la qualité et la sécurité en radiothérapie en France Dr. Jean-Marc Cosset, Institut Curie et ICRP. La radiothérapie est un domaine sans cesse en évolution. La sécurité et l efficacité des actes de radiothérapie sont largement tributaires de dispositifs médicaux d une haute technicité. Depuis novembre 2007, un travail collectif des missions de l INCa, de l autorité de Sûreté Nucléaire (ASN), de l Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé (AFSSAPS), de l institut national de Veille Sanitaire (INVS) et de la Société Française de Radiothérapie Oncologique (SFRO) a établi une feuille de route en radiothérapie composée de plusieurs parties. PARTIE 1 Qualité et sécurité des pratiques 1-1 : Un référentiel d'assurance qualité en radiothérapie de type ISO 9000 et diffusé officiellement après parution de l arrêté portant homologation (Mars 2009). Depuis cette date, un guide de management de la sécurité et de la qualité des soins de radiothérapie et un guide d autoévaluation des risques encourus par les patients en radiothérapie externe, sont disponibles sur le site de l ASN. 1-2 : Le deuxième point était l élaboration, la diffusion et l évaluation de l'implémentation des critères d'agrément des services de radiothérapie autorisés y compris la dosimétrie in vivo. Ces objectifs sont réalisés par la publication en Juin 2008 des critères d agrément de l INCa (comprenant une obligation de dosimétrie in vivo). L application complète est exigée au plus tard en : Un guide des procédures de radiothérapie externes établi en 2007 et publié une première fois par la SFRO, ce guide vient d être actualisé, comme ceci était prévu. Des critères de démarche qualité en radiothérapie sont Intégrées dans la certification 2007/2009 des établissements de radiothérapie. Un soutien financé par l INCa a permis d accompagner 40 centres en , s ajoutant aux 38 autres centres déjà accompagnés dans l'intégration de la démarche qualité et sécurité. Il reste en cours un guide de bonnes pratiques en physique médicale ; groupe de travail mis en place en Novembre PARTIE 2 Mettre en place un système de radiovigilance Un groupe d experts, mis en place composé de spécialistes du DGS/AFSSAPS/ASN pour garantir la cohérence de l'ensemble des procédures de radiovigilance en radiothérapie et élaborer un guide des obligations règlementaires de déclaration. Après la diffusion du guide ASN/DEU/03 en Juillet 2007 à l'usage des professionnels sur la déclaration des événements de radioprotection. Le bilan de la première année fait état de 268 déclarations ; 181 au titre de la radioprotection et 87 en matériovigilance (dont 11 mixtes). 96 % des événements sont liés à une défaillance organisationnelle et plus de la moitié des déclarations de matériovigilance sont liées aux logiciels. 57

58 2.3 : L échelle SFRO/ASN de classement des incidents pour les besoins de la communication vers le public a été réactualisée après une année d utilisation. Un bilan trimestriel des évènements niveau 1 est disponible sur les sites SFRO et ASN. La dernière partie de ce chapitre en cours vise à mettre en place l'expérimentation de déclaration des événements indésirables graves liés aux soins qui concerne toutes les spécialités médicales et dont un volet porte sur la radiothérapie. PARTIE 3 Ressources Humaines / formation 3.1 : une mission SFRO/SFPM sur la démographie des professionnels de la radiothérapie a produit un rapport sur la radiothérapie intégré au rapport sur les métiers de la cancérologie de l Observatoire national des professions de santé et de l INCa. 3.4 : Une augmentation du nombre de radiophysiciens en formation (60% en plus) et l augmentation du nombre d ETP de radiophysiciens en poste de + 46 %. 3.5 : Améliorer la place accordée aux manipulateurs d'électroradiologie en radiothérapie. Actions en cours pour soutenir le métier de technicien de dosimétrie : licence professionnelle (actuellement deux Universités) et emploi (financement PLFSS - Projet de Loi de Financement de la SS ). 3.6 : L élaboration par l IRSN d un programme de formation continue et un module sur l'analyse de la gestion des risques en radiothérapie pour les professions de santé. 3.7: La mise à jour par la DHOS / SFPM du référentiel de formation initiale des radiophysiciens est en cours. PARTIE 4 Sécurité des installations : 4.1 : Améliorer la sécurité des logiciels : action réalisée mais il faudra la discuter. 4.2 : Renforcer les contrôles des dispositifs irradiants mis sur le marché (appareils et logiciels), en particulier renforcer les contrôles de la langue des logiciels et des manuels. Action réalisée. 4.3 : Renforcer le contrôle de qualité externe : Réalisé ; ASN et audits externes de dosimétrie. 4.5 ; Améliorer les conditions de recette des installations de radiothérapie. Réalisé ; PARTIE 5 Relation avec les patients et les publics. 5.1 : Informer le public et les médecins généralistes : cette action est réalisée par l élaboration d un document d'information (INCa/SFRO). 5.3 : Des recommandations par la DGS sur la communication de l'établissement et des autorités auprès des patients et du public et la gestion des crises (recommandations IGAS/ASN) sont établies. 5.4 : En cours, la mise en place d un groupe de réflexion concernant les réponses à apporter aux patients, familles, associations sur les conséquences des traitements par radiothérapie. 58

59 PARTIE 6 Inspections et contrôles A ce jour, le bilan de l ASN fait état de 176 centres autorisés, dont 136 en adéquation en termes d activité, 4 dérogatoires en raison de leur isolement géographique, 33 ont 18 mois pour se mettre en adéquation, 3 viennent d être créés et ont 36 mois pour se mettre en conformité et enfin 3 centres n ont pas été autorisés par les ARH PARTIE 7 Connaissance de la discipline: Un rapport annuel sur les équipements, activité et les ressources humaines et publié par l observatoire de la radiothérapie (INCa/SFRO). Une enquête pluriannuelle sur les pratiques de radiothérapie est en cours (INCa) enfin, une bilan annuel AFSSAPS/ASN des déclarations au titre de la radiovigilance est publié. En conclusion nous pouvons dire que 5 actions sont réalisées, 5 sont en cours et 1 seul n a pas abouti. 59