Session Tumeurs digestives

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1 VI e EQUINOXE DE LA SOCIETE FRANÇAISE DE CANCEROLOGIE PRIVEE (SFCP) Septembre Deauville Touques. Compte-rendu par Roger MOUAWAD, Paris Session Tumeurs digestives Les High lights de l ASCO 2010 : (Dr. Pascal Artru, Hôpital privé Jean Mermoz, Lyon). Une sélection des meilleures communications en relation avec le cancer colorectal métastatique, le pancréas, les tumeurs neuroendocrines, l œsophage et l estomac ont été développés dont voici un aperçu. Traitement Adjuvant des cancers coliques Dans un essai de phase III (étude NO147) conduit chez 2581 patients après résection d un cancer colique stade III, l addition de cetuximab à une chimiothérapie par mfolfox6 n a pas augmenté la survie sans maladie à 3 ans (objectif principal) ou la survie globale à 3 ans, ni chez les 1847 patients avec statut tumoral KRAS sauvage [Alberts SR et al, Ab 3507] ni chez les 658 patients avec KRAS muté [Goldberg RM et al, Ab 3508]. Elle a même été délétère après 70 ans. La toxicité grade 3-4 a été significativement supérieure dans le bras expérimental (71 % vs 51 %, p < 0,001). Impact de l âge sur l efficacité de la chimiothérapie adjuvant : L étude de phase III XELOX comparant l efficacité d un traitement adjuvant associant capécitabine et oxaliplatine au 5FU/LV chez des patients atteints d un cancer colique de stade III. Au total 1886 ont été inclus, une analyse de la SSP en fonction de l âge des patients trouve que le bénéfice de survie sans récidive et de survie globale conféré par le XELOX était conservé chez les patients 65 ans ou 70 ans, mais de façon peut-être moindre (différence non statistiquement significative) que chez les sujets plus jeunes. [Haller DG, et al; A 3521). Dans l essai MOSAIC, malgré une tendance à un bénéfice de survie globale en faveur du bras

2 FOLFOX chez les patients 70 ans durant les quatre premières années, la survie sans récidive et la survie globale n étaient pas différentes. [Tournigand C, et al ; A3522]. L efficacité de l oxaliplatine en situation adjuvante chez les sujets 70 ans semble donc moindre. En tout état de cause, l âge seul ne suffira pas à décider de l administration ou non d une chimiothérapie adjuvante à base d oxaliplatine. Traitement néo-adjuvant Un essai de phase III a comparé radiothérapie hypofractionnée et RCT (50,4 Gy en 28 fractions plus 5FU continu 225 mg/m²/j) chez 326 patients avec cancer classé T3Nx du moyen ou du bas rectum. La chirurgie était planifiée dans la semaine suivant la radiothérapie hypofractionnée, contre 4-6 semaines après la fin de la RCT. Une chimiothérapie adjuvante par 5FU et acide folinique en bolus mensuel durant 6 mois dans le bras radiothérapie hypofractionnée, contre 4 mois dans le bras RCT. Les deux bras sont équivalent non seulement en termes de taux de récidive locale à 3 ans, de récidives métastatiques, de survie globale mais aussi de toxicité tardive. Cette dernière apparaît donc comme une alternative à la RCT classique. [Ngan S, et al ; Ab 3509]. Une étude pilote, chez 31 patients avec cancer du rectum ust2-3 N0-2, où le traitement préopératoire consistait en une chimiothérapie par FOLFOX-bevacizumab (six cycles, les deux derniers sans bevacizumab), exclusive chez les patients répondeurs, suivie d une RCT classique chez les patients stables ou progressifs [Scharg et al ; Ab 3511]. Après un suivi de 18,2 mois, les résultats sont très prometteurs : 100 % de réponses cliniques et de résections R0, 27 % de réponses histologiques complètes et aucune récidive locale. Les résultats d une étude rétrospective espagnole [Roda D, et al ; Ab 3512] portant sur 154 patients avec cancer du rectum ust2n+ ou ust3n0/+ opérés sans aucun traitement néoadjuvant montrent que, le taux de récidive locale à 5 ans était de 5,4 % en cas de marge histologique circonférentielle > 2 mm (contre 19 % en cas de marge < 2 mm). Enfin, Un essai de phase II [Garcia-Aguilar, J et al ; Ab 3510] a évalué chez 84 patients avec cancer du bas rectum classé T2N0 si l exérèse locale par voie transanale est acceptable pour les tumeurs T2N0 ayant bien répondu à une RCT néo-adjuvante intensive? La taille moyenne de la tumeur a diminué après traitement. Le taux de réponse histologique complète était de 44 % et le taux de résection R0 (marges négatives) était de 99 %. Seulement quatre tumeurs (5 %) étaient classées ypt3. Les résultats en termes de récidive locale à 3 ans sont attendus.

3 Cancer colorectal métastatique L essai de phase III MACRO, [Tabernero J, et al, Ab 3501] visait à traiter moins intensément les patients afin de diminuer la toxicité, sans diminuer l efficacité. Cet essai de noninfériorité a randomisé 480 patients avec cancer colorectal métastatique pour recevoir en première ligne soit une combinaison capecitabine (1000 mg/m²/j pendant deux semaines), oxaliplatine (130 mg/m²) et bevacizumab (7,5 mg/kg) toutes les trois semaines jusqu à progression, soit la même combinaison durant six cycles suivie du bevacizumab seul jusqu à progression. La toxicité a été significativement inférieure dans le bras expérimental concernant la neuropathie, le syndrome main-pied et la fatigue, mais supérieure pour l hypertension artérielle. Les résultats d efficacité ont été similaires dans les deux bras. Néanmoins, la survie sans progression était de 7,6 mois comparativement à 10 mois, ne permettant donc pas d affirmer la non-infériorité du bras expérimental par rapport au bras témoin (HR 1,11 [0,89-1,37]. Il faudra donc attendre avant de pouvoir conclure plus solidement sur l efficacité du bevacizumab en maintenance après traitement d induction en première ligne du cancer colorectal métastatique. L essai COIN [Maughan TS, et al, Ab 3502] portant sur l Intérêt du cetuximab avec CT à base d oxaliplatine, remet en cause non seulement le bénéfice potentiel apporté par le cetuximab chez les patients KRAS sauvages traités par oxaliplatine, mais aussi l impact délétère des mutations de KRAS, NRAS et BRAF suggéré par les études précédentes. Dans la suite de cette étude, une randomisation entre chimiothérapie continue jusqu à progression ou toxicité inacceptable et chimiothérapie intermittente avec pause après 12 semaines de traitement, suivie d une reprise de la chimiothérapie pour 12 autres semaines en cas de progression. En termes de survie globale, les résultats étaient semblable entre les deux bras (15,6 vs 14,3 mois ; HR : 1,084 ; IC95 : 0,970-1,211). Une analyse de sous-groupes a montré qu un taux de plaquettes élevé avant traitement (28 % des patients) prédisait une meilleure survie sous schéma continu (p = 0,003). (Adams RA, et al; Ab 3525). Un essai de phase II randomisé a comparé mfolfox6-sunitinib (37,5 mg/j, 4 semaines sur 6) et mfolfox6-bevacizumab en première ligne de traitement chez 191 patients avec cancer colorectal métastatique et ECOG 0-1. La toxicité notamment hématologique a été supérieure dans le bras expérimental, avec pour conséquence une réduction de dose chez environ un tiers des patients, La survie sans progression était inférieure (9,1 vs 11,2 mois ; HR : 1,6 ;

4 IC95 : 0,94-2,71 ; p = 0,96). Il semble donc se confirmer que le sunitinib est une molécule difficile à combiner aux autres traitements [Hecht JR, et al, Ab 3532]. Les résultats préliminaires d un essai de phase II randomisée comparant capecitabineperifosine (50 mg 4 fois/j) et capecitabine-placebo chez 38 patients avec cancer colorectal métastatique après échec du FOLFIRI (89 %), du FOLFOX (74 %) ou des deux (66 %), du bevacizumab (79 %) et des anti-egfr (50 %) ont été présentés. Les principaux effets indésirables de l association comparée au bras contrôle ont été : syndrome main-pied (grade 3-4 : 30 % vs 0 %), anémie (grade 3-4 : 15 % vs 0 %) et diarrhée (grade 1-2 : 75 % vs 28 %) L efficacité a été très encourageante. On attend avec impatience les résultats de l étude de phase III X-PECT chez 430 patients, lancée en avril 2010 [Richards D, et al ; Ab 3531). Dans un essai de phase II chez 50 patients avec cancer colorectal métastatique ECOG 0-1 et après amendement secondaire KRAS sauvages, tous réfractaires au 5FU, à l oxaliplatine et à l irinotecan, la combinaison de cetuximab et d erlotinib (100 mg/j) a donné des résultats d efficacité très intéressants. La toxicité grade 3-4 a été cependant non négligeable en termes de rash (46 %), hypomagnésémie (18 %), fatigue (10 %) et diarrhée 6 %). A noter que tous les répondeurs étaient aussi PI3KCA sauvages. [Weickhardt A, et al ; Ab 3533]. Un essai de phase II évaluant la combinaison bevacizumab (10 mg/kg toutes les 2 semaines) et inhibiteur oral de mtor (everolimus10 mg/j) chez 50 patients avec cancer colorectal métastatique réfractaire à l irinotecan, à l oxaliplatine, aux fluoropyrimidines. Sur les 48 patients évaluables 46 % ont été stabilisés (médiane: 6 mois) avec une survie sans progression de 2,3 mois et une survie globale de 7,9 mois. Les toxicités de grade 3-4 les plus fréquentes sont : Hypertension artérielle, fistules / abcès et mucites. [Altomare I, et al, Ab 3535]. Carcinome Hépatocellulaire L étude de phase III en double aveugle sur un effectif de plus de 400 patients japonais (placebo, (127), peretinoine 300 mg, (126), ou peretinoine 600 mg, (124) ayant comme objectif principal la survie sans récidive, montre une diminution dose-dépendante mais non significative des récidives. En revanche, après 2 ans, on observe une réduction significative des tumeurs de novo dans le groupe de patients recevant la dose de 600 mg (HR à 0,27, IC95 :0,07-0,96). Il s agit donc d une piste intéressante qui peut ouvrir la porte à la chimioprévention. Mais il faut d abord confirmer les résultats en phase III et chez des

5 patients européens. [Okita et al, Ab 4024] Une Phase III ayant comme objectif principal la survie globale (étude EACH) a randomisé 371 patients avec CHC avancé non opérable ou M+ BCLC B/C Child Pugh A/B soit pour recevoir folfox 4 ou Doxorubicine 50 mg/m 2 /3 sem. Le taux de contrôle tumorale (p<0,0001), la TTP (p<0,0002), était significativement supérieure dans le bras Folfox4 mais pas la survie globale (p=0,07) [Qin S et al, Ab 4008] Un nouveau standard dans les TEP bien différenciées évolutives. Une étude de Phase III [Niccoli P. et al, Ab 4000] ou 171 patients atteint de carcinome endocrine pancréatique bien différencié (OMS), progressif dans les 12 mois (RECIST) et inaccessible à un traitement curatif sont stratifiés par région et pour recevoir du sunitinib 37,5 mg/j p.o. en continu (n=86) ou placebo (n=85). L objectif principal étant la survie sans progression. L objectif principal est atteint, la médiane de la survie sans progression était significativement supérieure dans le bras Sunitinib 11,4 mois Vs 5,5 mois (HR 0,418 95% CI 0,263; 0,662; p=0,0001) de même pour la survie globale (HR 0,409, p=0,0204). Cancers de l œsophage localisés : Intérêt d'un traitement néo-adjuvant Deux essais de phase III ont comparé la chirurgie seule à une chirurgie précédée d une radiochimiothérapie (RCT) préopératoire dans les cancers de l œsophage résécables. Si la dose (et l étalement) de la radiothérapie étaient comparables dans les deux essais, la chimiothérapie concomitante, la proportion d adénocarcinomes et le stade tumoral (stades I et II dans l essai français FFCD [Mariette C et al, Ab 4005]; stades II et III, T3N1 principalement, dans l essai néerlandais CROSS [Van der Gaast A et al, Ab 4004) différaient nettement. La RCT préopératoire s est avérée bénéfique dans l essai néerlandais en termes de taux de résection R0 et de survie globale, avec un bénéfice maximal dans le sous-groupe (minoritaire) des carcinomes épidermoïdes, et ce sans surmortalité postopératoire. À l inverse, l essai français FFCD a été arrêté après l analyse intermédiaire montrant une surmortalité postopératoire dans le bras expérimental, sans bénéfice de survie. Essai PRODIGE 4 Cet essai de phase III français interrompu au vu de l analyse intermédiaire planifiée après inclusion de 342 patients avec adénocarcinome pancréatique métastatique sur les 360 prévus. Les résultats finaux montrent une amélioration très significative des taux de réponse et de contrôle tumoral, de la survie sans progression, de la survie globale (objectif principal) et du délai jusqu à détérioration de la qualité de vie dans le bras FOLFIRINOX. La toxicité grade 3-4 a été significative mais «gérable», 42,5 % des patients du

6 bras FOLFIRINOX ayant été traités par G-CSF contre 5,3 % dans le bras gemcitabine. Ce schéma doit donc devenir le nouveau standard en première ligne de traitement du cancer du pancréas métastatique, en prenant garde à le restreindre à la population-cible de cet essai (P.S. 0-1, bilirubine 1,5 N) [Conroy T et al, ASCO 2010, A 4010]. Cancer de l estomac: Traitement des cancers avancés (Dr. Pascal Artru, Hôpital privé Jean Mermoz, Lyon). La grande majorité des tumeurs malignes de l'estomac (95 %) est constituée par les adénocarcinomes. Le cancer de l'estomac est en nette régression depuis plusieurs années dans les pays développés. Néanmoins, de fortes inégalités subsistent dans l'incidence et la prévalence de cette maladie en fonction des pays et des conditions socio-économiques. En France, le cancer de l'estomac se situe au troisième rang des cancers digestifs chez l'homme après le cancer colorectal et le cancer de l'œsophage et au deuxième rang chez la femme après le cancer colorectal. Il représente 8 % de l'ensemble des cancers avec un nombre estimé de 7000 nouveaux cas par an. Pour les patients atteints de cancer avancés, un paradoxe existe car tous les traitements fonctionnent avec des taux de réponse élevés, plusieurs standards thérapeutiques sont possibles, mais son pronostic reste sombre : la durée moyenne de survie après le diagnostic reste inférieure à 12 mois (sauf HER2+), pas ou peu de progrès et surtout pas de 2 ème ligne. Les principaux médicaments utilisés sont le 5FU, le cisplatine, l'adriamycine et la mitomycine C, le plus souvent en association; Une métaanalyse [Wagner A et al; J Clin Oncol. 2006;24,2903-9] suggère une amélioration de la survie en faveur des patients ayant reçu une chimiotherapie seule par rapport à ceux qui ont reçu le meilleur soin de support (HR = 0.39 ; 95% CI, 0.28 to 0.52) et aussi la polychimiothérapie par rapport à ceux ayant reçu du 5-fluorouracile seul (HR = 0.83; 95% CI= 0.74 to 0.93) mais avec une augmentation de la toxicité. Néanmoins, Les approches de traitement varient en fonction des pays (l approche asiatique, américaine, anglaise et enfin l approche latine / germanique). Dans cette présentation les différentes approches sont abordées. L approche asiatique : Au pays du soleil levant, le S1 (association de tegafur, prodrogue orale du 5FU, de gimeracil, inhibiteur de la DPD qui dégrade le 5FU, et d oteracil, inhibiteur de la phosphorylation du 5FU) est très utilisé. Après le résultat satisfaisant observé en adjuvant après chirurgie, l essai

7 Spirits [Koizumi W, Lancet Oncol; 2008, 9:215-21] est venu confirmer l intérêt de cette molécule dans cette pathologie. En effet, les résultats ont montré que le bras S1 + CDDP avait une survie globale et une PFS plus longues que dans le bras S1 seul (médiane de survie globale 13 vs 11 mois, p=0.04 ; PFS 6.0 vs 4.0 mois; p<0.0001). Au total, ces résultats ont fait de cette association un traitement standard pour des patients asiatiques atteints d un cancer gastrique avancé. Les différences de comportement entre les populations asiatiques et occidentales étant connues dans cette maladie, la validation de ces résultats chez une population occidentale s imposait. La réponse est arrivée après publication des résultats de l essai FLAGS menée dans 24 pays et 146 centres comparant Cisplatine-S1 au Cisplatine-5FU en perfusion en première ligne métastatique avec un objectif principal la survie globale [AJANI et al ; J Clin Oncol 2010; 28: ]. Cette étude est négative par rapport à son objectif primaire (médiane de survie globale bras S1/CDDP 8,6 vs 7,9 mois dans le bras CDDP/5FU; P=0.20), le S1-CDDP n apparaît pas supérieur en efficacité par rapport au 5FU- CDDP mais supérieure pour le type diffus. La toxicité (dose réduite en fonction des populations caucasiennes) apparaît moindre. En pratique en France le S1 n est pas commercialisé. L approche américaine : L association Docetaxel-Cisplatine-5-FU (DCF) a été comparée en phase III au 5-FU-Cisplatine [essai V325]. Les résultats sont en faveur du bras DCF pour le taux de réponse, la survie sans récidive, et la survie globale (10,2 mois versus 8,5 mois, p=0,006), au prix d une toxicité hématologique plus importante [Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol. 2006; 24: ]. En pratique, l association Docetaxel-Cisplatine-5-FU (DCF) a obtenu l AMM en Europe en première ligne des cancers gastriques métastasés, c est un des standards du thésaurus national, il est peu utilisé, la prescription de G-CSF est recommandée en raison de l hématotoxicité potentielle de cette chimiothérapie, à réserver aux patients en bon état général (IP 0). L approche anglaise : L association Epirubicine, Cisplatine et 5-FU continu (ECF) est un schéma de référence en dépit de son maniement difficile (perfusion continue de 5-FU pendant 20 semaines). Les taux de réponse sont compris entre 40 et 50% mais le bénéfice en terme de survie est faible comparé au FAMTX (9 versus 6 mois). En quête d optimisation, Cunningham et al ; [N Engl J

8 Med. 2008; 358: 36-46] on réalisée l étude REAL. Les données de tolérance et d efficacité de cette étude montrent une équivalence d efficacité entre le Cisplatine et l Oxaliplatine, le 5FU et la Capécitabine. Sa maniabilité a conduit certaines équipes à simplifier le protocole ECF en l utilisant pour remplacer le 5FU continu (ECC). En pratique en France, la Capécitabine et l Oxaliplatine sont maintenant des atouts supplémentaires pour le traitement du cancer oesogastrique en première ligne, les protocoles ECC, EOF et EOX peuvent remplacer le schéma ECF. La Capécitabine vient d ailleurs d obtenir son Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) dans cette indication mais sera, bien sûr, évitée en cas de sténose oesogastrique. L Oxaliplatine, en revanche, ne dispose pas encore d AMM mais pourra être, dès à présent, utilisée dans le cadre du contrat de bon usage en catégorie 2. Actuellement, le schéma ECX est évalué dans une étude intergroupe vs FOLFIRI avec cross over, les inclusions sont finies et les résultats sont attendus pour ASCO 2011? L approche latine / germanique : Basée sur l utilisation des sels de platine, l association 5-FU et Cisplatine sous sa forme classique sur 5 jours est restée longtemps un standard dans cette pathologie [Rougier Ph, et al ; Eur J Cancer 1994; 30: ]. Une étude comparative rétrospective semble suggérer une équivalence d efficacité et une meilleure tolérance du LV5FU2-Cisplatine par rapport au schéma classique [Mitry E, et al. Ann Oncol 2004 ; 15: 765-9]. Le FOLFIRI testé dans l essai de phase II randomisée FFCD 9803 (FOLFIRI vs LV5FU2-Cisplatine vs LV5FU2) est mieux toléré que le LV5FU2-Cisplatine; les résultats en terme de taux de réponse, de survie sans progression et de survie globale sont en faveur du FOLFIRI [Bouché O, et al ; J Clin Oncol ;2004;22: ], l Irinotecan n a cependant pas obtenu d AMM dans cette indication. Le FOLFOX donne des taux de réponse dépassant 30%. L'oxaliplatine n'a pas d'amm dans cette indication. En conclusion, le choix de la chimiothérapie est fonction de l âge et de l état général du patient. L administration des schémas qui ont obtenu l AMM ou qui sont validés par des études de phase III doit être privilégiée. Par contre, nous avons besoin d essais stratégiques pour valider des 2-3èmes lignes et enfin voire ce que les thérapies ciblées peuvent apporter dans cette pathologie.

9 Cancers oeso-gastriques et thérapies ciblées: Le point en 2010 Pascal ARTRU (Lyon), Gérard LLEDO (Lyon) Dans le cancer gastrique métastatique, la chimiothérapie a fait très peu de progrès depuis 20 ans. Par rapport à la monothérapie par 5-FU, les chimiothérapies à base de sels de platine ou de docetaxel n ont montré que peu d amélioration des taux de réponse et de la survie sans progression, avec un impact encore plus mesuré sur la survie globale. Pour améliorer enfin ce chiffre, les projets de recherche clinique avec thérapies ciblées se sont multipliés ces dernières années et ont notamment testé les inhibiteurs des récepteurs de l'egf dont les anti-egfr (cétuximab essentiellement) et les anti-her2 (Trastuzumab), les inhibiteurs de mtor, ainsi que les anti-angiogéniques. 1. En ce qui concerne les cancers de l'estomac et du cardia, de nombreuses études de phase II ont été engagées dont les résultats ont été dans certains cas suffisamment encourageants pour donner lieu en un développement en phase III ; Ceci a été le cas avec le trastuzumab, le cétuximab et le bevacizumab : 1a- Trastuzumab et cancer gastrique : L étude ToGA rapportés par Eric Van Cutsem [ASCO 2009, LBA 4509] est la première étude de phase III montrant un bénéfice de survie à une thérapie ciblée dans le traitement du cancer gastrique. Cette large étude internationale a inclus patients parmi lesquels 594 exprimaient fortement HER2. Ces patients atteints de cancers localement avancés, ont été randomisés en 2 groupes, l un recevant du trastuzumab en plus de la chimiothérapie ; l autre groupe recevait la chimiothérapie seule. Le bénéfice clinique en faveur du trastuzumab est significatif avec une médiane de survie globale prolongée 13,8 vs 11,1 mois; HR = 0,74, p = 0,0048). Une survie qui s accompagne d un taux de réponse globale plus élevé (47,3% vs 34,5%; p = 0,0017). En termes de tolérance, le profil des 2 groupes a été identique à l exception de la fonction ventriculaire gauche qui s est plus souvent abaissée dans le groupe trastuzumab (5,9% versus 1,1%). Il est à noter que le statut HER2 positif a été retrouvé plus significativement dans les cancers du cardia (33% ; une forme dont la fréquence semble augmenter en Europe) ainsi que dans les cancers différenciés de type intestinal. Ce résultat positif a été validé par une AMM. 1b-Cétuximab et cancer gastrique : En raison d une surexpression du récepteur de l EGFR dans les cancers gastriques et des

10 données précliniques encourageantes, plusieurs études de phase II ont évalué l efficacité du cetuximab combiné à divers protocoles de polychimiothérapie chez des patients avec un cancer gastrique avancé. Ici L étude AGMT (Gastric 2) qui est une phase II multicentrique ou l objectif principal était la réponse tumorale [Woell E, et al, ASCO 2009, A4538]. L efficacité d une combinaison Oxaliplatine + irinotecon et Cetuximab à été évaluée chez des patients atteints d un ADK gastrique LA ou M+. Le protocole consistait en l administration de 400 mg/m² de cetuximab à J1 puis en une injection de 250 mg/m²/semaine combiné à l oxaliplatine 85 mg/m² et irinotecan 125mg/m² / 2 semaines. Cinquante et un patients ont été inclus. Les réponses selon les critères RECIST 3% RC, 60% RP, stabilité 20% et progression 17%. La médiane de temps jusqu à progression était de 23 semaines et la médiane de survie globale de 38 semaines. Les effets secondaires de grade 3-4 les plus fréquents étaient : neutropénie 20%, diarrhée 18% et neurotoxicité 14%. Dans une étude allemande de phase II, les auteurs ont évalué l efficacité d une combinaison de Cetuximab + Iri/5FU/AF en première ligne du cancer gastrique métastatique [Kanzler S et al., ASCO 2009, A 4534]. Le protocole consistait en l administration de 400 mg/m² de cetuximab semaine 1, puis une injection de 250 mg/m²/semaine combiné à 5FU : 1500 mg/m 2 /24H, acide folinique : 200 mg/m 2 /24H et Irinotecan : 80 mg/m 2 et ceci à J1-J8-J15- J22- J29 -J36, un cycle toutes les 5 semaines. L objectif principal était Le taux de réponse et l objectif secondaire: SSP, SG 1 an, tolérance. 49 pts ont été inclus (âge médian : 63 ans). Le taux de réponse globale observé (RC+RP) était de 42%, stabilité 35%. La médiane de survie sans progression était de 8,5 mois et une médiane de survie globale de 16,6 mois. Les effets secondaires de grade 3-4 les plus fréquents étaient : diarrhée 17%, toxicité cutanée 15%, anémie 7%, allergie 7%, leucopénie 4%, neutropénie 4% et mucite 4%. Une phase III est actuellement en cours. Enfin, une Phase II multicentrique d une équipe taïwanaise à évalué l association du Cetuximab à un schéma perfusions hebdomadaires de 24 heures de cisplatine et 5-FU (haute dose) et leucovorine en 1 ère ligne du cancer gastrique métastatique. [K. Yeh et al., ASCO 2009, A 4567]. Le critère principal d'évaluation était la confirmation du taux de réponse objective (RR) selon les critères RECIST. 35 patients avec un âge médian de 56 (40-74) ont été inclus et évaluables pour la réponse. Le taux de réponse global était de 68,6% (51-83%,

11 IC à 95%) avec 1 RC et 23 RP. La médiane de survie sans progression était de 11 mois et une médiane de survie globale de 14,5 mois). 1c-Bevacizumab et cancer gastrique : Après des résultats prometteurs en phase II, les résultats de l essai de phase III en double aveugle AVAGAST [Kang Y. et al., ASCO 2010, LBA 4007] évaluant l intérêt de l addition du bevacizumab (7,5 mg/kg) à une chimiothérapie toutes les trois semaines par fluoropyrimidine (capecitabine 2000 mg/m²/j de J1 à J14 ou 5FU si contre-indication) et cisplatine (80 mg/m²). Le cisplatine était administré pendant six cycles au maximum, tandis que la fluoropyrimidine et le bevacizumab étaient administrés jusqu à progression ou toxicité inacceptable. Au total, 774 patients avec adénocarcinome de l estomac (86 %) ou du cardia ont été inclus dans 17 pays. La tolérance de l association a été satisfaisante, sans effet indésirable inattendu ou inhabituellement fréquent. Si le bras avec bevacizumab a montré un taux de réponse (37% vs 45% p=0.0012) et de survie sans progression (5,3 vs 6,7 mois HR = 0,80 (p = 0,0037) significativement supérieurs aux bras chimiothérapie, l allongement de survie globale (critère de jugement principal) n a pas atteint la significativité statistique (10,1 mois vs 12,1 mois avec beva ; HR = 0,87 ; p = 0,1). Cependant l analyse en sous-groupes laisse entrevoir pour les populations européennes et américaines, contrairement à la population asiatique, un réel avantage en cas de chimiothérapie plus Bevacizumab. Les différences marquées de survie selon la région géographique, notamment dans le bras chimiothérapie seule, soulignent la difficulté à interpréter les résultats des études sur le cancer de l estomac selon qu elles ont été conduites en Asie ou en Europe. Outre une éventuelle variabilité génétique constitutionnelle (polymorphismes dans des gènes impliqués dans le métabolisme de la chimiothérapie) ou tumorale (différences biologiques du cancer de l estomac d une région à l autre), pourraient expliquer au moins pour partie ces résultats. Des études complémentaires devront donc être entreprises avec cette molécule dans ces populations. Bien que validée dans le traitement de première ligne des cancers oesogastriques avancés, l'association DCF (docetaxel-cisplatine-5-fu) est peu utilisée car trop toxique. Une étude de phase II [Kelsen D. et al., ASCO 2009, A 4512] chez 44 patients atteints d adénocarcinome gastro-oesophagien non résécable ou métastatique rapporte les résultats encourageants

12 d'un traitement par DCF modifié associé au bevacizumab (10 mg/kg/2 semaines).la tolérance hématologique du DCF à dose réduite semblait nettement améliorée (51 % de toxicité grade 3-4 contre plus de 80 % avec le schéma original, 4 % de neutropénie fébrile). Un patient a présenté une perforation et 31 % des patients ont eu un événement thromboembolique veineux grade 3-4. Avec un taux de contrôle tumoral de 98 % (67 % de réponses objectives et 31 % de stabilisation), la survie sans progression à 6 mois de 79%, une survie sans progression médiane de 12,8 mois et une survie globale médiane de 16,3 mois, cette association semblait particulièrement efficace. Des résultats qui devront bien sûr être confirmés par une étude comparative. 2- Les cancers de l'œsophage avancés, les essais de phase II avec chimiothérapie ou radiochimiothérapie et thérapie ciblées et aucun n'a donné lieu pour le moment à la réalisation d'une étude de phase III à titre d'exemple l'essai ERaFOX du GERCOR qui a terminé son recrutement de 80 patients atteints d'un cancer de l œsophage ou du cardia de stade II, quel que soit son type histologique (carcinome épidermoïde ou adénocarcinome). Le schéma de traitement comprenait initialement une chimiothèrapie par FOLFOX plus cétuximab pendant un mois pour une radio-chimiothérapie de 50.4 gy en 5 semaines associé à FOLFOX (avec adaptation de la dose du 5FU continu) plus cétuximab. Après évaluation de la réponse un mois après la fin de la radio-chimiothérapie le patient pouvait continuer sa chimiothérapie par FOLFOX plus cétuximab en cas de réponse ou bénéficier d une chirurgie de rattrapage en cas d'échec. Les résultats intermédiaires [LIEDO et al, ASCO Gl 2010, Ab 68] ont montrés un taux de réponse complète (endoscopique, histologique, écho-endoscopique et scanographique) de 38,9 %, un taux de réponse partielle de 38% et 13,9 % de stabilisations tumorales, soit un taux de contrôle de la maladie supérieur à 90 %. Les résultats définitifs seront présentés à l'asco En conclusion, ces résultats prometteurs demandent toutefois à être confirmés par des études randomisées à plus grande échelle.

13 Cancers gastriques : jusqu où la chirurgie? Marc POCARD, Hôpital Lariboisière (Paris) La carcinose péritonéale se définit comme l extension métastatique d un cancer primitif le plus souvent intra-abdominal, aux surfaces séreuses péritonéales. Elle marque un tournant évolutif de la maladie en raison d un pronostic fatal à court terme. En effet, elle est responsable d'environ 60% de tous les décès par cancer gastrique et son évolution spontanée est habituellement de quelques mois. Les traitements adjuvants tels que chimiothérapie systémique et radiothérapie complémentaire sont décevants, de même que la chirurgie de réduction tumorale faite isolément [Yonemura Y et al ; J Surg Oncol. 2009, 100:311-6]. Deux nouvelles situations voient le jour dans la chirurgie des cancers gastriques - deux nouvelles situations étonnantes car non discutées il y a encore 18 mois mais qui sont au cœur de notre actualité. Ces deux situations résultent d'un même constat et d'une même information : dans 40 % des cas, les cancers gastriques rechutent sous forme d'une carcinose péritonéale et cette carcinose, nous savons la traiter aujourd'hui avec un taux de succès de plus d'un tiers des cas pour les cancers coliques. Or parallèlement, la chimiothérapie systémique des cancers gastriques vient de progresser avec les thérapies ciblées, mais aussi avec les taxanes ou des chimiothérapies complexes de type EOX. Donc des chimiothérapies plus puissantes capables de contrôler des maladies métastatiques et des chirurgiens prêts à opérer des carcinoses. 1 : Devant un cancer gastrique suspect d'être une linite, ou un cancer chez un patient jeune possible ADCI (adénocarcinome à cellules indépendantes), ou un doute sur une métastase ovarienne (quasiment toujours associée à une carcinose), de nombreux chirurgiens commencent par une laparoscopie. En cas de découverte d'une carcinose limitée, la chirurgie est suspendue et une chimiothérapie systémique est proposée. A 3 mois, si le scanner, les marqueurs et la clinique sont en faveur d'une stabilité, il faut adresser le patient sur un centre de traitement des maladies du péritoine et discuter d'une gastrectomie totale et d'une chimio Hyperthermie intra péritonéale associée (CHIP). Dans la série française collaborative [Glehen O, et al ; Ann.Surg.Oncol,2010, ], si la médiane de survie reste à 15 mois, il existe pour les patients ayant eu une exérèse chirurgicale complète un taux de survie à 3 ans de 30 % et à 5 ans de 23 %. Il faut donc penser à cette possibilité et comme pour les métastases hépatiques de cancers colorectaux initialement non résécables, revoir ces dossiers en RCP régulièrement.

14 2 : Deuxième situation, traiter la future carcinose avant, en prophylaxie, est-ce raisonnable? Un cancer de l'estomac donne fréquemment des ensemencements vers le péritoine. Au Japon, le HIPEC est appliqué comme mesure préventive pour des cancers de l'estomac avancés, avec des bons résultats sur plus de 5 études déjà publiées [Yonemura Y et al ; J Surg Oncol. 2009, 100:311-6]. Difficile de considérer toutefois ce traitement comme un standard, même si tous les cancérologues digestifs pensent actuellement que ces résultats sont médiocres et imaginent de nouveau standards incluant des radio-chimiothérapies pré ou postopératoires. Pour répondre à cette question, ce sont les équipes italiennes qui viennent de déposer un projet européen, avec l'appui des centres, français, espagnols, hollandais et allemands. Cette étude européenne va évaluer en cas de lésion gastrique avancée l apport d'une CHIP prophylactique sachant qu'en cas de tumeur T4 envahissant la séreuse (la classification TNM vient de changer à cause de cela) ou de cytologie positive les séries récentes confirment toutes un risque majeur de carcinose. Il faudra donc être prêt à inclure ces futurs patients pour faire changer nos standards! LES PREDISPOSITIONS GENETIQUES DES CANCERS COLORECTAUX Bruno BUECHER Institut Curie. 25, rue d'ulm, PARIS Cx 05 Les formes héréditaires des cancers colorectaux sont des affections rares, à transmission généralement autosomique dominante, associées à un risque tumoral très élevé chez les individus atteints. Il est important de ne pas les méconnaître car les risques tumoraux justifient la mise en ouvre de stratégies de dépistage spécifiques d'efficacité démontrée et peuvent conduire à envisager la réalisation de chirurgies prophylactiques colorectales et/ou gynécologiques. L'identification de la mutation causale, qui correspond à l'objectif ultime de la consultation d'oncogénétique, permet non seulement de confirmer le diagnostic sur une base moléculaire mais également de proposer, dans un second temps, la réalisation d'un test moléculaire ciblé aux apparentés à risque afin de savoir s'ils ont hérité ou non de la mutation familiale. On distingue classiquement les formes polyposiques des formes non polyposiques qui seraient pourvoyeuses de 1% et 5% de l'ensemble des cancers colorectaux respectivement. Elles posent des problèmes radicalement différents.

15 Les formes polyposiques sont en effet de reconnaissance aisée dans la mesure où le diagnostic est établi sur la base des seules données endoscopiques. On peut considérer qu'elles sont toujours le reflet d'une prédisposition génétique et qu'elles constituent une indication de consultation de génétique oncologique (à l'exception des polyposes lymphomatoses et des lipomatoses). Le diagnostic de nature de la polypose est basé à la fois sur le type histologique des polypes (adénomes ; polypes juvéniles ; polypes de Peutz-Jeghers ; polypes hyperplasiques ; ganglioneuromes) et sur l'existence éventuelle de manifestations phénotypiques associées : anomalies dentaires, ostéomes mandibulaires ou de la voûte crânienne, kystes épidermoïdes et lipomes, tumeurs desmoïdes, lésions d'hypertrophie de l'épithélium pigmentaire de la rétine pour la polypose adénomateuse associée à APC ; lentiginose périorificielle pour le syndrome de Peutz-Jeghers ; macrocéphalie, trichilemnomes, lésions hyperkératosiques de la muqueuse gingivale, jugale ou linguale, porokératose palmo-plantaire, goitre pour la maladie de Cowden. La polypose associée à MYH (MYH_associated polyposis) correspond à une polypose de nature adénomateuse d'identification relativement récente qui a la particularité d'être à transmission autosomique récessive de telle sorte qu'elle peut se présenter sous une forme apparemment sporadique ou se traduire par une agrégation de cas au sein d'une même fratrie sans atteintes de générations précédente et suivante. Le déterminisme génétique des polyposes hyperplasique n'est pas connu. Elles sont caractérisées par la présence de multiples polypes hyperplasiques colorectaux, dont certains peuvent être atypiques du fait d'une grande taille et/ou d'une localisation colique proximale. L'analyse histologique minutieuse des polypes révèle généralement que certains d'entre eux, en particulier les polypes sessiles de grande taille du côlon droit, présentent des lésions de dysplasie épithéliale minimes et correspondent plus vraisemblablement à des adénomes festonnés. D'autres types histologiques peuvent également être associés tels que d'authentiques polypes hyperplasiques, composites et des polypes adénomateux «classiques». Les formes non polyposiques sont dominées par le syndrome de Lynch. Elles sont de reconnaissance plus difficile puisque la présentation endoscopique est celle des cancers colorectaux sporadiques. Les arguments de présomption sont les suivants : âge inhabituellement jeune au diagnostic (< à 60 ans) ; atteintes multiples, synchrones ou métachrones, chez un individu ; agrégation familiale de cancers colorectaux ou de cancers faisant partie du «spectre» de l'affection : cancers de l'endomètre, des ovaires, de l'intestin grêle, des voies excrétrices urinaires, de l'estomac et des voies biliaires. Ces critères sont à la base de la définition des critères cliniques d'amsterdam dont les insuffisances pour le diagnostic de syndrome de Lynch sont maintenant bien démontrées. Le

16 diagnostic repose dorénavant sur l'identification de la mutation causale. Quatre gènes sont potentiellement en cause (MLHI ou MSH2 principalement ; MSH6 rarement ; PMS2 exceptionnellement) qui participent à un système d'identification et de réparation des mésappariement de l'adn. Ces mutations sont responsables d'une perte de la fidélité de la réplication de l'adn et d'une accumulation tumorigène de mutations. Elle se traduit par une «instabilité des microsatellites» associée à une perte d'expression de la protéine normalement codée par le gène défectueux au niveau tumoral. La recherche d'un tel phénotype tumoral, constant mais non spécifique, est une étape clé dans la stratégie diagnostique du syndrome de Lynch. En pratique, il est recommandé de procéder à cette recherche pour toute tumeur du spectre diagnostiquée à un âge inférieur à 60 ans ou quels que soient les âges au diagnostic en cas d'atteintes multiples chez un même individu ou chez deux apparentés au premier degré. Le syndrome de Muir-Torre correspond à une variété phénotypique du syndrome de Lynch, le plus souvent associée à une mutation du gène MSH2, caractérisée par la présence de lésions cutanées développées aux dépens des glandes sébacées (adénomes sébacés, sébacéomes et carcinomes sébacés). Des kératoacanthomes et des carcinomes basocellulaires à différenciation sébacée sont également possibles. Pour finir, il est important de noter que toutes les agrégations familiales de cancers colorectaux sans polypose ne correspondent pas à des syndromes de Lynch. Leur déterminisme génétique n'est pas connu et l'on parle parfois de «syndrome X». Il est possible que certaines d'entre elles soient le reflet d'une prédisposition de type oligo-génique. Des travaux sont actuellement en cours pour tenter de caractériser les gènes impliqués dans leur genèse. FACTEURS PREDICTIFS DES CANCERS DU RECTUM LOCALEMENT EVOLUES Dr. Frédéric BIBEAU, Service de Pathologie, CRLC Val d'aurelle, Montpellier Le traitement des cancers du rectum localement avancés repose sur l'association de la radiochimiothérapie (RT-CT) et de la chirurgie avec exérèse totale du méso-rectum. Cette stratégie thérapeutique permet d'augmenter le taux de réponse tumorale, de diminuer les récidives locales, d'augmenter les chances d'exérèse pour les tumeurs évoluées non résécables d emblée. Le standard actuel repose sur l'administration concomitante du 5-FU associée à la radiothérapie pré-opératoire. Avec ce schéma, les récidives locales sont inférieures à 10%, mais le taux de métastases à distance atteint 30%. Les nouveaux traitements tels que les fluoropyrimidines orales, l'oxaliplatine, l'irinotecan, et les thérapeutiques ciblées telles que le bevacizumab et le cetuximab sont actuellement évalués dans

17 des essais de phase I et II. Au plan histologique, l'efficacité du traitement néoadjuvant s'objective après un large échantillonnage de la tumeur et des ganglions lymphatiques. Le pathologiste détermine le niveau d'infiltration pariétale suivant la classification yptnm (le préfixe «y» indiquant l'existence d'un traitement antérieur et le préfixe «p» correspondant au stade TNM établi sur pièce opératoire). A partir de ces données, il est possible de calculer le «down-staging», c'est à dire la différence entre le stade avant traitement évalué par l'imagerie (échoendoscopie, IRM) et le stade après traitement évalué par l'histopathologie. Le pathologiste peut également évaluer le degré de régression tumorale en appréciant la quantité de cellules résiduelles par rapport à la fibrose et à la mucine radio et chimioinduites. Un des grades de régression les plus communément utilisé correspond au grade de Dworack (Grades 0, 1,2,3,4 correspondant respectivement à : absence d'effet, tumeur résiduelle > fibrose et mucine, tumeur résiduelle < fibrose et mucine, très rares cellules tumorales persistantes, stérilisation). Il faut signaler que la réponse tumorale varie considérablement d'un patient à l'autre pour un même traitement. De ce fait, l'identification de facteurs prédictifs de réponse ou de résistance représente un enjeu majeur pour définir une stratégie personnalisée ou tenter d appliquer une chirurgie moins radicale. Deux stratégies distinctes ont été mises en œuvre pour l'identification de marqueurs prédictifs : d une part, l'étude d'un faible nombre de marqueurs impliqués dans des voies ou mécanismes d'intérêt (voies concernant l'apoptose, le cycle cellulaire, l'egfr, ou encore le métabolisme du 5-FU), d'autre part, l'analyse d un grand nombre de marqueurs par transcriptome. Une revue de la littérature récente par Kuremsky et al. [lnt.j. Radiation Oncol Biol. Phys.,74, , 2009) a permis d'identifier 1204 articles avec 36 biomarqueurs potentiels. Elle met en évidence au sein des patients traités par RT-CT que les biomarqueurs les plus souvent utilisés dans le cadre d'une approche par voies ou mécanismes d'intérêt correspondent à p53, EGFR, thymidilate synthase (TS), Ki- 67, p21, bax/bcl-2. Parmi les plus prometteurs apparaissent l'évaluation de l'egfr, les polymorphismes de l'egfr, la TS et p2l. De façon générale, l'utilisation de ces biomarqueurs en pratique clinique se heurte à leur analyse ultérieure sur de petites séries, rétrospectives, hétérogènes, avec des traitements différents, des systèmes de scoring et cut off, des techniques et des end-points différents (TRG, downstaging), un manque de standardisation et de reproductibilité (techniques et end-points). Ces considérations expliquent l'absence de validation des biomarqueurs précités à l'heure actuelle. Il faut cependant souligner que l'étude de polymorphismes potentiellement impliqués dans la réponse est plus facile d'accès (étude à partir d'adn lymphocytaire d'échantillons sanguins) que des biomarqueurs tissulaires, souvent pénalisés par des estimations semi-quantitatives de reproductibilité parfois fragile. Certains de ces polymorphismes paraissent particulièrement intéressants (gènes de l'egfr, de la TS)

18 mais doivent être impérativement confirmés sur de grandes séries prospectives. Les analyses par transcriptome ont engendré des résultats séduisants permettant de classer répondeurs et non répondeurs, mais reposent sur des effectifs très minces et des techniques complexes limitant leur introduction en pratique. De plus, elles nécessitent du matériel congelé, ce qui en pénalise encore la diffusion. Le seul biomarqueur validé correspond au statut du gène KRAS, dont les mutations sont liées de façon incontournable à la résistance aux anticorps anti-egfr. Cependant l'utilisation de ce type de thérapeutique ciblée n'a pas été encore validée dans les cancers du rectum localement évolués. En conclusion, il n'existe pas de marqueurs prédictifs de réponse au traitement d'induction (RT-CT) dans les cancers du rectum localement évolués validés et utilisables à ce jour. Leur identification repose d'une part sur la standardisation de l'évaluation de la réponse histopathologique et d'autre part sur la constitution de collections prospectives de qualité, intégrant des paramètres liés à la tumeur et au patient (polymorphismes génétiques). Session carcinome hépatocellulaire Carcinome hépatocellulaire (CHC) : Epidémiologie Jean-Claude Barbare. (CHU d Amiens) Le carcinome hépatocellulaire ou «hépatocarcinome» est bien plus fréquent que le cholangiocarcinome, il est la cinquième cause de cancer et la troisième cause de décès par cancer à travers le monde [McGlynn KA, et al ; Best Pract Res Clin Gastroenterol 2005;19 : 3-23]. Dans plus de 90 % des cas, le CHC survient chez un patient atteint de maladie chronique du foie, en général une cirrhose. Une très faible proportion (10%) survient chez des patients indemnes de maladie chronique (CHC sur foie sain). L épidémiologie du CHC dans le monde est très contrastée. Il existe des zones géographiques de forte endémie, principalement l Afrique et l Asie. On estime que 80 % des cas de CHC dans le monde y surviennent, dont plus de la moitié en Chine. [Bosch FX. Gastro-enterology 2004] Dans les régions de forte endémie, le CHC est principalement associé aux maladies chroniques du foie d origine virale, virus de l hépatite B (VHB) [souvent associé à la consommation alimentaire d aflatoxine B1 qui est un carcinogène puissant] et virus de l hépatite C (VHC). L Europe occidentale et l Amérique du Nord sont des zones d endémie moyenne ou faible. Le CHC est responsable d environ à un million de décès chaque année dans le monde. Globalement, la médiane de survie des patients reste nettement inférieure à un an, en raison d un diagnostic souvent tardif interdisant la mise en œuvre d un traitement curatif. Du fait de cette faible survie globale, on considère habituellement que l incidence et la mortalité du CHC sont voisines, et leurs valeurs sont souvent utilisées de façon interchangeable. L incidence du CHC est plus élevée chez l homme que chez la femme et semble en diminution dans les zones de forte endémie du fait des progrès sanitaires et de la mise en

19 œuvre de la vaccination contre le VHB. Par contre, de nombreuses études concordantes suggèrent une forte augmentation de l incidence et de la mortalité du CHC en Europe et en Amérique du Nord depuis une vingtaine d années. Cette augmentation est probablement liée à plusieurs facteurs : l augmentation des cas liés au VHC, une meilleure identification diagnostique des cas (du fait des progrès de l imagerie) ainsi qu une meilleure prise en charge des autres complications de la cirrhose comme les hémorragies digestives de l hypertension portale (exposant plus longtemps les patients au risque de cancer). Situation en France L épidémiologie du CHC est encore mal connue. Les principales raisons sont les suivantes : -les données d incidence et de mortalité portent sur l ensemble des cancers primitifs du foie et des voies biliaires, et rarement sur le CHC de façon spécifique; la classification internationale des maladies (CIM) concernant les cancers primitifs du foie et des voies biliaires a été modifiée en 2000, compliquant l analyse des évolutions temporelles; il n y a pas de registre national, les données d incidence disponibles provenant de registres régionaux mis en place progressivement, entre 1978 et 1997, couvrant 15 à 20 % de la population française. L incidence et les taux de mortalité par cancer primitif du foie ont fortement augmenté entre 1980 et 1990, suivi d un ralentissement voire une stabilisation entre 2000 et 2005, date des dernières statistiques disponibles. Pour le CHC, les données de mortalité ne montrent pas d augmentation des taux entre 2000 et 2005 [Trinchet JC. Bull Cancer 2009]. Les nombres de nouveaux cas et de décès liés au CHC en France sont probablement voisins de chaque année. Ces nombres pourraient être proches de à en 2020 en l absence d amélioration significative de la prise en charge et du traitement. Un tiers au moins des cas paraissent imputables au VHC et au VHB et la majorité des autres à l alcool. [Belot A. Rev Epidemiol Sante Publique 2008;56:159-75] Etude Changh [Rosa I et al ; Ab 585, EASL 2010] les objectifs principaux de cet observatoire national étaient de décrire l épidémiologie des CHC nouvellement diagnostiqués dont l incidence est en constante augmentation, ainsi que l évaluation des pratiques professionnelles. Aux termes de la période d inclusion (mai 2008 à octobre 2009), patients atteints de CHC ont été inclus. Les résultats préliminaires montrent que (90%) des CHC sont survenus sur foie cirrhotique. De façon assez surprenante les principales causes de cirrhose par ordre de fréquence décroissante étaient l alcool 73% des cas, la NASH dans 18% des cas associée dans deux tiers des cas à un DNID et une obésité (BMI >30 kg/m2), les virus des hépatites responsables d infections chroniques dans 27% des cas (VHB :10% et VHC : 17%). Chez 20% des patients l étiologie de la cirrhose était multiple.

20 En ce qui concerne les circonstances de découverte du CHC [Borie F. J Surg Oncol 2008], il s agissait dans 44% des cas d une découverte au décours d une complication (ascite, hémorragie digestive, encéphalopathie) et dans 20% des cas au cours de la surveillance semestrielle du patient cirrhotique. Les autres circonstances de découverte étaient une hépatopathie méconnue, une cirrhose non connue ou une découverte fortuite dans 5% des cas. En résumé, les données les plus récentes sur l incidence et la mortalité par cancer primitif du foie en France suggèrent un ralentissement, voire une stabilisation des taux, après au moins 15 ans de forte augmentation. Il faut noter que la stabilisation de l incidence n est pas incompatible avec une augmentation du nombre de nouveaux cas, liée à l accroissement et au vieillissement de la population. Il semble donc y avoir une dissociation récente entre l incidence et la mortalité. CARCINOME HEPATOCELLULAIRE : Approches chirurgicales Laurence Chiche, CHU Caen Longtemps la chirurgie est demeurée la seule arme thérapeutique disponible. Elle consistait le plus souvent en une exérèse tumorale large, emportant l'atmosphère cellulo-lymphatique et veineuse péri tumorale. De nos jours, l'avènement du concept de maladie micrométastatique et l'émergence des thérapeutiques médicales font du chirurgien un des thérapeutes (mais non le seul) de la maladie cancéreuse, intégré à une équipe multidisciplinaire. Il n'en demeure pas moins que la chirurgie reste la pierre angulaire du traitement de la plupart des cancers, l'exérèse tumorale radicale conditionnant le plus souvent la survie du malade et la qualité de cette survie. Dans cette présentation nous parlerons du traitement chirurgical du CHC. 1-Transplantation hépatique (TH) : La TH est le meilleur traitement curatif du CHC sur foie cirrhotique, car c est la seule approche qui va permettre de traiter à la fois le cancer et la maladie du foie sous jacente. La TH des CHC est aujourd hui indiquée chez les patients répondant aux critères de Milan (une lésion de diamètre inférieur à 5 cm, au plus trois nodules inférieurs à 3 cm). Dans cette population, elle permet une survie globale à dix ans de 70 % [Mazzaferro V, et al; N Engl J Med 1996; 334: 693-9]. Pour la TH des malades ayant des CHC au-delà des critères de Milan. Parmi les critères proposés, ceux de l UCSF (une lésion < 6,5 cm, trois nodules < 4,5 cm, avec une somme des diamètres < 8 cm) permettent d obtenir de bons résultats avec un taux de récidive de 10-20% et des taux de survie supérieurs à 50 % à cinq ans. Dans une étude multicentrique française, dans laquelle 39 sur 461 malades (8,7 %) avaient des tumeurs