Index. Sommeil normal et neurobiologie Normal sleep and neurobiology INDEX INDEX DOSSIER THÉMATIQUE Neurobiologie des troubles du sommeil

Transcription

1 DOSSIER THÉMATIQUE Sommeil normal et neurobiologie Normal sleep and neurobiology A. Bridoux*, C. Monaca* L e sommeil est un état particulier qui survient régulièrement toutes les 24 heures. Il est indispensable pour maintenir l homéostasie de l organisme. Le sommeil varie en fonction de l âge. Ainsi, un nouveau-né dormira entre 16 et 18 h par 24 h. Le temps moyen de sommeil à l âge de 4 ans est de 12 h par 24 h et de 10 h à 10 ans. À l âge adulte, le temps de sommeil est variable d un individu à l autre, car le sommeil est génétiquement défini. Il existe donc des courts dormeurs (temps de sommeil de moins de 6 h 30 par 24 h), des moyens dormeurs et des longs dormeurs (plus de 9 h de sommeil par 24 h). Le sommeil comprend plusieurs stades : le sommeil lent (SL) léger de stade 1 (N1) et de stade 2 (N2) ; le SL profond (N3) et enfin le sommeil paradoxal (SP). Pour différencier ces différents stades de sommeil, il est nécessaire de réaliser un enregistrement polysomnographique. Chaque stade de sommeil a ses propres caractéristiques sur le plan électroencéphalographique, électromyographique et électro-oculographique. Chez un adulte, la latence d endormissement, le soir au coucher, est en général inférieure à 30 minutes. Le sommeil débute par du SL léger, se poursuit par du SL profond et enfin du SP. Cette succession SL léger, SL profond et enfin SP définit un cycle de sommeil. Ce dernier dure en moyenne 90 minutes chez un adulte. Au cours d une nuit normale vont se succéder 4 à 6 cycles de sommeil. En début de nuit, le SL profond prédominera alors qu en seconde partie de nuit, le sommeil comprendra surtout du SL léger et du SP. Le sommeil comprend 20 à 25 % de SL profond, 20 à 25 % de SP et 50 à 60 % de SL léger. Le sommeil est régulé par deux processus : homéo statique et circadien (1). Le processus homéostatique (appelé également processus S) correspond à la pression du sommeil. Plus le temps d éveil sera prolongé, 1. Dautzenberg B. Les chiffres clés du tabagisme en France et dans le monde. La Lettre du Pneumologue 2008;2: Annesi-Maesano I. Les malades et les morts du tabagisme environnemental : des chiffres sousestimés. La Lettre du Pneumologue 2008;2: Yin P, Jiang CQ, Cheng KK et al. Passive smoking exposure and risk of COPD among adults in China: the Guangzhou Biobank Cohort Study. Lancet 2007; 370: Lebargy F. Influence du tabagisme sur les maladies respiratoires : idées reçues et réalité. La Lettre du Pneumologue 2008;2: Berlin I. Rationnel physiopathologique de la prise en charge médicamenteuse du sevrage tabagique : développements actuels et futurs. La Lettre du Pneumologue 2008;2: Thomas D. Tabagisme: facteur de risque cardiovasculaire n 1. La Lettre du Pneumologue 2008;2: Cronin E, Kearney P, Kearney P, Sullivan P. Impact of a national smoking ban on the rate of admissions to hospital with acute coronary syndromes. European Society of Cardiology Congress Eur Heart J 2007;28 (abstract Suppl.): Wilquin JL. L évaluation des campagnes de prévention du tabagisme. La Lettre du Pneumologue 2008;2: Cungi C. Thérapie comportementale et cognitive de la dépendance au tabac. La Lettre du Pneumologue 2008;2: Grangé G, Borgne A, Ouazana A et al. Tabagisme des femmes enceintes : description d un groupe exposé. La Lettre du Pneumologue 2008;2: Dupont-Zacot E, Blanchon B. Sevrage tabagique des femmes enceintes : le programme de l URCAM d Île-de-France. La Lettre du Pneumologue 2008;2:82-3. plus la dette de sommeil sera importante et plus la pression de sommeil sera élevée. L endormissement sera alors facilité. Un des neuromodulateurs important de cette régulation homéostatique est l adénosine, produit de dégradation de l ATP. L ac cumulation de l adénosine en intracérébral permettrait le déclenchement du sommeil. La régulation circadienne est sous le contrôle des noyaux suprachiasmatiques qui permettent à l organisme de fonctionner sur un rythme de 24 h. Le bon fonctionnement de cette horloge requiert qu elle soit sous l influence des synchroniseurs externes que sont : l alternance lumière-obscurité et les rythmes socio-professionnel et alimentaire. Pour que le sommeil soit normal, il est important que ces deux processus de régulation circadienne et homéostatique soient en phase l un avec l autre ; c est-à-dire que la pression homéostatique arrive à son maximum lorsque pour l horloge biologique c est le moment idéal pour l endormissement. Neurobiologie des troubles du sommeil Deux théories ont été proposées pour rendre compte des mécanismes de régulation des états de vigilance. L une assez ancienne, qui fait du sommeil un phénomène passif, considère que le sommeil serait la simple conséquence de la cessation de l activité de l éveil. Selon l autre théorie, le sommeil serait la conséquence de la mise en jeu de mécanismes spécifiques, et donc un phénomène actif. Actuellement, il est largement reconnu que ces deux notions ne sont pas exclusives, mais au contraire, rendent compte de mécanismes complémentaires. Les circuits neuronaux de l éveil constituent un système permissif inhibiteur de nos deux types de Index Disponible sur * Université de Lille-Nord-de-France, Lille, et CHU de Lille. La Lettre du Pharmacologue Vol n 1 - janvier-février-mars

2 Résumé Mots-clés Sommeil Régulation Circadien Homéostatique Le sommeil comporte plusieurs stades : sommeil lent léger et profond, sommeil profond. La régulation du sommeil comporte 2 processus : circadien et homéostatique, qui interagissent l un avec l autre. Sur le plan neurobiochimique, chaque stade de sommeil est régulé spécifiquement par différentes structures cérébrales et des neurotransmetteurs. Abstract Sleep has several stages: four non-rapid eye movement stages and rapid eye movement sleep. The regulation of sleep involves 2 processes: circadian and homeostatic processes, which interact with one another. On neurobiochemistry plan, each stage of sleep is regulated specifically by different structures brain and neurotransmitters. Highlight Sleep Regulation Circadian Homeostasis sommeil, le SL et le SP. C est donc seulement lorsque cette inhibition est levée que la dynamique entre SL et SP peut s exprimer. Chacun de ces deux stades du sommeil sont produits par l activation de deux réseaux de neurones distincts : un réseau exécutif, responsable du maintien du sommeil, et un réseau permissif contrôlant son apparition. Les populations neuronales associées à l éveil, au SL et au SP fonctionnent donc un peu comme des interrupteurs : l une d entre elle entre en activité quand l activité cesse dans l autre, et vice versa. Cette régulation est sous le contrôle de l horloge biologique représentée par les noyaux suprachiasmatiques. Dans cette partie, seront décrits les réseaux neuronaux des trois états de vigilance (la veille, le SL et le SP) avec leurs neurotransmetteurs actuellement connus. Ensuite, seront abordés les mécanismes expliquant le fonctionnement du cycle veille-sommeil. Enfin, nous verrons le rôle du noyau suprachiasmatique dans le système veille-sommeil. VLPO TMN Raphé LDT/PPT Figure 1. Projections inhibitrices du noyau préoptique ventro-latéral sur les principaux systèmes éveillants monoaminergiques (TMN : noyau tubéro-mamillaire, noyau du raphé ; LC : locus cœruleus) et cholinergiques (LDT : tegmentum latéro-dorsal, PPT : tegmentum pédonculo-pontin). Source : Servier Medical Art. Parmi les noyaux les plus importants du tronc cérébral impliqués dans le sommeil, on retrouve la formation réticulée mésencéphalique, les noyaux mésopontins cholinergiques, les noyaux réticulés bulbaires magnocellulaires, les noyaux sérotoninergiques du raphé antérieur et les noyaux du locus cœruleus. LC Les réseaux neuronaux de l éveil, du sommeil lent et du sommeil paradoxal L éveil (figure 1) Un réseau exécutif complexe, constitué de multiples structures, du tronc cérébral inférieur au télencéphale basal et au cortex (système ascendant de l éveil) [2, 3] est à l origine de l éveil (figure 2). La formation réticulée bulbaire et pontique du tronc cérébral est un système à projection diffuse, qui joue un rôle prépondérant dans l éveil cortical. Il est composée du noyau réticulé bulbaire magnocellulaire (glutamate [Glu], et acétylcholine [Ach]), des noyaux mésopontins (noyau pédonculo-pontin et noyau tegmental latéro-dorsal) [Ach] et de la formation réticulée mésencéphalique (aspartate [Asp] et Glu). Celle-ci se projette massivement sur les noyaux thalamiques, qui vont ensuite influencer tout le cortex. Son rôle est de désynchroniser le cortex au sens large, favorisant l éveil mais aussi le SP. Il s agit de l ancien système réticulé activateur ascendant qui est maintenant considéré comme une simple partie du réseau de l éveil. Ces structures vont être à l origine de 3 voies principales activatrices de l éveil. Deux voies ventrales sont issues du noyau réticulé bulbaire magnocellulaire : la voie réticulo-hypothalamo-corticale et la voie réticulo-baso-corticale. La première projette sur le noyau tubéro-mamillaire de l hypothalamus postérieur ventro-latéral (histamine [Hist]), qui envoie des projections sur l hypothalamus antérieur, le cortex mais aussi vers les systèmes cathécholaminergiques et les noyaux du raphé. La deuxième projette sur les noyaux du télencéphale basal, dont le noyau basal de Meynert (Ach), qui fonctionne en synergie avec l hypothalamus postérieur, les noyaux intralaminaires et projette sur le cortex. La troisième voie, dorsale, issue des neurones mésopontins et de la formation réticulée mésencéphalique, qui servent de relais au système diffus thalamique, est la voie réticulo-thalamo-corticale. Elle projette sur les noyaux intralaminaires (Glu) et le noyau réticulaire (GABA) du thalamus qui vont, à leur tour, projeter vers le cortex cérébral (figure 3). L acétylcholine des noyaux mésopontins a, ici, une double action provoquant la désynchronisation corticale. Elle inhibe les neurones pacemakers du noyau 6 La Lettre du Pharmacologue Vol n 1 - janvier-février-mars 2010

3 Systèmes thalamo-corticaux GABA-glutamate Noyaux de la base GABA-acétylcholine Adénosine Influences circadiennes Hypotalamus posthistamine Régulations humorales Hypotalamus latéral Hypocrétine Hormone concentrant la mélanine Hypotalamus antérieur Noyau préoptique ventro-latéral GABA-galanine Sommeil lent Substance grise périaqueducale Tegmentum pontin latéral GABA-glycine Locus cœruleus-noyau du raphé dorsal Noradrénaline Sérotonine Locus cœruleus alpha Noyau sub-latéro-dorsal Gaba-glutamate Noyaux mésopontins Acétylcholine SP off Sommeil paradoxal SP on Figure 2. Modèle représentatif des interactions entre les systèmes de régulation de l éveil, du SL et du SP, d après (4). Le SP dépend de l activation du système SP on, lui-même libéré de l influence du système SP off. Cette inhibition s effectuerait notamment par l intermédiaire des neurones GABAergiques de la substance grise périaqueducale. L établissement et/ou le maintien de cette interaction entre le système on et off dépendraient également de l inhibition des neurones histaminergiques de l hypothalamus postérieur sous contrôle GABAergique de l aire préoptique ventrolatérale. Par ailleurs, le système hypocrétine doit être inactivé car il a un rôle inhibiteur sur le SP. La partie rostrale du noyau sub-latéro-dorsal (SLD) et les noyaux mésopontins seraient responsables de la désynchronisation corticale associée au SP, tandis que la glycine du tegmentum pontin latéral, sous l influence de la partie caudale du SLD, induirait l atonie caractéristique du SP. GABA : acide gamma-aminobutyrique. réticulaire thalamique à l origine des fuseaux de sommeil et active les neurones intralaminaires corticaux glutamatergiques impliqués dans l éveil (5). D autres systèmes aminergiques font partie du système réticulé ascendant de l éveil, tels que les noyaux du locus cœruleus, situés dans la partie dorsale du pont, et dont les projections noradrénergiques influencent des structures cérébrales comme le thalamus, l hippocampe et le cortex. L activité du locus cœruleus est maximale chez le sujet éveillé et actif, réduite durant un éveil calme, encore plus réduite en SL, et complètement abolie en SP. Il reçoit des afférences de l hypothalamus postérieur et des systèmes adrénergiques bulbaires. Le système dopaminergique nigro-strié (dopamine) joue un rôle dans l entretien de l éveil comportemental, et la dopamine de la substance grise périaqueducale a un rôle modulateur du comportement moteur de l éveil (5). Classiquement, l activité de ces neurones fluctue avec les mouvements et ne semble pas présenter de variations avec les états de veille et de sommeil. Cependant, il a été mis en évidence une activité des neurones dopaminergiques en bouffées pendant le SP chez le rat, qui pourrait jouer un rôle dans certaines pathologies liées au SP (7). Les neurones des noyaux du raphé dorsal (sérotonine, 5-HT), projetant sur l hypothalamus et le cortex, sont actifs pendant l éveil. Cependant, contrairement aux autres groupes aminergiques, des lésions de ce système entraînent une insomnie prolongée. Pendant l éveil, la sérotonine préparerait au sommeil en favorisant la synthèse de substances hypnogènes (8) ou plus exactement de substances hypnagogues, c est-à-dire conduisant au sommeil, en agissant sur un ou plusieurs systèmes permissifs (7) [cf. Rôle du système sérotoninergique dans les états de vigilance, pp ]. Les influx vers le cortex cérébral sont potentialisés par des neurones peptidergiques de l hypothalamus latéral. Les neurones hypocrétinergiques (ou orexinergiques) synthétisent deux peptides hypocrétine La Lettre du Pharmacologue Vol n 1 - janvier-février-mars

4 Pharmacologie des troubles du sommeil Sommeil normal et neurobiologie de type 1 et de type 2 (hcrt), également nommés Orx A et Orx B, qui se lient à deux récepteurs. Ces neurones reçoivent des afférences du tronc cérébral, notamment du locus cœruleus. L administration d hypocrétine directement dans le locus cœruleus du rat éveillé entraîne une augmentation des quantités d éveil, et surtout une suppression quasi totale du SP. Cet effet est régulé par le récepteur de type 1, dont la stimulation accroît l activité des neurones du locus cœruleus (7). Le contrôle des états de vigilance étant sous-tendu par des ensembles complexes de réseaux neuronaux, le locus cœruleus ne peut pas être la seule structure responsable des effets induits par l hypocrétine. Les neurones hypocrétinergiques stimulent l activation corticale et l éveil comportemental en se projetant sur les régions du cerveau connues pour être d une importance capitale dans le contrôle des états de vigilance (noyau réticulaire du thalamus, le télencéphale basal, le noyau tubéro-mamillaire, le locus cœruleus, les noyaux mésopontins, les noyaux du raphé et le système dopaminergique du mésencéphale) [9-11]. Le système à hypocrétine apparaît bien comme un régulateur du cycle veille-sommeil, d abord via la stimulation de l éveil, mais aussi via la modulation du SP. Chez l animal, la lésion neurotoxique ou génétique provoque un phénotype narcoleptique. Chez l homme, l implication de ces neurones dans la narcolepsie est largement admise, même si les mécanismes sont encore mal connus (7). Le sommeil lent Le sommeil lent apparaît avec la disparition des effets cholinergiques de l éveil et l inhibition du système permissif (3). L activation du système exécutif libère les neurones pacemakers du noyau réticulaire thalamique. Ceux-ci vont alors entraîner à leur rythme les neurones thalamo-corticaux, qui vont à leur tour induire leurs ondes lentes dans tout le cortex (figure 3) [12]. Ces neurones du thalamus peuvent en effet être considérés comme des oscillateurs neuronaux à un seul neurone, puisque ces neurones ont une activité rythmique spontanée. C est grâce à un ensemble particulier de canaux ioniques dépendants du potentiel de membrane que ces cellules sont capables d émettre des potentiels d action selon un certain rythme, sans être obligées de subir une quelconque influence extérieure (13). Mais comment certains neurones du thalamus, lorsqu ils s activent de façon rythmique, peuvent ils représenter un pacemaker puissant pour l ensemble du cortex? La puissance de cette influence thalamique vient du fait que l activité rythmique spontanée des neurones du thalamus se synchronise par des mécanismes d association semblables à ceux des oscillateurs à plusieurs neurones. Ainsi, une population de neurones du thalamus relativement limitée réussit, par l entremise de riches projections thalamo-corticales, à entraîner un groupe de neurones corticaux beaucoup plus important à osciller au rythme de la mesure thalamique (14). Des lésions thalamiques peuvent d ailleurs réduire ou abolir complètement ces oscillations corticales. Les neurones du thalamus, qui projettent leur axone vers le cortex, ont une autre propriété électrophysiologique importante. Ils peuvent basculer entre deux états stables : cette activité oscillatoire spontanée que l on vient de décrire, et qui leur est intrinsèque, et une activité tonique qui survient lorsqu ils sont dépolarisés. Cette dépolarisation, qui survient durant l éveil, est induite par le système réticulaire activateur du tronc cérébral. C est dans cet état de décharge tonique durant l éveil que les neurones thalamo-corticaux peuvent transmettre au cortex des informations sur les stimuli périphériques. À l inverse, l hyperpolarisation des neurones thalamiques stabilise leur état oscillatoire. Ce sont les neurones GABAergiques du noyau réticulaire du thalamus, grâce à leurs contacts synaptiques inhibiteurs avec les neurones thalamo-corticaux, qui provoquent l hyperpolarisation de ceux-ci. Ces neurones GABAergiques reçoivent des projections à la fois du tronc cérébral et du cortex. Lorsqu ils émettent des potentiels d action, ils hyperpolarisent les neurones thalamo-corticaux, ceux-ci entrant dès lors en activité oscillatoire (figure 3). Lorsqu ils sont dans cet état d activité oscillatoire, les neurones thalamo-corticaux synchronisent, pour ainsi dire, les neurones corticaux avec eux, entraînant ainsi une déconnexion du cortex par rapport au monde extérieur. Cette déconnexion est évidemment au maximum durant le stade III du sommeil à ondes lentes (15). Le fonctionnement du système exécutif dépend de l activité du noyau préoptique ventro-latéral (VLPO) qui est le système permissif du SL (= système antiéveil). Son activation aurait un effet inhibiteur sur l activité du noyau tubéro mamillaire de l hypothalamus postérieur et sur les autres structures responsables de l éveil (figure 2). Ainsi, pendant le SL, les neurones GABAergiques de la VLPO et les neurones GABAergiques et glutamatergiques du thalamus ont une activité électrique régulière, alors que les neurones du système ascendant activateur de l éveil ont une activité quasi- 8 La Lettre du Pharmacologue Vol n 1 - janvier-février-mars 2010

5 inexistante (histamine, acétylcholine, noradrénaline, hypocrétine et dopamine). Sur le plan pharmacologique, l état du SL dépend de la neurotransmission sérotoninergique et de la production de certains peptides : l alpha-msh, la prostaglandine D2, l insuline, l adénosine. L adénosine est capable d activer la VLPO et d inhiber les noyaux de la base du télencéphale (16), aboutissant à une augmentation des taux de SL. Le sommeil paradoxal Les mécanismes cellulaires du SP sont complexes, car l apparition du SP est inhibée à la fois par le système permissif d éveil mais aussi par certains systèmes mis en jeu au cours du SL. Quoi qu il en soit, on peut dire que la levée de l inhibition aminergique couplée à l action d autres facteurs vient libérer les mécanismes exécutifs du SP au sein desquels l acétylcholine joue un rôle primordial (3). Comme dans l éveil, les neurones cholinergiques mésopontins et ceux du noyau réticulaire magnocellulaire bulbaire ont un effet muscarinique inhibiteur sur le noyau réticulaire et un effet nicotinique excitateur sur les noyaux intralaminaires du thalamus, provoquant ainsi la désynchronisation corticale (17). Le SP et l éveil sont deux modes différents de fonctionnement du cerveau, où l activité cérébrale est cependant en tous points semblable, sauf justement pour l activité de certaines populations neuronales, qui font la différence. Il est pratique de désigner ces populations comme étant sur on (active) ou sur off (inactive) durant les différents états de veille. Certains neurones qui sont actifs dès le réveil, mais complètement silencieux durant le SP, comme les neurones à histamine de l hypothalamus postérieur, reçoivent ainsi l appellation de neurone SP off. D autres neurones cholinergiques du bulbe rachidien et du pont, qui deviennent très actifs durant le SP, reçoivent l appellation de SP on. Deux autres groupes de neurones SP on jouent un rôle clé durant le SP. Certains neurones GABAergiques responsables de l inhibition de l activité sérotoninergique et noradrénergique durant le SP, et ceux du péri-locus cœruleus-alpha (périlc-α) ou noyau SLD [18] semblent avoir un rôle déterminant dans l apparition du SP (18), et ne sont actifs que pendant ce stade. La partie rostrale projette vers les structures responsables de l activation corticale : le noyau intralaminaire du thalamus, l hypothalamus postérieur et le noyau basal de Meynert, ainsi que les noyaux mésopontins (18, 19). La partie caudale projette sur la formation réticulée médulaire responsable de l atonie musculaire. Ainsi, l atonie musculaire est la conséquence de l hyperpolarisation des motoneurones spinaux par la glycine, neurones recevant par conséquent l étiquette de SP on (20). Les neurones à glutamate qui se projettent sur les neurones à acétylcholine, sur les neurones à GABA de l hypothalamus postérieur, sur les noyaux oculomoteurs et sur la formation réticulée bulbaire responsable de la paralysie musculaire sont également des neurones SP on (3). Différents groupes de neurones Cellules pyramidales Cellule réticulaire NRT Cellule thalamo-corticale Cellules thalamo-corticales Figure 3. Boucle thalamo-corticale. Lors d un fuseau de sommeil, les trains d influx émis par les cellules réticulaires thalamiques GABAergiques hyperpolarisent les neurones thalamo-corticaux (flèche rouge) et leur font émettre des potentiels d action. Ceux-ci sont transmis aux neurones corticaux et leur sommation produit les fuseaux de sommeil enregistrés en électroencéphalographie. La Lettre du Pharmacologue Vol n 1 - janvier-février-mars

6 Pharmacologie des troubles du sommeil Sommeil normal et neurobiologie SP on ont ainsi été identifiés pour chacun des paramètres du SP. Pris dans leur ensemble, ces différentes composantes constituent ce qu on appelle le système exécutif du SP. Une cinquantaine de minutes au maximum après le début du SP, les neurones SP off entrent en activité et éteignent l activité du SP en libérant de la noradrénaline et de la sérotonine. Ces neurotransmetteurs s opposent aux effets de l acétylcholine, et la période de SP prend fin. Différentes substances sont connues pour faciliter le SP : le peptide vaso-intestinal (VIP), le peptide corticotropin-like du lobe intermédiaire (CLIP), l hormone de croissance et la somatostatine. La température joue aussi un rôle : l abaissement de la température corporelle favorise la mise au repos des systèmes SP off, et donc des systèmes permissifs à l origine du SP (21). Mécanismes de l endormissement et du transfert SL-SP L aire préoptique ventrolatérale (VLPO) de l hypothalamus antérieur semble avoir un rôle crucial dans le maintien de l éveil ou l induction de sommeil (22). Cette région participe au contrôle de fonctions vitales (thermorégulation, faim). Le système antiéveil intégrerait l état fonctionnel de l organisme et déclencherait le sommeil à un moment précis du nycthémère défini par l horloge biologique, représentée par les noyaux suprachiasmatiques (NSC). Pourtant, les NSC ont très peu de projection sur la VLPO (23-25). Pendant l éveil, la VLPO est inhibée par le locus cœruleus, le noyau du raphé dorsal et les systèmes mésopontins (figure 2).Mais la 5-HT est capable de stimuler cette zone, et il semblerait que, sans elle, le sommeil ne puisse survenir. La sérotonine agirait comme un neuromodulateur sur les neurones inhibiteurs de la VLPO (GABA et galanine), qui pourraient secondairement inhiber les structures impliquées dans l éveil. Ce dernier provoque alors sa propre inhibition, et donc l endormissement. Le sommeil n apparaîtrait que lorsque, sous l influence probable de la 5-HT libérée au cours de l éveil, la VLPO est activée (26). Ainsi, les principaux neurotransmetteurs actifs pendant l éveil sont l acétylcholine, l histamine, la sérotonine, la dopamine, la noradrénaline et l hypocrétine du système ascendant, ainsi que le glutamate du thalamus. À l inverse, les neurones à GABA et à galanine de la VLPO, ainsi que les neurones à GABA du thalamus sont inactifs. Le contrôle permissif du SP est lié à l inactivation des neurones dits SP off aminergiques du locus cœruleus (NA) et du noyau du raphé dorsal (5-HT). Ces neurones seraient inhibés sous l effet des neurones GABA de la substance grise périaqueducale (SGpA) (9, 19, 27). En s arrêtant de fonctionner, les neurones SP off lèvent l inhibition exercée sur les neurones mésopontins du système exécutif (figure 2). Les neurones de la SGpA du système SP off et ceux du noyau SLD du système SP on auraient une action réciproque inhibitrice (GABA) [6, 20]. Le maintien de l interaction entre systèmes SP on et SP off dépendrait de l action inhibitrice de la VLPO sur la SGpA, le tegmentum pontin latéral (GABA) et les neurones de l hypothalamus postérieur inhibiteurs du système SP on (6). Dans l hypothalamus latéral, les neurones hypocrétinergiques sont capables d activer le système SP off sous l implusion des neurones histaminergiques de l hypothalamus postérieur, empêchant ainsi l apparition du SP, alors que les neurones MCH (melanin concentrating hormone) seraient inhibiteurs de ce système, et autorisant son apparition (19). Noyau suprachiasmatique et le système veille-sommeil À l origine des rythmes circadiens, se trouvent les NSC, qui constituent l oscillateur central de notre horloge biologique. Les NSC ne sont plus considérés comme une entité uniforme mais plutôt comme un ensemble d unités fonctionnelles distinctes et interconnectées. En s appuyant sur les neuropeptides produits par les différents neurones des NSC ainsi que sur l organisation fonctionnelle des afférences et des efférences de cette structure, on distingue maintenant le NSC ventral et le NSC dorsal. Il semble que les neurones du NSC ventral soient moins des horloges que l endroit du NSC qui reçoit les afférences, tandis que ceux du NSC dorsal constitueraient la véritable horloge endogène robuste du NSC. De plus, certains travaux ont démontré chez le rat que, dans une situation de décalage horaire, l entraînement lumineux qui permet de resynchroniser l horloge se ferait beaucoup plus rapidement dans le NSC ventral que dans le NSC dorsal. Or, le neurotransmetteur GABA excite les cellules du NSC dorsal mais inhibe celles du NSC ventral. Des effets opposés pourraient avoir une influence sur le 10 La Lettre du Pharmacologue Vol n 1 - janvier-février-mars 2010

7 temps de réaction différent des deux sous-régions du NSC lors d un changement d horaire. Cette découverte ouvre donc de nouvelles perspectives sur les mécanismes à l origine du malaise ressenti lors d un décalage horaire (28). Ces deux noyaux de l hypothalamus antérieur, de quelques dizaines de milliers de petits neurones chacun, ont un rythme d activité biochimique et électrique spontané. Celle-ci est cependant entraînée et synchronisée par la lumière du jour par l entremise de la voie rétino-hypothalamique. À partir des NSC, les informations sont relayées à plusieurs structures dont la glande pinéale, par une voie polyneuronale complexe. La connexion du NSC au noyau paraventriculaire est l unique connexion inhibitrice dans ce circuit. Ainsi, l excitation lumineuse de la lumière du jour dans le NSC diminue, en bout de ligne, la production de mélatonine par la glande pinéale. Inversement, quand le soleil se couche, l influence de la connexion inhibitrice diminue et permet aux connexions excitatrices d augmenter la sécrétion de mélatonine dans la glande pinéale. Donc, la mélatonine est directement dépendante du fonctionnement des NSC et son rythme circadien est sous le contrôle de la lumière (29). Par ailleurs, il existe un lien étroit entre la sécrétion de la mélatonine, le rythme des variations de température corporelle et la propension au sommeil (1, 30). La plupart des efférences des NSC projettent vers la zone sous paraventriculaire (SPZ), dont la cible principale est le noyau dorso-médian de l hypothalamus (DMH) [31, 32]. Des lésions spécifiques du DMH diminuent fortement le rythme circadien veille-sommeil (23). Par contre, la température corporelle continue de suivre une variation circadienne normale, mais environ 0,5 C en dessous de celle des animaux contrôles (6). Le DMH est une des afférences les plus importantes sur la VLPO et sur les neurones à hypocrétine de l hypothalamus (23, 25, 33). Il semble avoir un rôle crucial pour le convoi des efférences des NSC vers le système veille-sommeil (23, 34). Les projections du DMH sur la VLPO sont essentiellement GABAergiques (ces mêmes neurones qui induisent la veille en inhibant le sommeil) et les projections sur l hypothalamus latéral sont glutamatergiques (23). R.W. Mc Carley et S.G. Massaquoi émettent l hypothèse selon laquelle la modulation circadienne de l activité corticale, en particulier pendant le SP, pourrait intervenir grâce à des projections indirectes du NSC sur les noyaux mésopontins impliqués dans la régulation du SP. Les NSC peuvent donc exercer une influence continue sur les états de veille et de sommeil à toutes les phases du cycle circadien en stimulant ou en inhibant alternativement les structures régulant l éveil et le sommeil (17). Conclusion La régulation du cycle veille-sommeil fait intervenir de multiples structures cérébrales (3, 11, 35, 36). Bien que chaque état de veille et de sommeil possède son propre réseau de structures nerveuses, de multiples interactions réciproques entre ces réseaux ont lieux. La régulation du sommeil ne peut s envisager sans prendre en considération celle de l éveil. De même, en pathologie, les troubles du sommeil sont indissociables des troubles de l éveil. Ainsi, l insomnie est considérée non comme un trouble du sommeil, mais comme un trouble de l éveil. Références bibliographiques 1. Borbely AA. A two-process model of sleep regulation. Hum Neurobiol 1982;1: Moruzzi G, Magoun HW. Brain stem reticular formation and activation of the EEG J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1995;7: Valatx JL. Mécanismes du cycle veille-sommeil-rêve. Rev Prat 1996;46: Adrien J, Garma L. The serotoninergic system and sleepwakefulness regulation. Neuropsy News 2007;5: McCormick DA, Pape HC. Properties of a hyperpolarization-activated cation current and its role in rhythmic oscillation in thalamic relay neurones. J Physiol (Lond) 1990;431: Lu J, Sherman D, Devor M, Saper CB. A putative flip-flop switch for control of REM sleep. Nature 2006;441: Billiard M, Dauvilliers Y, Valtax J. Neurobiologie de la veille et du sommeil. Les troubles du sommeil. Masson, 2004: El Kafi B, Leger L, Seguin S, Jouvet M, Cespuglio R. Sleep permissive components within the dorsal raphe nucleus in the rat. Brain Res 1995;686: Peyron C, Tighe DK, van den Pol AN et al. Neurons containing hypocretin (orexin) project to multiple neuronal systems. J Neurosci 1998;18: Boutrel B, Koob GF. What keeps us awake: the neuropharmacology of stimulants and wakefulness-promoting medications. Sleep 2004;27: Jones BE. From waking to sleeping: neuronal and chemical substrates. Trends Pharmacol Sci 2005;26: Steriade M, McCormick DA, Sejnowski TJ. Thalamocortical oscillations in the sleeping and aroused brain. Science 1993;262: Avanzini G, Panzica F, de Curtis M. The role of the thalamus in vigilance and epileptogenic mechanisms. Clin Neurophysiol 2000;111(Suppl. 2): Bal T, McCormick DA. What stops synchronized thalamocortical oscillations? Neuron 1996;17: Lambert R, Leresche N, Kozlov A et al. Les entrées de calcium au voisinage du potentiel de repos : un rôle sur mesure pour les canaux T dans de multiples fonctions. Médecine/Science 2001;17: Basheer R, Strecker RE, Thakkar MM, McCarley RW. Adenosine and sleep-wake regulation. Prog Neurobiol 2004;73: McCarley RW, Massaquoi SG. Neurobiological structure of the revised limit cycle reciprocal interaction model of REM cycle control. J Sleep Res 1992;1 : Boissard R, Gervasoni D, Schmidt MH, Barbagli B, Fort P, Luppi PH. The rat ponto-medullary network responsible for paradoxical sleep onset and maintenance: a combined microinjection and functional neuroanatomical study. Eur J Neurosci 2002;16: Retrouvez la suite des références bibliographiques sur La Lettre du Pharmacologue Vol n 1 - janvier-février-mars