INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES: Aspects positifs et négatifs

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1 JOURNÉES DPC/DESC DE PHARMACOLOGIE MÉDICALE INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES: Aspects positifs négatifs Camille TRON Interne Laboratoire de pharmacologie biologique CHU de Renn NANTES, NOVEMBRE 2016

2 PLAN IAM bénéfiqu IAM Néfast Conclusion 2

3 DEFINITION MODIFICATIONS DE LA PHARMACODYNAMIE ET/OU DE LA PHARMACOCINÉTIQUE D UN MÉDICAMENT RÉSULTANT DE LA PRISE CONCOMITANTE D UN AUTRE MÉDICAMENT, (OU D UN ALIMENT OU DE CONSOMMATION D ALCOOL OU DE TABAC, DE PLANTES) IAM Variabilité de la réponse aux médicaments 3

4 1- IAM PHARMACODYNAMIQUES CLASSIFICATION MECANISMES modification de l eff pharmacologique d un/d médicament(s) sans modifications d concentrations sanguin d 2 médicaments Actions sur d cibl cellulair systèm = ou Soit E(A) = eff du médicament A E(B) = eff du médicament B Additivité : Eff de (A+B) = Eff de A + Eff de B Synergie ou potentialisation : Eff de (A+B) > Eff de A + Eff de B Antagonisme : Eff de (A+B) < Eff de A ou Eff de B 4

5 2- IAM PHARMACOCINETIQUES CLASSIFICATION MECANISMES Modification de la concentration sanguine du médicament cible de l interaction Modification du profil ADME d un principe actif par un autre Forme pharmaceutique PHARMACOCINETIQUE Passage du Principe actif (PA) dans la circulation à partir de son lieu d administration Métabol isme 5

6 CONSEQUENCES POSITIVES BENEFIQUES SOUHAITEES NEGATIVES NEFASTES INDESIRABLES (toxicité ou inefficacité) IATROGENIE Rponsable de 0,6% d hospitalisations (4,8% chez>70 ans) ( Pharmacoepidemiology and drug safy 2007) INTERET THERAPEUTIQUE IM classé en fonction de la gravité (ANSM) Thésaurus Contre-indication Association déconseillée Précautions d emploi A prendre en compte 6

7 FACTEURS FAVORISANTS Age Médicaments à marge thérapeutique étroite Polymédication, automédication Médicaments à forte variabilité PK environnementaux Etat Pathologique: Insuffisance rénale, hépatique, cardiaque Génétique (polymorphism d enzym PK d récepteurs ) Comorbidités: VIH, diabète 7

8 IAM BENEFIQUES 8

9 IAM BENEFIQUES L Antidot TOXIQUE ABSORPTION Limitation de l absorption : Charbon Activé CIRCULATION Redistribution Cellulaire : Fab antidigitaliqu/digoxine METABOLISATION Inhibition d un métabolisme : - activateur : Fomépizole /méthanol - inactivateur : N Acétylcystéine/paracamol ELIMINATION CIBLE Déplacement du toxique de son récepteur : Naloxone/morphine, Flumazénil/BZD EFFETS TOXIQUES Correction d effs périphériqu : Bleu de méthylène/mhhb 9

10 IAM BENEFIQUES Synergie ou potentialisation d eff thérapeutique - Synergie bactéricide du cotrimoxazole (Sulfamhoxazole/trimhoprime) Additivité - Association de médicaments à posologi plus faible pour diminuer la toxicité de chacun Association d antihypertenseurs Association inhibiteur de calcineurine MPA Amélioration du profil PK Augmenter l efficacité thérapeutique - Augmentation de la biodisponibilité Antirétroviraux: IP boostés au ritonavir (Inhibition du métabolisme présystémique par CYP450 Pgp) Inhibiteurs de la Pgp anticancéreux (éviter la résistance) Eviter la toxicité - Limiter la sécrétion tubulaire rénale Probenecide cidofovir (limite toxicité) 10

11 IAM NEFASTES IAM pharmacodynamiqu Diminution de l efficacité thérapeutique ou augmentation d EI Additivité - AVK AINS augmentation du risque hémorragique - Majoration du risque de torsade de pointe par association de médicaments torsadogèn (antiarhytmiqu, antipsychotiqu, macrolid, antifongiqu ) hypokaliémiants Antagonisme - Lévodopa (agoniste Dopaminergique) antipsychotiqu (antagoniste dopaminergique) efficacité du traitement dans la Maladie de Parkinson Synergie-potentialisation - Aminosid vancomycine: nephrotoxicité - Digoxine hypokaliémiant : majoration de la toxicité de la digoxine 11

12 IAM NEFASTES IAM Pharmacocinétiqu 12

13 IAM NEFASTES IAM Pharmacocinétiqu Modification de l absorption Augmentation du temps de contact dans l inttin ex: ralentisseurs du transit, anti-émétiqu Elévation de ph gastroduodénal Anti-ulcéreux Chélateurs pansements gastriqu de l absorption ex: Tracyclin sels de calcium Modification de la clairance présystémique de l absorption avec l inhibiteurs de CYP450 de Pgp: surdosage de l absorption avec l inducteurs de CYP450 de Pgp : sous dosage P-GP Inttin Sang 13

14 IAM NEFASTES IAM Pharmacocinétiqu Modification du métabolisme Inhibiteurs enzymatiqu: Si le médicament t inactivé par le métabolisme (majorité d médicaments) Accumulation du produit actif Surdosage : augmentation d effs notamment indésirabl voire toxiqu Si le médicament t activé par le métabolisme = prodrogue Diminution de la formation de produit actif Diminution de l eff du médicament Phénomène immédiat, disparition de l interaction selon ½ vie de l inhibiteur CYP450 (Phase I) -Macrolid -Inhibiteurs de protéase (ritonavir) -Antifongiqu azolés -Inhibiteurs calciqu (diltiazem, vérapamil) -Jus de pamplemousse Exemple 1 : Colchicine + macrolide risque surdosage en colchicine défaillance multiviscérale Exemple 2 : simvastatine + jus de pamplemousse risque de rhabdomyolyse (dtruction musculaire) UGT(Phase II) in vitro++ Inhibiteur de calcineurine AINS Valproate Attention aux substrats: MPA, morphine, AZT... 14

15 IAM NEFASTES IAM Pharmacocinétiqu Modification du métabolisme Inducteurs enzymatiqu : Si le médicament t inactivé par le métabolisme Diminution de l efficacité du médicament Si le médicament t activé par le métabolisme Augmentation de produit actif Augmentation d effs notamment indésirabl voire toxiqu Si le métabolite du médicament t toxique Risque accru de toxicité Phénomène d apparition de disparition progrsive (synthèse/turnover protéique) CYP450 (Phase I) -Anti-épileptiqu : phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine -Antibiotiqu : rifampicine -Millepertuis (phytothérapie) : IM méconnue -Tabac -Alcool (chronique) Exemple 1 : antiprotéase + rifampicine inefficacité du traitement anti-vih Exemple 2 : AVK + millepertuis inefficacité d AVK UGT(Phase II) in vitro++ Rifampicine Efavirenz 15

16 IAM NEFASTES IAM Pharmacocinétiqu Modification de l élimination Médicaments entraînant une altération de la fonction rénale (exempl : AINS, antibiotiqu, immunosupprseurs, anticancéreux) (si élimination par voie rénale) Compétition au niveau de la sécrétion/reabsorption tubulaire : entre 2 médicaments Pénicillin élimination du méthotrexate Réabsorption tubulaire de Lithium par AINS Modification du ph urinaire ph urinaire influence sur la réabsorption (ex : aspirine plus facilement éliminé si alcalinisation d urin par bicarbonate de sodium). Inhibition de protéin de transport (P-gp, MRP, OATP) élimination biliaire (CcMPAG ciclosporine inhibant MRP2) 16

17 CONCLUSION IAM Une qution transversale en pharmacologie Compréhension d Pharmacologie fondamentale Analyser Evaluation bénéfice-risque Pharmacoépidémiologie Surveillance Déclaration Identification Pharmacovigilance Prévention Gtion d IAM chez l patients Pharmacologie clinique STP 17

18 CONCLUSION Liens util Pour anticiper l interactions médicamenteus à risque RCP Bas de donné: Thériaque, site d HUG ANSM : Thésaurus d interactions médicamenteus Guide Prcrire d interactions médicamenteus Quantification théorique de l eff DDI predictor.org HIV- HEP-drug interaction ( Pharmacomédicale.org 18

19 MERCI POUR VOTRE ATTENTION 19

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