Des hommes et des femmes (plus ou moins) de fer

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1 Dossier thematique Iron men and women Des hommes et des femmes (plus ou moins) de fer doi: /hpg Edouard Bardou-Jacquet H^opital Pontchaillou, centre de reference des rares d origine genetique, service des maladies du foie, UMR Inserm U-991, 2, rue Henri-Le-Guilloux, Rennes Cedex, France <edouard.bardou-jacquet@chu-rennes.fr> Tous les homozygotes C282Y pour le gene HFE ne sont pas egaux Allen KJ, Gurrin LC, Constantine CC, et al. Iron-overload-related disease in HFE hereditary hemochromatosis. N Engl J Med 2008 ; 358 : plupart des patients ayant la mutation C282Y du gene HFE a l etat homozygote ont un coefficient de saturation de la transferrine augmentee et une ferritine elevee. Cependant, certains patients seulement vont developper un retentissement organique avec surcharge. Cette proportion de patients est mal determinee. En partant d un echantillon de patients ayant eu un genotypage HFE (dont 203 homozygotes) dans une cohorte de patients ^ages de 40 a 69 ans, les auteurs ont recueilli les donnees cliniques et biologiques, en particulier le bilan martial, apres 12 ans de suivi. L apparition d une «maladie» hemochromatose etait definie par la survenue des evenements suivants : cirrhose, fibrose hepatique, carcinome hepatocellulaire, elevation des transaminases, hemochromatose cliniquement symptomatique (determine par un medecin sans connaissance du genotype) et arthropathie hemochromatosique. proportion d homozygotes C282Y developpant une surcharge en fer symptomatique etait de 28,4 % des hommes et 1,2 % des femmes. decouverte du gene HFE et de la mutation C282Y a permis d obtenir une confirmation moleculaire du diagnostic d hemochromatose genetique, dont les etudes a posteriori ont montre que le diagnostic phenotypique precis etait confirme par la genetique dans 95 % des cas. prevalence de l homozygotie C282Y etant d approximativement trois sujets pour mille, il est rapidement apparu que l homozygotie HFE C282Y etait une condition necessaire mais non suffisante au developpement d une expression phenotypique de l hemochromatose. Ce travail est la plus importante cohorte d homozygotes avec un suivi longitudinal prospectif a longterme.prece- dente evaluation d envergure (Beutler et al., ncet 2002) trouvait une penetrance inferieure a 1 %. Il s agissait cependant d un travail horizontal et les patients n etaient pas examines systematiquement par un medecin, les donnees cliniques analysees etant obtenues par questionnaire. L homozygotie HFE C282Y est une condition necessaire mais non suffisante au developpement d une expression phenotypique de l hemochromatose. Le travail d Allen et al. montre une prevalence plus importante, avec le developpement d une surcharge associee a une maladie hemochromatosique chez 28,4 % des hommes Pour citer cet article : Bardou-Jacquet E. Des hommes et des femmes (plus ou moins) de fer. Hepato Gastro 2011 ; 18 : doi : / hpg

2 Dossier thematique et 1,2 % des femmes. Biologiquement, chez les homozygotes, 81 % des hommes et 55 % des femmes avaient une ferritine initialement elevee ; de m^emelecoefficientdesaturation de la transferrine etait augmente chez 72,7% des hommes et 69,2 % des femmes. Le nombre significatif de donneurs de sang reguliers dans cette population ( 50 %) a pu conduire a une sous-estimation de la surcharge trouvee chez les homozygotes C282Y. Ce travail confirme le risque plus important d apparition d une maladie hemochromatosique lorsque le taux de ferritine est superieur a 1000 mg/l et que les manifestationsarticulairesnesontpasliees au taux de ferritine. Les facteurs (genetiques ou non) lies a cette penetrance incomplete restent a determiner. Un test non invasif simple pour depister la fibrose dans l hemochromatose de type I Crawford DHG, Murphy TL, Ramm LE, et al. Serum hyaluronic acid with serum ferritin accurately predicts cirrhosis and reduces the need for liver biopsy in C282Y hemochromatosis. Hepatology 2009 ; 49 : Le diagnostic de cirrhose dans le cadre de l hemochromatose de type 1 est fondamental dans la prise en charge des patients. Une ferritine superieure a 1000 mg/l est un marqueur de risque de cirrhose, cependant la plupart des patients avec une telle ferritine n ont pas de cirrhose. Cette etude evalue l utilite des algorithmes actuellement utilises dans le depistage de la cirrhose : ferritine serique, plaquettes et ASAT en combinaison avec des marqueurs seriques de fibrose, l acide hyaluronique et le collagene de type IV pour depister la cirrhose chez les patients hemochromatosiques. population etait constituee de 56 patients pour lesquels une biopsie hepatique et les marqueurs biologiques etaient disponibles. Aucun patient avec une ferritine inferieure a 1000 mg/l n avait de cirrhose, mais seulement 40 % de ceux ayant une ferritine superieure a 1000 mg/l l avait. combinaison du taux de plaquettes (inferieur a /L), de l augmentation des ASAT et la ferritine superieure a 1000 mg/l ne detectait pas 30 % des patients cirrhotiques. Un taux d acide hyaluronique superieur a 46,5 ng/ml avait une sensibilite et une specificite de 100 % pour le diagnostic de cirrhose. Chez les patients avec une ferritine superieure a 1000 mg/l, l acide hyaluronique etait significativement plus eleve en presence d une cirrhose. L augmentation du taux de collagene de type IV avait une sensibilite de 100 % pour la cirrhose mais une mauvaise specificite (56 %). ponction biopsie hepatique etant un geste invasif non denue de complication, la recherche de tests non invasifs, permettant de diminuer le recours a cet examen, amene a developper des arbres decisionnels incluant des criteres biologiques et/ou cliniques. Bien que l effectif de ce travail soit peu important, la repartition dans les groupes de fibrose est homogene avec approximativement dix patients par stade. Si l utilisation du taux de ferritine inferieur ou superieur a 1000 mg/l avait une bonne valeur predictive negative, sa valeur predictive positive etait faible (61,5 %). L ajout du taux de plaquettes et de transaminases permettait de l ameliorer (77 %). L utilisation de l acide hyaluronique, associe au taux de ferritine, semble interessante dans ce contexte puisqu elle permet d atteindre une tres bonne sensibilite et specificite. L elastometrie n a pas encore ete exploree, en regard de la biopsie hepatique, dans le contexte de l hemochromatose. L evaluation de ces nouvelles techniques est rendue difficile par la diminution du nombre de biopsies realisees chez ces patients ainsi que par la diminution globale de la severite de la fibrose hepatique au diagnostic de la maladie en raison d un depistage plus precoce. Les marqueurs non invasifs font bien s^ur l impasse sur les eventuelles maladies associees (alcool, NASH...)etsurlesstadesintermediaires de fibrose (la prise en charge doit-elle ^etre la m^eme chez un patient F3 que chez un F0?). Le dosage de l acide hyaluronique, associe au taux de ferritine semble interessant donnant une tres bonne sensibilite etspecificite. Une alternative orale aux saignees? Phatak P, Brissot P, Wurster M, et al. A phase 1/2, dose-escalation trial of Deferasirox for the treatment of iron overload in HFE-related hereditary hemochromatosis. Hepatology 2010 ; 52 : L hemochromatose genetique se caracterise par une augmentation inappropriee de l absorption intestinale du fer pouvant conduire a une surcharge. Bien que les phlebotomies soient le traitement le plus couramment fait, elles peuvent ^etre mal tolerees, voire contreindiquees chez les patients presentant une anemie, une cardiopathie ou ceux ayant un acces veineux difficile. L utilisation du deferasirox (Exjade 1 ), chelateur du fer en prise orale unique, pourrait ^etre une alternative. Quarante-neuf patients, homozygotes pour la mutation 428 -

3 C282Y du gene HFE, avec une ferritine comprise entre 300 et 2000 mg/l, une saturation de la transferrine superieure a 45 % et sans antecedent de cirrhose, etaient inclus dans cette etude. Il s agissait d une etude visant a etablir l efficacite et la tolerance du deferasirox sur deux periodes de six mois, avec des doses initiales croissantes de 5, 10 et 15 mg/kg par jour. Les effets secondaires etaient generalement dose-dependants, les plus frequents etant une diarrhee, des cephalees et des nausees (respectivement 18, dix et huit patients sur la periode initiale). Les patients ayant une dose de 15 mg/kg par jour etaient plus susceptibles d avoir une elevation des transaminases ou de la creatininemie au cours de la duree de l etude ; six ont eu une cytolyse superieure a trois fois le taux superieur a la normale et huit une creatininemie superieure de 33 % du taux superieur de la normale sur deux contr^oles consecutifs. Apres 48 semaines de traitement, la ferritine mediane dans les groupes traites par 5, 10 et 15 mg/kg par jour diminuait respectivement de 63,5, 74,8 et 74,1 %. Dans tous les groupes, la ferritine mediane devenait inferieure a 250 mg/l. En conclusion, le deferasirox peut reduire la surcharge liee a une hemochromatose de type I. Sur les donnees d efficacite et de tolerance, la dose initiale de 10 mg/kg par jour semble ^etre la plus appropriee pour les etudes ulterieures. Le Dossier thematique Revue bibliographique traitement de l hemochromatose vise a eliminer l exces de fer et eviter sa reconstitution, il se fait de maniere habituelle a l aide des soustractions veineuses («saignees»), permettant une normalisation de la survie et une amelioration de certaines complications. Dans de rares cas, les saignees peuvent ^etre contre-indiquees ou non realisables, le patient se retrouvant ainsi dans une situation difficile ou la seule alternative therapeutique est l utilisation d un chelateur par voie parenterale (deferoxamine ou Desferal 1 ), avec un mode d administration complique et des effets indesirables importants. Le deferasirox (Exjade 1 ), qui est un chelateur du fer utilise par voie orale, a obtenu une autorisation de mise sur le marche en 2006 pour les post-transfusionnelles. Cette etude de phase precoce laisse envisager la possibilite de son utilisation chez les patients hemochromatosiques avec un profil satisfaisant de tolerance et d efficacite. Il faut attendre que le developpement soit poursuivi et l AMM obtenue dans cette indication pour pouvoir l utiliser chez ces patients difficiles. Cette etude de phase precocelaisseenvisager la possibilite de l utilisation du deferasirox chez les patients hemochromatosiques avec un profil satisfaisant de tolerance et d efficacite. surcharge hepatocytaire aggrave la fibrose dans la NAFLD Valenti L, Fracanzani AL, Bugianesi E, et al. HFE genotype, parenchymal iron accumulation, and liver fibrosis in patients with non alcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 2010 ; 138 : Certaines mutations du gene HFE peuvent entraîner une surcharge hepatique parenchymateuse et des lesions hepatiques conduisant a la fibrose. Ce travail cherchait adeterminer si ces facteurs ont une influence sur l apparition de la fibrose au cours de la steatose hepatique. Les donnees cliniques, biologiques, genetiques et histologiques de 587 patients suivis pour NAFLD, et 184 temoins, etaient etudiees. Une surcharge avec composante hepatocytaire predominante etait associee a une augmentation de risque de 1,7 fois de fibrose superieure a stade 1 par rapport a l absence de surcharge (apres ajustement sur l ^age, l indice de masse corporelle, l intolerance au glucose et le taux d ALAT). Une surcharge mixte ou non parenchymateuse n etait pas associee a une fibrose de stade superieure a 1. surcharge hepatocytaire etait plus frequente chez les patients ayant une mutation du gene HFE (52,7 %) que chez les temoins. Il n y avait pas d association significative entre la presence d une mutation du gene HFE, ouungenotype specifique, et la severite de la fibrose. En conclusion, une surcharge parenchymateuse est associee a des lesions hepatiques plus severes mais le genotype HFE ne peut ^etre utilise pour identifier les patients avec de telles. steatose hepatique est, depuis sa description, l objet d un grand inter^et de la part des hepatologues, en grande partie a cause de son incidence croissante et du vaste champ de connaissances restant a acquerir. Les facteurs associes a la gravite de la maladie sont particulierement cherches. L impact d une surcharge hepatique, constatee chez certains patients, surlafibroseetlapresence de mutation du genehferestedebattu. Ce travail porte sur le plus grand nombre de patients explores en ce sens. Si le schema de l etudeetlenombretres faible de patients presentant une mutation HFE rendent difficile de conclure quant a l impact des genotypes HFE sur la presence de fibrose ou d une surcharge, l etude histologique de la charge est realisee sur un grand nombre de patients avec une methodologie satisfaisante permettant de conclure que la presence d une surcharge hepatocytaire (par opposition au systeme reticulo-endothelial) est clairement associee au risque d une fibrose significative. Cette etude s ajoute donc aux - 429

4 Dossier thematique arguments en faveur d un impact du stock de fer sur l insulinoresistance et l inflammation, de sorte que, lors de la prise en charge d une maladie steatosique du foie, le stock fasse partie des elements a considerer. Viendra ensuite a determiner si la correction de la surcharge, lorsqu elle est presente, permettra d ameliorer l evolution de la maladie... Les saignees ameliorent l insulinoresistance dans l hepatosiderose metabolique Valenti L, Fracanzani AL, Dongiovanni P, et al. Iron depletion by phlebotomy improves insulin resistance in patients with nonalcoholic fatty liver disease and hyperferritinemia: evidence from a case-control study. Am J Gastroenterol 2007 ; 102 : Une hyperferritinemie est frequemment observee au cours de la steatose hepatique et de la steato-hepatite non alcoolique, qui sont les manifestations hepatiques du syndrome metabolique, caracterise par une insulinoresistance hepatique et un risque cardiovasculaire augmente. Dans des etudes non contr^olees et de faible effectif, la diminution du stock de fer par la realisation de saignees a permis d ameliorer l insulinoresistance. Le but de ce travail etait de determiner la relation entre le taux de ferritine et le stock de fer chez les patients suivis pour steato-hepatite non alcoolique (NAFLD), l effet d une diminution du stock de fer sur l insulinoresistance et si le niveau initial de ferritine a une influence sur l evolution au cours du traitement. Il s agit d une etude cas-temoins dans laquelle etaient inclus les patients suivis pour NAFLD et ayant une ferritine et/ou des ALAT restant augmentees apres quatre mois de traitement standard. Soixante-neuf patients etaient traites par saignees et un groupe temoin apparie sur l ^age, le sexe, la ferritine, l indice de masse corporelle (IMC) et les ALAT etait traite par l application de consignes hygieno-dietetiques. L insulinoresistance etait evaluee par l insulinemie et l indice Homeostatic model assessment (HOMA-IR) a l inclusion et huit mois plus tard. ferritine basale etait relativement correlee au stock de fer tel que determine a posteriori par le calcul du nombre de grammes de fer soustrait. reduction du stock de fer entraînait une amelioration significativement plus importante de l insulinoresistance que la simple application de consignes hygienodietetiques, independamment de la modification de l IMC, de l indice HOMA-IR basal et de la presence d un syndrome metabolique. reduction du stock de fer avait une plus grande efficacite dans la diminution de l indice HOMA-IR chez les patients ayant les taux de ferritine les plus eleves (deuxieme et troisieme tertiles). presence d une surcharge est un des facteurs aggravant de la maladie steatosique du foie. Se pose la question logique de l inter^et d un traitement par saignees, qui est efficace, simple et peu onereux pour ameliorer l evolution de cette maladie. Les quelques donnees disponibles proviennent de courtes series non contr^olees rendant delicate l interpretation des conclusions. Bien que le nombre de patients dans ce travail soit consequent et les criteres d inclusion bien definis, le choix entre conseils hygienodietetiques et conseils hygienodietetiques plus saignees etait laisse au choix du patient avec constitution d un groupe temoin apparie a posteriori. En depit d une (ou gr^ace a?) insulinoresistance significativement initialement plus importante dans le groupe traite par soustraction, la diminution de l index HOMA-IR etait significativement plus importante dans le groupe saignee et cela independamment d une modification de l IMC ou de modification du bilan lipidique. Ce resultat etait particulierement net chez les patients dont le taux de ferritine etait plus eleve et qui avait une surcharge plus importante. Ce travail est un argument en faveur d une prise en charge active de la surcharge au cours de la maladie steatosique du foie, mais des defauts methodologiques ne permettent pas de conclusion ferme. Un PHRC 2009, etudiant de maniere prospective et randomisee, l evolution de la glycemie sous l effet de l association saignee plus conseils hygienodietetiques versus conseils hygienodietetiques seuls devrait permettre d avancer dans ce debat. Ce travail est un argument en faveur du traitement actif de la surcharge au cours de la maladie steatosique du foie. maladie de la ferroportine : une transmission dominante mais une penetrance incomplete Le n C, Mosser A, Ropert M, et al. Sex and acquired co-factors determine phenotypes of Ferroportin disease. Gastroenterology 2011 ; 140 : maladie de la ferroportine se caracterise par une surcharge. transmission en est autosomique dominante, et elle a ete associee a des mutations du gene SLC40A1 qui code pour la ferroportine, qui est le seul 430 -

5 Dossier thematique Revue bibliographique exporteur cellulaire de fer connu. Depuis sa description en 2001, approximativement 30 mutations sont rapportees ; l heterogeneite de la presentation de la maladie de la ferroportine a conduit a formuler l hypothese que la nature de la mutation affectait la fonctionnalite delaproteine de differentes manieres. Ce travail a etudie les genotypes et phenotypes d une importante cohorte de patients ayant une maladie de la ferroportine : 70 patients, emanant de 33 familles et ayant 19 mutations differentes. Les resultats montrent qu en l absence de co-facteur, la maladie de la ferroportine a peu de consequence au moment du diagnostic. saturation de la transferrine, qui est correlee avec le degre de fibrose et le taux d ALAT, pourrait ^etre un marqueur de severite de la maladie. Bien que l etude concerne un grand nombre de familles, la penetrance observee etait incomplete et il n y avait pas de correlation entre genotype et phenotype. En conclusion, les membres d une famille dans laquelle est depistee une maladie de la ferroportine devraient avoir un depistage genetique et des parametres biologiques du metabolisme du fer, afin de depister les mutations silencieuses qui pourraient, en presence de co-facteurs acquis ou genetiques, amener au developpement d une maladie. Un suivi a long terme des patients est necessaire pour diagnostiquer d eventuelles complications de la maladie de la ferroportine. Depuis les premiers cas de maladie de la ferroportine publies en 2001, sa description clinique n a fait l objet que de publications isolees de cas familiaux du fait de la rarete de la maladie. Cette etude est le premier travail sur une grande serie tentant d etablir une relation entre genotype et phenotype et qui montre bien que la presentation clinique de la maladie est tres heterogene et non uniquement liee au genotype. Bien que les donnees soient pour une part retrospectives, elles sont coherentes et permettent d apprehender le caractere incomplet de la penetrance et de suggerer des marqueurs de severite. Le suivi a long terme permettra de determiner l evolutivite de la maladie et d evaluer l inter^et de la depletion (par saignees) de la surcharge. Ce travail montre bien l inter^et de la cooperation au sein des centres de reference pour les maladies rares en permettant de rassembler des cohortes importantes. Conflits d inter^ets : aucun. & - 431